固有免疫系统及其介导的应答

下列思维导图内容：模式识别受体与病原相关分子模式的概念；巨噬细胞的识别机制；NK识别和杀伤靶细胞的作用机制。

第十四章 固有免疫系统及其介导的应答

• 生物在长期种系进化过程中形成的一系列防御机制
• 一，固有免疫应答
  • 概念：是指机体固有免疫细胞和分子在识别病原体及其产物或者体内凋亡、畸变细胞等“非己”抗原性异物后，迅速活化，并有效吞噬、杀伤、清除病原体或体内“非己”物质的过程，产生非特异免疫防御、监视、自稳等保护作用的生理过程，又称为非特异性免疫应答。
  • 特点：
    • 1.出生时就具备； 2.对外来抗原应答迅速，产生非特异性抗感染免疫作用； 3.参与体内损伤、衰老或畸变细胞的清除； 4.启动和促进特异性免疫应答。
• 二，组织屏障
  • 皮肤黏膜及其附属成分的屏障
    • 物理屏障
      • 皮肤-机械屏障
    • 化学屏障
      • -皮脂腺：不饱和脂肪酸 -汗液（sweat）：乳酸 -泪液（tears）：溶菌酶、抗菌肽等 -胃肠液（stomach acid）：胃酸
    • 微生物屏障
      • 正常菌群可通过竞争结合上皮细胞、竞争吸收营养物质、分泌杀/抑菌物质等方式抗御病原体的感染
  • 体内屏障
    • 血脑-屏障（软脑膜、脉络丛毛细血管壁外覆盖的星形胶质细胞）-婴幼儿血-脑屏障发育不完善
    • 血胎-屏障 (子宫内膜基蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同组成） rc
• 三，固有免疫细胞
  • 固有免疫细胞介导的免疫过程相关物质
    • 模式识别受体PRR
      • 概念：指广泛存在于固有免疫细胞表面、胞内器室膜上、胞浆和血清中能够直接识别病原体及其产物或宿主畸变和衰老凋亡细胞表面某些共有特定分子结构的受体。
      • 类别（根本分布）：
        • （1）胞膜型PRR：甘露糖受体（MR)、清道夫受体（SR)、Toll样受体（TLR）。（2）内体膜型PRR：TLR3、TLR7、TLR8和TLR9。 （3）胞浆型PRR：NOD样受体（NLR）、RIG-1样受体（RLR）。 （4）分泌型PRR：脂多糖结合蛋白（LBP）、甘露糖结合凝集素和C反应蛋白。
          • 甘露糖受体（MR）
            • 结构
              • 胞外区有8个C型凝集素结构域。
            • 配体
              • 细胞壁糖蛋白、糖脂末端的甘露糖和岩藻糖残基。
            • 功能
              • 介导吞噬或胞吞作用
          • 清道夫受体(SR)
            • 配体
              • 脂多糖（LPS）-G-菌；磷壁酸-G+菌;磷酯酰丝氨酸-凋亡细胞 乙酰化低密度脂蛋白（Ox-LDL）
            • 功能
              • 1.病原体的识别和清除; 2.陈旧红细胞和凋亡细胞的清除;动脉粥样硬化; 3.泡沫样细胞的形成; 4.黏附于人造基质
          • Toll样受体（TLR）
            • 配体
              • LPS-G-菌；磷壁酸-G+菌；脂蛋白、脂肽-细菌和支原体；酵母多糖-酵母菌
            • 功能
              • 1.参与活化信号的转导； 2.激活胞内信号NF-κB、诱生黏附分子和炎性CK
    • 病原相关模式分子PAMP
      • 概念：即PRR识别结合的配体，是病原体及其产物所共有的高度保守，且对病原体生存和致病性不可或缺的特定分子结构。
      • 类别：常见有：脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露聚糖、 细菌DNA、双链RNA、葡聚糖。
      • 特点：
        • 1. PAMP在病原微生物中广泛分布，而不表达于正常细胞表面。
        • 2. 为微生物生存和致病性所必需，PAMP突变或缺失往往导致其死亡；
        • 3. 宿主泛特异性识别的分子基础：如吞噬细胞相应受体识别脂多糖，向机体感染提供感染G-菌信号。
