医学免疫学第八版——免疫缺陷

包含内容：原发性免疫疾病（PIDD）及其治疗方法，重点内容：获得性免疫缺陷病（AIDD）中的HIV，包含生理学特性，感染患病机制，传播途径，治疗预防手段

10.20 免疫缺陷

• 概念
  • 免疫缺陷病（IDD）
    • 由于遗传因素或其他多种原因造成免疫系统先天发育不全或后天损伤而导致的免疫成分缺失、免疫功能障碍所引起的临床综合疾病
• 原发性免疫疾病(PIDD)
  • 先天性免疫缺陷症(CIDD)，常见于婴幼儿
  • T、B细胞联合免疫缺陷
    • T缺陷，B正常的重症联合免疫缺陷病 (T-B+SCID)：
      • T细胞显著减少，NK细胞正常或减少，B细胞数量正常或升高但血清中Ig含量低
      • 其中γc链缺陷占40%，X连锁遗传 严重呼吸道感染，慢性腹泻和夭折 其为IL-2、IL-4、IL-7的受体共有链
      • DiGeorge综合征：胚胎治疗有效 先天性胸腺发育不良
    • T、B细胞均缺如的重症联合免疫缺陷病 (T-B-SCID)
      • 循环的淋巴细胞极度减少，各种Ig缺乏 常染色体隐性遗传
      • 腺苷脱氨酶(ADA)缺陷占10 ～ 15% ，其缺陷使细胞内dATP 或dGTP 聚集，抑制DNA 合成所必需的核糖核苷还原酶，影响生长
  • 以抗体缺陷为主的免疫缺陷
    • X 连锁无丙种球蛋白血症(XLA) 又称Bruton 病，为X 连锁遗传
      • B细胞的信号转导分子酪氨酸激酶(Btk)基因缺陷 其是B细胞活化的关键信号转导分子
      • 使B细胞发育停滞于前B细胞状态，所有血清Ig严重降低，多见于男婴
    • 普通变异型免疫缺陷病(CVID)
      • 常见的低丙种球蛋白血症
      • 主要影响抗体合成的PIDD，由于T细胞功能异常
  • 吞噬细胞数量、功能先天性障碍
    • X连锁慢性肉芽肿(CGD)
      • 常见的吞噬细胞功能缺陷性疾病，呼吸爆发缺陷所致，多为男性，少数常染遗传
      • 细胞色素b-β亚单位基因突变，使中心粒细胞和单核巨噬细胞缺乏NADPH氧化酶，杀菌过程受阻
      • 持续慢性感染导致，吞噬细胞局部聚集，持续刺激CD4T细胞形成肉芽肿
  • 补体缺陷
    • 遗传性血管神经性水肿
      • 由于C1NH 基因缺陷所致
      • C2裂解失控，C2a产生过多，血管通透性增高，反复发作的皮肤黏膜水肿
    • 阵发性夜间血红蛋白尿
      • 糖基磷脂酰基醇(GPI) 基因翻译后修饰缺陷
      • 补体的衰变加速因子（DAF）和膜反应性溶破抑制物（MIRL）通过GPI锚定在细胞膜上，患者无法锚定DAF和MIRL而发生补体介导的溶血
  • 其他定义明确的免疫缺陷综合征q
    • WAS综合征
      • 湿疹和血小板减少，WAS蛋白表达于造血细胞能调节细胞骨架的组成
• 治疗
  • 抗感染
    • 应用抗生素治疗反复发作的细菌感染
  • 免疫重建
    • 借助造血干细胞移植以补充免疫细胞 重建机体免疫功能
    • 治疗SCID、WAS、DiGeorge综合征和CGD等疾病
  • 基因治疗
  • 免疫制剂
    • 补充各种免疫分子以增强机体免疫功能
    • 用混合丙种蛋白治疗抗体缺乏的免疫缺陷症 维持免疫球蛋白水平
    • 应用重组IFN-γ治疗CGD 应用重组IL-2增强AIDS患者免疫功能; 应用重组ADA治疗ADA缺乏所致SCID等。
• 获得性免疫缺陷病(AIDD)
  • 诱发因素
    • 非感染因素
      • 营养不良（最常见的因素）
      • 恶性肿瘤
        • 霍奇金病(HD)、骨髓瘤等免疫系统肿瘤
      • 医源性免疫缺陷
        • 长期或大量的使用糖皮质激素、甲氨蝶呤(MTX)、环孢素(CsA)，免疫抑制剂
    • 感染
      • 人类免疫缺陷病毒（危害最大）
      • 麻疹病毒
      • 风疹病毒
      • 巨细胞病毒
      • EB病毒
  • 获得性免疫缺陷综合征（AIDS ）
    • 传播途径
      • 性传播
      • 母婴传播
      • 血液传播
    • HIV生物学特征
      • 逆转录病毒主要由HIV-1型引起，HIV-2致病能力较弱，分布于非洲西部
      • 基因组
        • 两条相同的单正链RNA，以二聚体的形式存在
        • Pol基因：编码合成蛋白酶，逆转录酶 RNA酶H和整合酶
        • gag基因：核衣壳蛋白，衣壳蛋白，内膜蛋白
        • env 基因编码包膜蛋白前体gp160 裂解为gp120和gp41 两种糖蛋白
        • Tat蛋白是反式激活转录因子,可激活HIV基因的转录； Rev蛋白可调节并启动病毒mRNA进入细胞质 Nef 蛋白通过多种机制促进HIV感染,增强病毒的复制和感染性 抑制感染细胞凋亡；下调细胞表面MHC I类分子的表达,使感染细胞逃逸CTL杀伤。
        • 两端是长末端重复(LTR),包含启动子、增强子以及其他与转录调控因子结合的序列
