医学免疫学——第5章 补体系统

笔记参考教材：科学出版社出版 第五版《医学免疫学与病原微生物学（中医）》，补体系统具有调理作用、活性作用、杀菌作用、免疫作用、病毒作用、炎症介质作用，是体内具有重要生物学作用的效应系统和效应放大系统。

第5章 补体系统

• 概述
  • 定义
    • 存在部位：人、脊椎动物 + 血清、组织液
    • 性质：一组经活化后具有酶活性的蛋白质
    • 无活性→+激活物→一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应
  • 组成和命名
    • 组成
      • 固有成分
        • 包括
          • 经典激活途径：C1（C1q、C1r、C1s），C4，C2
          • 凝集素激活途径：MBL、FCN、MBL相关的丝氨酸蛋白酶
          • 旁路途径：B因子、D因子
          • 三途径共同组分：C3；共同末端通路C5、C6、C7、C8、C9
        • 存在：血浆、体液
        • 意义：参与补体激活/活化级联反应的基本成分
      • 调节蛋白
        • 包括
          • 可溶性：C1抑制物、I因子、C4结合蛋白（C4bp）、H因子、S蛋白
          • 膜结合：膜辅助因子蛋白、促衰变因子、膜反应溶解抑制因子
        • 意义：调节补体激活途径的关键酶→调控补体的活化强度和范围
      • 补体受体
        • 包括
          • CR1~CR5、C3aR、C5aR、C4aR
        • 存在：不同细胞膜表面
        • 意义：介导补体活性片段/调节蛋白的生物学效应
    • 命名
      • 按照被发现的先后：C1→C9
      • 旁路途径起始成分：“大写字母+因子”：D因子、P因子、B因子
      • 补体调节蛋白：根据功能命名：C1抑制物、促衰变因子、C4结合蛋白
      • 补体活化后的裂解片段：“本成分符号+小写英文字母”：C3a、C3b……
        • 一般a表示小片段；b表示大片段（C2相反）
        • 部分大片段（b）可再次裂解→C4c、C4d
      • 具有酶活性的成分/复合物：符号上方画一横线：
      • 灭活的补体：符号前加“i”：iC3b
  • 生物合成
    • 合成时间：胚胎发育早期；3-6月达到成人水平
    • 血清：补体蛋白=5-6%总蛋白
    • 合成来源：肝细胞、巨噬细胞
    • 特殊情况
      • 感染、组织损伤急性期、炎性状态→补体↑
      • 机制：急性期 促炎性细胞因子→促进肝/单核巨噬细胞补体基因转录与表达
  • 理化性质
    • 球蛋白（多为β球蛋白、少数为α/γ球蛋白）
    • 补体蛋白=10%球蛋白：C3＞……＞D因子
    • 性质不稳定
      • 热敏感：56℃ 30min可灭活 室温下易失活
        • 补体标本保存：＜-20℃
      • 紫外线、机械震荡、部分添加剂
• 激活途径
  • 旁路途径
    • 激活物
      • 为补体激活提供接触表面/保护性环境的成分：某些细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgG4和IgA
    • 激活过程
      • C3→C3a、部分C3b（液相）+少数C3b结合固相→结合自身细胞（I因子、H因子、MCP灭活）+结合“异己”（继续激活）→（Mg2+）+B因子、D因子→Ba（液相）、Bb（结合C3b）→旁路途径C3转化酶（结合P因子更稳定）→C3b↑→再次激活旁路途径（反馈放大机制）；+旁路途径C3转化酶→旁路途径C5转化酶→裂解C5→【后同经典途径】
    • 意义
      • 机体感染早期的防御机制
      • 补体主要的效应放大机制
  • 凝集素途径
    • 激活物
      • 表面表达特殊糖结构的病原体
        • 特殊糖结构：甘露糖、岩藻糖、N-乙酰葡糖胺等为末端残基
        • 例：细菌、真菌、寄生虫、某些病毒
    • 激活过程
      • 血浆中MBL FCN+激活物→MASP活化→补体级联酶促反应