  • 分类
    • 经典固有免疫细胞
      • 单核细胞(组织)
      • 巨噬细胞(器官)
        • 分类
          • 定居
            • 肝脏-枯否细胞；CNS-小胶质细胞；骨组织-破骨细胞
          • 游走
            • 广泛分布于结缔组织
            • 强变形运动
            • 识别吞噬、杀伤清除病原体
            • 抗原提呈细胞
              • 摄取、加工提呈抗原 启动适应性免疫应答
            • 
        • 表面受体 / 分子
          • 1. 介导巨噬细胞吞噬摄取微生物或凋亡细胞等抗原的受体
            • 模式识别受体
              • 甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体
            • 调理性受体
              • IgG Fc受体（FcγR）和补体受体
            • 细胞因子受体
              • CCR1 CCR5 (趋化性细胞因子受体) IFN-y GM-CSF
          • 2. 抗原提呈、共刺激信号分子
            • MHC Ⅰ类和MHC Ⅱ类分子、 黏附分子（LFA-1、ICAM-1等）、 共刺激分子（B7、CD40等）。
          • 
          • 3. 特征性标志物CD14
        • 主要生物学功能
          • 1. 吞噬、杀伤病原体
            • 1)氧依赖途径
              • 反应性氧中间物（ROI）杀菌系统 :过氧化物歧化酶（SOD）
              • 反应性氮中间物杀菌系统（RNI系统）:指吞噬活化后产生的诱导型一氧化氮合成酶（iNOS），生成NO产生杀菌作用的系统。NO对细菌和肿瘤具有杀伤和细胞毒作用.
            • 2)氧非依赖途径
              • ①酸性pH值 3.5-4.0 ②溶菌酶 破坏G+菌胞壁肽聚糖 ③防御素 由阳离子蛋白和多肽组成，可在细菌脂质双层中形成“离子通道”
            • 3)病原体等抗原性异物的消化和清除
              • ①在吞噬溶酶体内多种水解酶如蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶作用下，进一步消化降解。 ②大部分胞吐的方式排除胞外。 ③小部分形成抗原肽－MHC复合物。
          • 2. 参与和促进炎症反应
            • 1、趋化作用: MIP-1α／β、MCP、IL-8。 2、促炎作用 :溶酶体酶外漏及IL-1β、TNF- α、IL-6等炎性介质。
          • 3. 加工和提呈抗原
          • 4. 免疫调节作用
            • 巨噬细胞分泌IL-12①促进Th0-Th1②诱导NK活化
            • 2型巨噬细胞分泌IL-10①MHC分子和CD80/86分子表达下调②抑制NK细胞活化
          • 5. 杀伤靶细胞
            • 1、直接接触，膜融合释放溶酶体酶。 2、分泌TNF-α，诱导病毒感染的细胞和肿瘤细胞凋亡。 3、ADCC作用。
          • 6. 消化和清除
            • 消化降解
              • 大部分：通过【胞吐作用】排出体外
              • 部分：被加工处理为抗原肽【提呈】给T细胞
      • 树突状细胞DC
        • 因有许多分枝样突起而得名，数量少，但分布广泛。
        • 根据来源分类
          • 髓样DC和浆细胞样DC和滤泡DC
        • DC的生物学功能
          • 加工提呈抗原，启动特异性免疫应答:诱导初始T细胞活化，特异性免疫应答的始动者
            • 子主题
