第二十七章：胰岛素及降血糖药

常用的降糖药物按作用的机理共分为八种，主要有胰岛素及其类似物、磺酰脲类促泌剂、二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类衍生物促敏剂、苯茴酸类衍生物促泌剂、GLP-1受体激动剂、DPP-4酶抑制剂和中成药九大类多个品种。本思维导图着重讲述了胰岛素及降血糖药的药理机制，属临床应用学范围，希望对你有帮助！

胰岛素及降血糖药

• 胰岛素
  • 结构
    • 51个氨基酸组成的酸性蛋白质
    • 两条多肽链A-B以两个二硫键共价相连
  • 来源
    • 动物胰岛素
      • 牛胰岛素与人胰岛素相差3个氨基酸 猪胰岛素与人胰岛素相差1个氨基酸
      • 低纯度：疗效较差，不良反应较多
      • 高纯度：疗效确实，抗原性弱、 过敏反应少， 局部脂肪组织萎缩少
    • 人胰岛素
      • 半合成人胰岛素
        • 将猪胰岛素B30位丙氨酸切去，换上苏氨酸，与人胰岛素相同后，再经过纯化
      • 生物合成人胰岛素
        • 通过DNA 重组技术利用大肠杆菌合成与天然的人胰岛素相同的高纯度制剂
  • 药动学
    • 口服无效，必须注射给药，皮下注射吸收迅速
    • 代谢快，半衰期9-10分钟，作用可维持数小时
    • 主要在肝、肾灭活
    • 制成中、长效制剂
      • 用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）
      • 加入微量锌使制剂稳定
      • 中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射
  • 药理作用
    • 对物质代谢过程具有广泛的影响
    • 糖代谢
      • 增加葡萄糖摄取和利用
      • 促进糖原合成贮存
      • 抑制糖原分解和异生
      • 降低血糖
    • 脂肪代谢
      • 促进合成
      • 抑制分解
      • 增加脂肪酸利用
    • 蛋白质代谢
      • 增加氨基酸转运
      • 促进蛋白质合成
      • 抑制蛋白质分解
    • 其他
      • 加速心率
      • 加强心肌收缩力
      • 减少肾血流量
      • 降低血钾
  • 作用机制
    • 不进入靶细胞，只作用于膜受体诱导第二信使形成
      • 胰岛素受体（Ins-R）为跨膜糖蛋白复合物，2α亚单位+2β亚单位通过二硫键组成 胰岛素与与Ins-Rα亚单位结合，激活β亚单位的酪氨酸蛋白激酶活性而自身磷酸化，导致胰岛素受体底物（IRS）的磷酸化，进而产生生物效应
    • 使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，加速葡萄糖的转运
  • 临床应用
    • 糖尿病
      • 可用于治疗各型糖尿病，尤其是1型糖尿病
      • 重症糖尿病（IDDM，1型）唯一用药
      • 2型糖尿病需迅速降低血糖时的初始治疗
      • 经饮食控制及口服降糖药未能控制的2型
      • 糖尿病发生各种急性或严重并发症
        • 酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等
      • 合并重度感染、高热、妊娠、手术的各型糖尿病
    • 其他
      • 心梗早期治疗：极化液
        • 由胰岛素、葡萄糖与KCl组成 纠正胞内缺K+ ，提供能量，减少缺血心肌中的游离脂肪酸(FFA) ，防治心率失常，降低死亡率
      • 能量合剂
        • 由胰岛素、ATP与辅酶A组成 用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰
      • 治疗高钾血症
  • 不良反应
    • 低血糖反应
      • 胰岛素过量所致，最常见也是最严重的不良反应
      • 交感神经兴奋
        • 饥饿感、心慌、手足颤抖、面色苍白、大汗淋漓
      • 神经系统低糖
        • 头痛、视力模糊、思维障碍等，严重者可引起昏迷甚至死亡
      • 处理
        • 饮用糖水、摄食
        • i.v. 50%葡萄糖水急救
    • 过敏反应
      • 较多见，异体蛋白进入人体所致 原因：制剂不纯/变质，添加成分（Zn2+、鱼精蛋白）过敏
      • 局部
        • 注射局部水肿、瘙痒（自行消退）
      • 全身
        • 荨麻疹、血管性水肿等
      • 处理
