医学免疫学——第6章 细胞因子

笔记参考教材：科学出版社出版第五版《医学免疫学与病原微生物学（中医）》， 细胞因子是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激多种机体细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌的具有生物学活性的小分子蛋白质。

第六章 细胞因子

定义

免疫原、丝裂原或其他因子刺激多种机体细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌的具有生物学活性的小分子蛋白质

概述

细胞因子

白细胞介素IL

最初来源并作用于白细胞，现发现其他细胞亦可

种类：IL-1~IL-39

生物学功能

免疫细胞：促进生长、分化、增殖

免疫应答：调节类型、强度

炎症：诱导急性期反应、促进炎症反应

调控造血

干扰素IFN

名称来源：干扰病毒复制

分类（3类）

Ⅰ型IFN：IFN-α、β、ω、κ

Ⅱ型IFN：γ

Ⅲ型IFN：λ

生物学活性

抗病毒、抗肿瘤、免疫调节

常见类型及功能

肿瘤坏死因子TNF

名称来源：最初发现TNF引起肿瘤出血坏死

分类

分泌型

TNF-α

单核/巨噬细胞主要产生 （T细胞、NK细胞、肥大细胞、血管内皮细胞、星形胶质细胞亦可）

TNF-β

别称：淋巴毒素LT

抗原激活后的T细胞、NK细胞产生

膜结合型

CD40L、CD95L（FasL）

集落刺激因子CSF

刺激 多能+不同发育分化阶段的造血干细胞 增殖分化→在半固体培养基中形成相应细胞集落

包括

巨噬细胞CFS、粒细胞CFS、粒细胞-巨噬细胞CFS

干细胞因子(SCF)

红细胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）

IL-3：多能集落刺激因子——刺激多谱系细胞集落形成

生长因子GF

作用：刺激不同类型细胞生长分化

包括

转化生长因子TGF-β

免疫抑制作用强：抑制多种免疫细胞增殖与功能

部分肿瘤免疫逃逸机制：肿瘤细胞分泌TGFβ

神经生长因子NGF

表皮生长因子EGF

成纤维细胞生长因子FGF

血小板源生长因子PDGF

血管内皮细胞生长因子VEGF

趋化性细胞因子

作用：对不同靶细胞具有趋化、激活效应的细胞因子家族

来源：白细胞及造血微环境中的基质细胞

分类 （根据其分子氨基端半胱氨酸数目及排列方式）

C半胱氨酸 X半胱氨酸以外的其他氨基酸

C-X-C

如IL8：趋化、激活中性粒细胞

C-C

如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1 CCL2）、T细胞激活上调性表达分泌因子（RANTES CCL5）：趋化、激活单核/巨噬细胞