      • 血浆MBL FCN + 病原体表面特殊糖基→MASP-1 MASP-2激活
        • 活化的MASP-2→裂解C4 C2→C3转化酶→【同经典途径】
        • 活化的MASP-1（作用弱）→裂解C3→旁路途径C3转化酶→旁路途径正反馈↑
  • 经典途径
    • 激活物与条件
      • 激活物：免疫复合物IC（依赖于抗体形成）
      • 激活条件
        • [1个C1q] 结合 [≥2个Ig分子Fc]
          • C1q分子有6个结合补体结合位点的部位
          • 单个IgM含5个Fc，可激活C1q
          • 单个IgG含1个Fc，≥2个相邻IgG桥联→激活C1q
        • 机制不明：肝素、多核苷酸等多聚分子，脂质体，C反应蛋白
    • 激活过程
      • 识别阶段
        • 抗原+抗体→抗体Fc暴露补体结合部位+C1q→C1q被激活
        • C1q+两个以上Fc→C1r裂解活化→→激活C1s(丝氨酸蛋白酶活性）
      • 活化阶段
        • C1s酶解C4、C2→C3转化酶→酶解C3→C5转化酶
          • C3转化酶
          • C5转化酶
        • Mg2+存在
          • C4→C4a、部分C4b液相失活，少数C4b+IC→存活
          • C2→C2b液相失活，C2a+C4b→C3转化酶
        • +C3→C3a（液相失活）+C3b→部分C3b+C3转换酶→C5转化酶
      • 膜攻击阶段
        • 形成MAC（膜攻击复合体）→细胞溶解
        • C5+C5转化酶→C5a（液相-炎症介质）+C5b→C5b+C6、C7→C5b67（胞膜脂质双层）→+C8→C5b678→+12-15个C9→MAC
        • MAC作用机理
          • MAC插在膜上→局部磷脂双层破坏→“渗漏斑”/穿膜的亲水性孔道→可溶性小分子、离子（涌至胞外，致死量Ca2+涌向胞内）+蛋白质类大分子（滞于胞内）→细胞渗透压改变→肿胀破裂
    • 意义
      • 在感染中晚期/抵抗病原体再次侵入
  • 三大途径关联与对比
  • 近年新途径：备解素途径、蛋白酶解途径
• 调节因素
  • 固有成分自身调节
    • 补体片段极不稳定（自限性因素）
      • C3 C5转化酶不结合下游底物→衰变
      • C4b C3b C5b结合固相→经典途径激活
      • 旁路途径C3转化酶+特定细胞/颗粒表面→稳定
  • 调节蛋白的作用
    • 调控补体活化方式
      • 调控补体激活途径的关键环节：C3转化酶、MAC形成
    • 分类
      • 可溶性
        • C1抑制物（C1-INH）
          • 抑制C1自发性活化：C1-INH + C1复合物
          • 抑制C1r/C1s活性 / 灭活C1s：C1-INH + 活化的C1r/C1s
          • 抑制MASP活性（调节凝集素途径）
        • C4结合蛋白（C4bp）
          • C4bp、C2a 竞争+ C4b→C4b2a↓（组装↓+分解↑）
          • I因子（C4bp促进） →+ C4b 水解↑
        • I因子
          • 丝氨酸蛋白酶活性
          • I因子+C4b→C4c、C4d（失活）
          • I因子（H因子、CR1辅助）+C3b→iC3b
        • H因子
          • 抑制C3bBb组装：与B/Bb竞争C3b
        • P因子
          • 正调节旁路激活途径：P因子+C3bBb→C3bBb半衰期↑↑↑→裂解C3↑↑↑
      • 膜结合
        • 补体受体1（CR1=CD35）
          • C4b2a组装↓、分解↑：与C2a竞争C4b
          • 促进I因子水解C4b、C3b
        • 促衰变因子（DAF=CD55）
          • 抑制C3bBb组装：与B/Bb竞争C3b
          • 抑制C4b2a组装：与C2a竞争C4b
        • 膜辅助因子蛋白（MCP=CD46）
