医学免疫学——第6章 细胞因子

笔记参考教材：科学出版社出版第五版《医学免疫学与病原微生物学（中医）》， 细胞因子是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激多种机体细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌的具有生物学活性的小分子蛋白质。

第六章 细胞因子

• 定义
  • 免疫原、丝裂原或其他因子刺激多种机体细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌的具有生物学活性的小分子蛋白质
• 概述
  • 细胞因子
    • 白细胞介素IL
      • 最初来源并作用于白细胞，现发现其他细胞亦可
      • 种类：IL-1~IL-39
      • 生物学功能
        • 免疫细胞：促进生长、分化、增殖
        • 免疫应答：调节类型、强度
        • 炎症：诱导急性期反应、促进炎症反应
        • 调控造血
    • 干扰素IFN
      • 名称来源：干扰病毒复制
      • 分类（3类）
        • Ⅰ型IFN：IFN-α、β、ω、κ
        • Ⅱ型IFN：γ
        • Ⅲ型IFN：λ
      • 生物学活性
        • 抗病毒、抗肿瘤、免疫调节
        • 常见类型及功能
    • 肿瘤坏死因子TNF
      • 名称来源：最初发现TNF引起肿瘤出血坏死
      • 分类
        • 分泌型
          • TNF-α
            • 单核/巨噬细胞主要产生 （T细胞、NK细胞、肥大细胞、血管内皮细胞、星形胶质细胞亦可）
          • TNF-β
            • 别称：淋巴毒素LT
            • 抗原激活后的T细胞、NK细胞产生
        • 膜结合型
          • CD40L、CD95L（FasL）
    • 集落刺激因子CSF
      • 刺激 多能+不同发育分化阶段的造血干细胞 增殖分化→在半固体培养基中形成相应细胞集落
      • 包括
        • 巨噬细胞CFS、粒细胞CFS、粒细胞-巨噬细胞CFS
        • 干细胞因子(SCF)
        • 红细胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）
        • IL-3：多能集落刺激因子——刺激多谱系细胞集落形成
    • 生长因子GF
      • 作用：刺激不同类型细胞生长分化
      • 包括
        • 转化生长因子TGF-β
          • 免疫抑制作用强：抑制多种免疫细胞增殖与功能
          • 部分肿瘤免疫逃逸机制：肿瘤细胞分泌TGFβ
        • 神经生长因子NGF
        • 表皮生长因子EGF
        • 成纤维细胞生长因子FGF
        • 血小板源生长因子PDGF
        • 血管内皮细胞生长因子VEGF
    • 趋化性细胞因子
      • 作用：对不同靶细胞具有趋化、激活效应的细胞因子家族
      • 来源：白细胞及造血微环境中的基质细胞
      • 分类 （根据其分子氨基端半胱氨酸数目及排列方式）
        • C半胱氨酸 X半胱氨酸以外的其他氨基酸
        • C-X-C
          • 如IL8：趋化、激活中性粒细胞
        • C-C
          • 如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1 CCL2）、T细胞激活上调性表达分泌因子（RANTES CCL5）：趋化、激活单核/巨噬细胞
        • C
          • 如淋巴细胞趋化蛋白（XCL1）：趋化淋巴细胞
        • C-X3-C
  • 细胞因子受体CKR
    • 成分及功能
      • 胞膜外区
        • 识别结合细胞因子的部位
      • 跨膜区
      • 胞内区
        • 启动受体激活后的信号转导
    • 家族分类
      • Ⅰ型CKR家族
        • 4个保守半胱氨酸+WSXWS（色氨酸-丝氨酸-任一氨基酸-色氨酸-丝氨酸）
        • 包括：IL-2R、IL-3R、IL-5R、IL-7R、IL-9R、IL-12R、EPOR、G-CSFR、GM-CSFR 等
      • Ⅱ型CKR家族
        • 4个保守半胱氨酸，无WSXWS
        • 包括：各型干扰素受体和 IL-10R
      • Ⅲ型CKR家族 （TNF 受体超家族）
        • 若干富含半胱氨酸的结构域（40个氨基酸组成）
        • 包括：TNF 受体、神经生长因子受体等
      • Ⅳ型CKR家族 （免疫球蛋白超家族）
        • 胞外区≥1个Ig样结构域
        • 包括： IL-1R、IL-6R、M-CSFR、SCFR
      • 趋化因子受体
        • G蛋白偶联受体：含7个疏水性跨膜α螺旋结构
        • 包括：IL-8R（CXCR1）
    • 存在位置
      • 细胞膜表面【主要表达形式】
      • 血液或组织液中游离→可溶性细胞因子
      • 体液中细胞因子可与膜受体竞争
        • 负向调节相应细胞因子的生物学作用
          • 与疾病发生发展密切相关
• 细胞因子的共同特性
  • 存在形式
    • 单/多聚体
      • 多为单体
        • 低分子质量（8 ～ 30kDa）的蛋白质或糖蛋白
      • 特殊：IFN-γ -二聚体；TNF-三聚体
    • 多为可溶性蛋白→存在于体液和组织间质→结合细胞表面高亲和力受体→发挥生物学效应