        • 换用高纯度胰岛素或人胰岛素
        • 必要时行脱敏疗法
        • 严重的全身性过敏反应需加用糖皮质激素类药物治疗
    • 胰岛素抵抗
      • 正常或高于正常浓度的胰岛素只发挥低于正常的生物效应 2型糖尿病发病的重要环节 用胰岛素治疗糖尿病过程中也能发生胰岛素抵抗现象 也可称为胰岛素耐受性
      • 急性型
        • 并发感染、手术、创伤等应激状态时，或酮症酸中毒时
      • 慢性型
        • 每日需用胰岛素200U以上，且无并发症 体内产生胰岛素抗体，胰岛素受减少或亲和力降低等
    • 其他
      • 注射部位皮下脂肪肥厚/皮下脂肪萎缩
        • 处理
          • 避免同一部位反复注射
• 口服降血糖药
  • 促胰岛素分泌剂
    • 磺酰脲类
      • 格列本脲 (glibenclamide) 格列吡嗪 (glipizide) 格列美脲 (glimepride) 格列喹酮 (gliquidone) 格列齐特 (gliclazipe)
      • 药动学
        • 口服易吸收
        • 血浆蛋白结合率很高
        • 可通过胎盘
        • 主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出
      • 药理作用：降血糖
        • 刺激胰岛β细胞释放内源性胰岛素
          • 胰岛中至少存在30%正常β细胞 药物+磺酰脲受体→ATP敏感的钾通道（-）→K+外流↓→膜去极化→电压依赖的钙通道开放↑→胞外Ca2+内流→Ins释放↑
        • 增强胰岛素的作用
          • 增加靶细胞上Ins-R的数目和亲和力，提高靶细胞对胰岛素的敏感性
        • 减慢肝脏对胰岛素的消除
        • 促进生长抑素的释放，抑制胰高血糖素分泌
      • 临床应用
        • 单用饮食控制无效、胰岛功能尚存的2型糖尿病
        • 对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量
      • 不良反应
        • 胃肠道反应
        • 中枢神经系统症状
          • 精神错乱
          • 嗜睡
          • 眩晕
        • 过敏反应
          • 皮疹
          • 粒细胞减少
          • 黄疸
          • 肝损伤
          • 服药后1~2月常发
        • 持久性低血糖
          • 常因药物过量所致 第一代常见，第二代少见
          • 老年人及肝肾功能不良者较易发生
        • 定期检查血象与肝功能
      • 药物相互作用
        • 血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖
        • 与氯丙嗪、糖皮质激素等合用，作用减弱
        • 口服避孕药使胰岛素分泌功能下降
        • 乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖
    • 氯茴苯酸类
      • 可以模拟胰岛素的生理性分泌，有效控制餐后高血糖
      • 餐时血糖调节剂
      • 瑞格列奈
      • 那格列奈
      • 概要
        • 降血糖作用机制与磺酰脲类相似
        • 口服吸收迅速，允许多次餐前用药
        • 用于2型糖尿病的治疗，有效控制餐后高血糖
        • 不良反应：低血糖
  • 双胍类
    • 二甲双胍
      • 药理作用
        • 可明显降低糖尿病人的血糖，但对正常人血糖无明显影响
        • 促进组织对葡萄糖的摄取和利用
        • 减少肝细胞糖异生
        • 减慢葡萄糖在肠道的吸收
        • 增加胰岛素敏感性
        • 降低胰高血糖素
        • 机制：激活AMPK
      • 临床作用
        • 轻症2型糖尿病，肥胖伴胰岛素抵抗的首选
        • 多与磺酰脲类合用
      • 不良反应
        • 胃肠反应
          • 恶心
          • 呕吐
          • 食欲不振
          • 腹泻
        • 乳酸性酸血症及酮尿
          • 因药物促进无氧糖酵解，产生乳酸，缺氧时，乳酸大量堆积，易诱发乳酸性酸中毒
  • 胰岛素增敏剂