          • 分泌不同的细胞因子，调节免疫应答。髓样DC：IL-2、 IL-12（Th0 Th1 ） 浆细胞样DC：IFN-α抗病毒； IL-4、IL-5 （Th0 Th2 ）
      • 粒细胞和肥大细胞
        • 中性粒细胞
          • ·来源于髓样干细胞，占外周血白细胞总数的60-70％。 ·寿命短暂，但数量大，更新迅速。 ·对化脓菌较敏感。胞内富含溶酶体酶等杀菌物质，还具有MPO与过氧化氢和氯化物组成的MPO杀菌系统（巨噬细胞无）
          • 生物学功能
            • 子主题
        • 粒细胞：参与炎症反应、抗寄生虫感染（嗜酸性粒细胞）、过敏反应（嗜碱性粒细胞表面有高亲和力IgE Fc受体Ⅰ，可与IgE结合而致敏）
        • 肥大细胞：参与过敏性炎症反应（过敏毒素C3aC5a，趋化因子受体CCR3，高亲和力IgE Fc受体Ⅰ）
    • 固有淋巴样细胞
      • NK细胞，
        • 来源与分布
          • NK细胞来源于骨髓造血干细胞，发育成熟后分布于外周血、肝、脾和外周淋巴组织。 目前临床将CD3-、CD19-、CD56+、CD16+和转录因子E4BP4+的固有淋巴样细胞认定为NK细胞。
        • 功能
          • ·抗肿瘤、早期抗病毒或胞内寄生菌感染。 ·通过ADCC作用杀伤靶细胞 ·分泌细胞因子参与免疫调节 分泌 IFN-¡、IL-2、TNF-α 等细胞因子
        • 表面受体
          • 1.识别MHCⅠ类分子的调节性受体
            • （1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）
            • （2）杀伤细胞凝集素样受体
              • CD94/NKG2A：杀伤抑制受体（含ITIM基序）。 CD94/NKG2C：杀伤活化受体，结合DAP-12同源二聚体分子（ITAM）。 
            • 生物学意义
              • 正常
                • 自身细胞MHCⅠ类分子表达正常 抑制性受体起主导地位，抑制>活化
                  • NK细胞可因表面杀伤抑制受体的作用占主导地位而不能杀伤自身组织细胞
                  • 
              • 异常
                • ·病毒感染细胞和肿瘤细胞等靶表面细胞MHC-Ⅰ类分子表达下降或缺失，抑制性受体因无配体结合而丧失负调控作用（迷失自己），此时，活化>抑制； ·同时靶细胞上调非MHC-Ⅰ类配体分子，NKG2D、NCR活化性受体即可发挥作用（诱导自己），从而杀伤病毒感染靶细胞和肿瘤细胞。——脱颗粒释放穿孔素，颗粒酶，TNF-a和表达Fasl
                  • 
          • 2.识别非MHCⅠ类分子的杀伤活化受体
            • （1）NKG2D
              • 表达：NK细胞 作用：与DAP-10结合发挥作用 配体：MICA, MICB (MHC Ⅰ类链相关的A/B分子)， 主要表达于乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、 胃癌、肺癌等上皮肿瘤细胞表面，正 常组织细胞表面缺失或表达低下。
                • 
            • （2）自然细胞毒性受体（NCR）
              • 标NK特有表面标志 注
              • 包括NKp46、NKp30和 NKp44（活化NK特有标志），均为免疫球蛋白家族成员。其配体通常在某些肿瘤和病毒感染细胞表面异常或高表达。
      • ILC1、ILC2、ILC3
    • 固有淋巴细胞
      • NKT
        • 1. 主要分布: 骨髓、肝、胸腺。
        • 2. 膜分子:TCR-CD3复合体、CD56（人）、NK1.1（小鼠）
        • 3. NKT特点 ·TCR缺乏多样性。 ·识别CD1分子提呈的脂类和糖脂类抗原。 ·不受MHC限制。