    • 机制
      • 入侵
        • 主要侵犯CD4细胞
        • 通过外膜的糖蛋白gp120与靶细胞的CD4结合
        • gp120-CD4与靶细胞表面的趋化因子受体CXCR4(T细胞)或CCR5(巨噬细胞或CD)形成三分子复合物，导致gp120构想改变，暴露出被其掩盖的gp41，拉近病毒包膜和细胞膜，利用膜自身的疏水作用介导病毒包膜融合
      • 损伤机制
        • CD4T细胞
          • IL-2分泌能力下降，IL-2受体表达下降，对各种抗原刺激的应答能力减弱
          • 直接杀伤
            • 出芽方式从细胞释放，引起细胞膜损伤
            • 抑制细胞膜磷脂合成
            • 感染的CD4T细胞表达gp120与周围未感染细胞的CD4T分子结合融合成多核巨细胞
            • 合成大量的病毒DNA，阻碍细胞正常代谢
            • 感染骨髓CD34前体细胞，削弱增殖性骨髓细胞克隆能力
          • 间接杀伤
            • 诱导细胞产生细胞毒性细胞因子，抑制正常细胞生长因子的作用
            • 诱生特异性CTL或抗体，通过特异性细胞毒作用或ADCC效应杀伤表达病毒抗原的CD4T细胞
            • 编码产物有超抗原样作用和引起表达TCRVβ链的CD4T细胞死亡
          • 直接诱导细胞凋亡
            • 激活钙通道蛋白使Ca浓度升高，导致细胞凋亡
            • 促表达Fas分子
            • HIV中的tat蛋白增强CD4T细胞对Fas/FasL效应的敏感性
        • B细胞
          • gp41的羧基末端肽诱导B细胞激活，导致高丙种球蛋白血症产生多种自身抗体
        • 巨噬细胞
          • 使其抗原提呈能力下降
          • 不易被HIV杀死，成为HIV的庇护所，随其游走全身多个组织细胞
        • 树突状细胞
          • 重要的靶细胞和病毒的庇护所
          • 其表面成为HIV的贮存库，不断感染淋巴结和脾脏内的Mφ
        • NK细胞
          • 数量并不减少
          • 但分泌IL-2和IL-12等细胞因子能力下降，细胞毒性下降，正常CD16+CD56+，感染细胞CD16弱阳性
      • 逃逸免疫攻击的机制
        • 表位序列变异与免疫逃逸
        • 树突状细胞与免疫逃逸
          • 表面的DC-SIGN高亲和结合gp120，使DC细胞完整的包裹病毒颗粒
        • 潜伏感染与免疫逃逸
          • 潜伏的病毒，可以复制但宿主细胞不表达HIV蛋白
    • 机体免疫应答
      • 体液免疫
        • 中和抗体
          • 针对病毒包膜蛋白，对HIV有抑制作用 可阻断病毒向淋巴器官播散
          • 一旦发生表位变异就丧失中和能力
        • 抗P24壳蛋白抗体
        • 抗gp120和抗gp41抗体（主要为IgG）
      • 细胞免疫
        • CD8T细胞
          • CTL可针对HIV编码的所有蛋白质
          • 体外试验中，其可明显的抑制HIV在CD4中的复制
        • CD4T细胞
          • Th1为主的细胞免疫对宿主具有保护作用
          • 无症状期
            • 分泌IL-2和IFN-γ为主
          • 有临床症状
            • 分泌IL-4和IL-10为主
    • 临床分期
      • HIV感染急性期
        • 多数流感样或无明显症状，但已在体内大量复制并释放至体液中，有感染性
        • 血浆中可以检测出gp41 、gp120 和核心蛋白p24 的抗体并可检测出p24 CTL 细胞
      • 潜伏期
        • 无症状，免疫系统逐渐衰退
      • 症状期
        • 出现艾滋病相关症候群
        • CD4T细胞持续下降，免疫功能极度衰退
      • 典型AIDS发病期
        • CD4T细胞、巨噬细胞和DC消耗殆尽，发生严重的免疫缺陷，血浆病毒浓度升高至急性期水平
        • 机会感染
        • 恶性肿瘤
        • 神经系统异常：中枢神经系统疾病(AIDS痴呆症)
    • 诊断
      • HIV抗原检测
        • HIV核心抗原p24出现于急性感染期(早期)和AIDS晚期，晚期核心抗原p24消失
      • 抗HIV抗体检测
      • CD4T细胞和CD8T细胞计数
        • 当CD4'T 淋巴细胞<200/μl 时, 应给予抗肺孢子菌肺炎的预防性治疗
      • HIV核酸检测