    • 针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性
    • 噻唑烷酮类化合物
      • 罗格列酮
      • 吡格列酮
      • 曲格列酮
      • 恩格列酮
    • 药理机制
      • 与过氧化物酶增殖体激活受体γ (PPAR-γ)结合并激活，调节胰岛素反应性基因的转录而发挥作用
      • PPAR-γ存在于肝脏、脂肪组织和骨骼肌中，该药能增加外周组织对胰岛素的敏感性
      • 作用的发挥需要胰岛素的存在
    • 药理作用
      • 改善胰岛素抵抗，降低高血糖
      • 纠正脂质代谢紊乱
      • 对2型糖尿病血管并发症的防治作用
        • 抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通路
        • 明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生
      • 改善胰岛β细胞功能
    • 临床应用
      • 产生胰岛素抵抗的糖尿病病人
      • 2型糖尿病患者
    • 不良反应
      • 常见
        • 嗜睡
        • 体重增加
        • 水肿
        • 血液稀释
        • 肌肉及骨头痛
        • 头痛
        • 消化道症状
        • 上呼吸道感染
      • 罗格列酮
        • 充血性心力衰竭
      • 曲格列酮
        • 明显肝毒性
  • α-葡萄糖苷酶抑制剂
    • 阿卡波糖/拜糖平、米格列醇
    • 口服降糖药 用于轻症或与其他类合用
    • 机制
      • 竞争性抑制小肠刷状缘上各种α-葡萄糖苷酶，减缓葡萄糖的产生和吸收
    • 不良反应
      • 肠道多气
      • 腹痛
      • 腹泻
• 其他新型降血糖药
  • 胰高血糖素样肽-1激动剂和二肽基肽酶-4抑制剂
    • 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）
      • 肠道L细胞分泌的一种肠促激素
      • 作用
        • 增加胰岛素的合成和分泌
          • 以葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录
        • 刺激β细胞增殖和分泌，抑制β细胞凋亡
          • 增加胰岛β细胞数量
        • 抑制胰高血糖素的分泌
        • 延缓胃排空，抑制食欲
      • 有利于降低餐后血糖并使血糖维持稳定水平
    • 艾塞那肽
      • 药理机制
        • 激活GLP-1受体，具有GLP-1类似生物学作用
        • 有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌作用
      • 不良反应
        • 恶心、低血糖、腹泻和呕吐
        • 易产生抗体但无生物学效应
        • 增加胰腺炎和甲状腺癌的潜在风险
    • 西他列汀
      • 抑制GLP-1的分解
      • 不适用于GLP-1分泌有障碍的患者
  • 胰淀粉样多肽类似物
    • 1、2型糖尿病均可用
    • 药理机制
      • 延缓葡萄糖的吸收
      • 抑制胰高血糖素的分泌
      • 减少肝糖生成和释放
      • 降低血糖
    • 降低糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度，改善总体血糖控制
• 糖尿病
  • 定义
    • 因胰岛素分泌相对或绝对不足而引起的糖、蛋白质、脂肪及水电解质代谢紊乱的一组临床综合征，以高血糖为主要标志
  • 病因
    • 免疫功能紊乱
    • 遗传
    • 环境
  • 分类
    • 1型糖尿病
      • 胰岛素依赖型，insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM
      • 胰岛素β细胞受损，胰岛素分泌绝对不足
    • 2型糖尿病
      • 非胰岛素依赖型，noninsulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM
      • β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏，存在胰岛素抵抗