          • 促进I因子降解C3b、C4b：结合细胞表面C3b、C4b
        • C8结合蛋白（C8bp）
          • 干扰C8、C9结合
        • 膜反应性溶解抑制物（MIRL）
          • 抑制MAC形成：阻碍C7C8结合C5b6
• 生物学作用、临床意义
  • 生物学作用
    • 补体依赖的细胞毒作用（CDC）：溶细胞、溶菌、抗病毒
      • 补体激活→MAC→穿膜亲水性通道→靶细胞溶解
    • 调理作用（抗细菌、真菌）
      • 细菌/其他颗粒+补体片段+吞噬细胞补体受体→吞噬细胞吞噬
        • 补体片段：C3b C4b iC3b C3d C3dg
        • 补体受体：CR1 CR3
    • 炎症反应（C3a、C5a）
      • 趋化作用
        • 局部炎症
          • C3a、C5a+G蛋白偶联受体→吞噬细胞向炎症部位移行、聚集→炎症反应↑
        • 适应性免疫
          • 加速已摄取抗原APC向淋巴结迁移
      • 过敏毒素样作用
        • C3a、C5a→激活肥大细胞、嗜碱粒细胞脱颗粒→释放血管活性介质（组胺等）→毛细血管扩张、血管通透性↑、吞噬细胞进入局部→局部炎症
        • 高浓度→类似过敏性休克
      • 其他效应
        • 器官平滑肌收缩
        • 诱导血管内皮细胞表达黏附分子
        • C5a→吞噬细胞与血管内皮黏附↑→向异物部位移动→吞噬能力↑
        • C5a→促进吞噬细胞表达CR1、CR3→病原体消灭↑
    • 清除免疫复合物
      • 补体+IgFc段
        • →Ig空间构象改变→抑制结合新抗原表位→IC↓
        • 补体干扰Fc段间相互作用→溶解已沉积的IC
      • 免疫黏附
        • IC+补体→活化：抗体-C3b-红细胞、血小板CR1 CR3→循环至肝脾→吞噬细胞吞噬
  • 生物学意义
    • 连接固有免疫与适应性免疫
      • 固有免疫：MBL途径、旁路途径→细胞毒作用、调理作用、炎症介质作用→抗感染
      • 适应性免疫
        • 抗体→经典途径→抗感染
        • 抗原提呈、活化增殖免疫细胞、发挥免疫效应
    • 免疫自稳、记忆
      • 识别、结合凋亡细胞→作用吞噬细胞表面受体→清除凋亡细胞
      • 滤泡树突状细胞CR1、CR2→IC固定于生发中心→诱生维持记忆性B细胞
    • 与其他酶系统相互作用
      • 其他蛋白酶系统：凝血系统、纤溶系统、激肽系统
      • 共同依赖：丝氨酸蛋白酶结构域、多种成分级联蛋白酶裂解
      • 举例：C1-INH
        • 调节C1酶活性
        • 抑制激肽释放酶、血浆纤溶酶、凝血因子Ⅵ和Ⅶ
  • 异常与疾病
    • 补体成分先天缺陷
      • 可发生于
        • 补体固有成分、调节蛋白、补体受体
      • 表现
        • 补体激活↓→对病原体易感
        • IC清除障碍→自身免疫病
        • 调节蛋白缺陷→补体异常活化→疾病
          • C1-INH↓→遗传性血管神经性水肿
          • HRF↓→阵发性夜间血红蛋白尿
    • 补体含量改变（其他疾病状态引起）
      • 含量升高
        • 急性感染的炎症、肿瘤
          • C4 C3 C9↑（2-3倍）
        • 甲状腺炎、急性风湿热、心肌梗死
          • 补体总量↑
        • →炎性反应↑↑
      • 含量下降
        • 重型肝炎、肝硬化
          • 合成↓
        • 重症感染、ⅡⅢ超敏反应
          • 消耗↑↑
        • →反复发作、难控制的感染
    • 相关疾病防治
      • 先天（遗传性）缺陷→抗感染、纠正补体缺陷
      • 补体异常活化
        • →C1-INH、CR1调控激活
        • →抗C5a抗体：抑制补体活化/相应片段活性
        • →C5a拮抗剂：阻断相应受体活化