C

如淋巴细胞趋化蛋白（XCL1）：趋化淋巴细胞

C-X3-C

细胞因子受体CKR

成分及功能

胞膜外区

识别结合细胞因子的部位

跨膜区

胞内区

启动受体激活后的信号转导

家族分类

Ⅰ型CKR家族

4个保守半胱氨酸+WSXWS（色氨酸-丝氨酸-任一氨基酸-色氨酸-丝氨酸）

包括：IL-2R、IL-3R、IL-5R、IL-7R、IL-9R、IL-12R、EPOR、G-CSFR、GM-CSFR 等

Ⅱ型CKR家族

4个保守半胱氨酸，无WSXWS

包括：各型干扰素受体和 IL-10R

Ⅲ型CKR家族 （TNF 受体超家族）

若干富含半胱氨酸的结构域（40个氨基酸组成）

包括：TNF 受体、神经生长因子受体等

Ⅳ型CKR家族 （免疫球蛋白超家族）

胞外区≥1个Ig样结构域

包括： IL-1R、IL-6R、M-CSFR、SCFR

趋化因子受体

G蛋白偶联受体：含7个疏水性跨膜α螺旋结构

包括：IL-8R（CXCR1）

存在位置

细胞膜表面【主要表达形式】

血液或组织液中游离→可溶性细胞因子

体液中细胞因子可与膜受体竞争

负向调节相应细胞因子的生物学作用

与疾病发生发展密切相关

细胞因子的共同特性

存在形式

单/多聚体

多为单体

低分子质量（8 ～ 30kDa）的蛋白质或糖蛋白

特殊：IFN-γ -二聚体；TNF-三聚体

多为可溶性蛋白→存在于体液和组织间质→结合细胞表面高亲和力受体→发挥生物学效应

特性

作用方式：自分泌、旁分泌或内分泌

自分泌效应：作用于产生细胞本身的效应方式

旁分泌效应：作用于产生细胞旁邻细胞

内分泌效应：通过血液循环作用于远处细胞（少数细胞因子高浓度时发挥此效应）

分泌的自限性

活化细胞接受信号→启动基因转录→合成+迅速分泌细胞因子；信号停止→合成终止

效应的短暂性

细胞因子半衰期短→效应短暂

作用的特性

高效性

细胞因子与膜亲和力极高→极微量可发挥强效应

多效性

一种细胞因子-多种生物学效应

一种细胞因子受体广泛分布多种细胞表面

复杂性

重叠性

不同细胞因子-同一细胞→产生相似/相同生物学效应

如：IL-4、IL-5和 IL-6 等都可促进 B 细胞分化

双向性

同一细胞因子-不同微环境/靶细胞→生物学效应相反

如TGF-β ：促进成纤维细胞增殖；抑制多种免疫细胞的增殖

拮抗性和协同性

拮抗性

一种细胞因子-抑制其他细胞因子的功能

如 IL-4 →抑制IFN-γ 诱导 Th 细胞向 Th1 细胞分化

协同性

一种细胞因子增强另一细胞因子的功能

如 ：IL-3 协同多种集落刺激因子→刺激造血干细胞分化成熟

网络性

细胞因子调节网络：多种细胞因子在体内相互促进或相互制约

神经 - 内分泌 - 免疫网络：细胞因子、激素、神经肽、神经递质共同组成复杂的细胞间信号分子系统→参与调控机体系统

细胞因子的生物学作用与临床意义

生物学作用

刺激造血、促进免疫细胞分化发育

多种细胞因子→参与构成中枢免疫器官局部微环境→①调控多能造血干细胞分化→形成不同谱系的成熟血细胞（包括免疫细胞）；②影响淋巴细胞的分化、发育

示例：IL-3、GM-CSF、M-CSF、S-CSF、EPO 等

介导固有免疫和炎症反应

细菌感染

感染部位巨噬细胞活化→释放IL-1、TNF-α、IL-6、IL-8 激活血管内皮细胞→增加血管通透性→趋化中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等进入感染部位→增强机体吞噬杀菌

病毒感染

刺激机体细胞产生IFN-α、IFN-β→①感染细胞产生抗病毒蛋白→抑制病毒的增殖；②IFN 刺激病毒感染细胞表达MHC I类分子，提高其抗原提呈作用→识别杀伤感染细胞能力↑

炎症反应

促炎性细胞因子

IL-1、IL-6、IFN-γ、TNF-α和趋化因子等

激活吞噬细胞，诱导血管内皮细胞表达黏附分子，激活炎性细胞游走，增强炎性细胞功能

不同炎症效应

趋化性细胞因子：促进炎症细胞激活+向炎症灶集聚

IL-1、IL-6、TNF-α：①促进肝脏产生如 MBL 等急性期蛋白；②作为内源性致热原，作用于体温调节中枢，引起发热

注意： 适当的促炎症反应-增强机体抵御致病微生物的侵袭； 细菌内毒素刺激巨噬细胞产生过量的 IL-1 和 TNF-α →可能导致内毒素性休克

参与和调节适应性免疫应答

IFN ：诱导 APC 表达 MHC 分子→促进抗原提呈

IL-10：抑制抗原提呈

IL-12、IFN-γ ：促进 CD4 +Th 细胞向 Thl 分化，增强细胞免疫应答

IL-4 ：促进 CD4+Th 细胞向 Th2 分化；促使 B 细胞增殖、抗体产生，介导体液免疫应答；

TGF-β ：抑制作用，负调控细胞免疫、体液免疫

其他

修复损伤组织 （以促进皮肤溃疡和创伤的愈合为例）

VEGF ：促进血管和淋巴管的生成

TGF-β：刺激成纤维细胞和成骨细胞增殖

EGF：促进上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞增殖

调节神经 - 内分泌系统

IL-1、IL-6、TNF-α：通过下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴刺激皮质激素合成

临床意义

疾病发生

诱导 I 型超敏反应：IL-4 分泌过度和（或）IFN-γ 产生不足

IL-4：诱导 IgE 的产生，IFN-γ 抑制 IL-4 对 IgE 的诱生

细胞因子风暴

定义：在病原体、癌症、自身免疫性疾病以及某些免疫疗法等因素刺激下，机体在短期内分泌大量的细胞因子，引发全身炎症反应综合征以及继发多器官功能障碍甚至死亡

可见于：在病毒感染性疾病中，如禽流感、SARS、MERS 和 COVID-19

参与的免疫细胞：中性粒细胞、巨噬细胞、NK 细胞和活化的 T 细胞

关键细胞因子是 IL-1、IL-6、IL-18、TNF 和 IFN-γ

治疗：针对 IFN-γ 和 IL-6 的单克隆抗体依帕伐单抗、西妥昔单抗

疾病治疗

感染性疾病：IFN 已被用于病毒性感染如乙型肝炎、丙型肝炎、尖锐湿疣等的治疗

肿瘤：细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）【临床过继细胞免疫治疗】——IL-2、IFN-γ 等细胞因子对体外诱导过程中 CIK 的分化起决定作用

血细胞减少症：用 GM-CSF 和 G-CSF 治疗白细胞减少症；EPO 治疗红细胞减少症

自身免疫性疾病：TNF-α 单克隆抗体、IL-1Ra 用于治疗类风湿关节炎