        • 4. 功能
          • 细胞毒作用：分泌穿孔素、表达FasL。
          • 免疫调节作用： ·NKT分泌IL-4：促Th2、体液免疫。 ·NKT分泌IFN-γ：促TH1、细胞免疫。 ·NKT分泌趋化因子：参与炎症。
      • yδT细胞
        • 1. 分布：黏膜和皮下组织
        • 2. 特点：其TCR缺乏多样性、识别的抗原种类有限，主要是某些病原微生物或感染／突变细胞表达的共同抗原，如热休克蛋白、CD1提呈的脂类抗原、某些酸化的抗原和病毒蛋白等。 可直接识别结合某些完整的多肽抗原，且不受MHC的限制。
        • 3. 功能：γδT是皮肤黏膜局部抗病毒感染的重要效应细胞，对肿瘤也有一定的杀伤作用，机制同CD8+CTL 也可分泌细胞因子发挥免疫调节作用。
      • B1
        • 固有免疫细胞
        • 1. 是CD5+和mIgM+的B细胞
        • 2. 主要分布：腹腔、胸腔和肠壁固有层中，具有自我更新的能力。
        • 3. 特点：B-1细胞BCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，主要识别某些细菌表面共有的多糖类抗原。
        • 4. 功能：48小时内即可产生以IgM为主的低亲和力抗体，不发生
  • 固有免疫应答
• 四，固有免疫分子
  • 补体系统
    • 补体裂解片段的作用
      • 促炎作用（过敏毒素：C3a C4a C5a）
      • 调理吞噬作用（C3b C4b iC3b）
      • 趋化作用（C5a）
    • 感染可活化补体旁路和MBL途径，产生溶菌作用。 Ab产生后，可通过经典途径激活补体产生溶菌。
    • CKs
  • 细胞因子
    • 免疫调节
      • IFN-y：Th0-->Th1
      • IL-4：Th0-->Th2
    • 介导炎症反应（促炎/抗炎因子相互作用）
      • 促炎因子
        • IL-1 IL-6 TNF å/ß
      • 抗炎因子
        • TGF-ß IL-10
    • 发挥非特异性免疫效应包括: 致炎--- IL-1、6、8、TNF-α、 MCP-1等 致热---IFN、 TNF-α等 急性期反应----IL-1、IL-6、TNF-α等 趋化炎性细胞-- IL-8、MCP-1等 激活免疫细胞--- IL类、IFN-γ 、集落刺激因子 抑制病毒复制----IFN类 细胞毒作用----- TNF类
  • 抗菌肽及酶类物质
    • 抗菌肽
      • 是可被诱导产生的一类能够杀伤多种细菌、某些真菌、病毒和原虫的【小分子碱性多肽】
      • å-防御素
    • 溶菌酶
      • 溶酶体分泌的不耐热的碱性蛋白质，溶解革兰阳性菌细胞壁肽聚糖
    • 乙型溶素
      • 主要存在于血清中 , 破坏G+细菌的胞膜成分
• 掌握固有免疫应答概念；模式识别受体与病原相关分子模式的概念；巨噬细胞的识别机制；NK识别和杀伤靶细胞的作用机制。
• 五，固有免疫应答的作用时相
  • 1. 即刻固有免疫应答 ：0～４h
    • （1）屏障作用：物理、化学和微生物屏障具有即刻免疫防 御作用 （2）巨噬细胞作用：局部存在的巨噬细胞迅速清除。 （3）补体激活：有的细菌可通过旁路途径激活补体；C3b、C4b 介导的调理作用；C3a、C5a可作用于肥大细胞，脱颗粒释放炎症介质，导致局部血管通透性增强。 （4）中性粒细胞活化：中性粒细胞浸润是细菌感染性炎症的重要特征。
  • 2. 早期诱导固有免疫应答：4－96小时
    • （1）单核/巨噬、中粒细胞募集 （2）巨噬细胞活化 （3） NK细胞活化 （4）B1细胞活化：IgM （5）γδT细胞和NKT细胞活化
  • 3. 适应性免疫应答阶段：96小时之后
    • 巨噬细胞和DC提呈抗原，诱导产生特异性免疫应答.
• 六，固有免疫应答的作用特点
  • 1.固有免疫应答的识别特点
  • 2.固有免疫细胞的应答特点
• 
• 前列腺素、白三烯
• IL-1 IL-6
• 骨组织-破骨细胞