  • 特性
    • 作用方式：自分泌、旁分泌或内分泌
      • 自分泌效应：作用于产生细胞本身的效应方式
      • 旁分泌效应：作用于产生细胞旁邻细胞
      • 内分泌效应：通过血液循环作用于远处细胞（少数细胞因子高浓度时发挥此效应）
    • 分泌的自限性
      • 活化细胞接受信号→启动基因转录→合成+迅速分泌细胞因子；信号停止→合成终止
    • 效应的短暂性
      • 细胞因子半衰期短→效应短暂
    • 作用的特性
      • 高效性
        • 细胞因子与膜亲和力极高→极微量可发挥强效应
      • 多效性
        • 一种细胞因子-多种生物学效应
          • 一种细胞因子受体广泛分布多种细胞表面
      • 复杂性
        • 重叠性
          • 不同细胞因子-同一细胞→产生相似/相同生物学效应
          • 如：IL-4、IL-5和 IL-6 等都可促进 B 细胞分化
        • 双向性
          • 同一细胞因子-不同微环境/靶细胞→生物学效应相反
          • 如TGF-β ：促进成纤维细胞增殖；抑制多种免疫细胞的增殖
        • 拮抗性和协同性
          • 拮抗性
            • 一种细胞因子-抑制其他细胞因子的功能
            • 如 IL-4 →抑制IFN-γ 诱导 Th 细胞向 Th1 细胞分化
          • 协同性
            • 一种细胞因子增强另一细胞因子的功能
            • 如 ：IL-3 协同多种集落刺激因子→刺激造血干细胞分化成熟
        • 网络性
          • 细胞因子调节网络：多种细胞因子在体内相互促进或相互制约
          • 神经 - 内分泌 - 免疫网络：细胞因子、激素、神经肽、神经递质共同组成复杂的细胞间信号分子系统→参与调控机体系统
• 细胞因子的生物学作用与临床意义
  • 生物学作用
    • 刺激造血、促进免疫细胞分化发育
      • 多种细胞因子→参与构成中枢免疫器官局部微环境→①调控多能造血干细胞分化→形成不同谱系的成熟血细胞（包括免疫细胞）；②影响淋巴细胞的分化、发育
      • 示例：IL-3、GM-CSF、M-CSF、S-CSF、EPO 等
    • 介导固有免疫和炎症反应
      • 细菌感染
        • 感染部位巨噬细胞活化→释放IL-1、TNF-α、IL-6、IL-8 激活血管内皮细胞→增加血管通透性→趋化中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等进入感染部位→增强机体吞噬杀菌
      • 病毒感染
        • 刺激机体细胞产生IFN-α、IFN-β→①感染细胞产生抗病毒蛋白→抑制病毒的增殖；②IFN 刺激病毒感染细胞表达MHC I类分子，提高其抗原提呈作用→识别杀伤感染细胞能力↑
      • 炎症反应
        • 促炎性细胞因子
          • IL-1、IL-6、IFN-γ、TNF-α和趋化因子等
          • 激活吞噬细胞，诱导血管内皮细胞表达黏附分子，激活炎性细胞游走，增强炎性细胞功能
        • 不同炎症效应
          • 趋化性细胞因子：促进炎症细胞激活+向炎症灶集聚
          • IL-1、IL-6、TNF-α：①促进肝脏产生如 MBL 等急性期蛋白；②作为内源性致热原，作用于体温调节中枢，引起发热
        • 注意： 适当的促炎症反应-增强机体抵御致病微生物的侵袭； 细菌内毒素刺激巨噬细胞产生过量的 IL-1 和 TNF-α →可能导致内毒素性休克
    • 参与和调节适应性免疫应答
      • IFN ：诱导 APC 表达 MHC 分子→促进抗原提呈
      • IL-10：抑制抗原提呈
      • IL-12、IFN-γ ：促进 CD4 +Th 细胞向 Thl 分化，增强细胞免疫应答
      • IL-4 ：促进 CD4+Th 细胞向 Th2 分化；促使 B 细胞增殖、抗体产生，介导体液免疫应答；
      • TGF-β ：抑制作用，负调控细胞免疫、体液免疫
    • 其他
      • 修复损伤组织 （以促进皮肤溃疡和创伤的愈合为例）
        • VEGF ：促进血管和淋巴管的生成
        • TGF-β：刺激成纤维细胞和成骨细胞增殖
        • EGF：促进上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞增殖
      • 调节神经 - 内分泌系统
        • IL-1、IL-6、TNF-α：通过下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴刺激皮质激素合成
  • 临床意义
    • 疾病发生
      • • 诱导 I 型超敏反应：IL-4 分泌过度和（或）IFN-γ 产生不足
          • IL-4：诱导 IgE 的产生，IFN-γ 抑制 IL-4 对 IgE 的诱生
        • 细胞因子风暴
          • 定义：在病原体、癌症、自身免疫性疾病以及某些免疫疗法等因素刺激下，机体在短期内分泌大量的细胞因子，引发全身炎症反应综合征以及继发多器官功能障碍甚至死亡
          • 可见于：在病毒感染性疾病中，如禽流感、SARS、MERS 和 COVID-19
          • 参与的免疫细胞：中性粒细胞、巨噬细胞、NK 细胞和活化的 T 细胞
          • 关键细胞因子是 IL-1、IL-6、IL-18、TNF 和 IFN-γ
          • 治疗：针对 IFN-γ 和 IL-6 的单克隆抗体依帕伐单抗、西妥昔单抗
    • 疾病治疗
      • 感染性疾病：IFN 已被用于病毒性感染如乙型肝炎、丙型肝炎、尖锐湿疣等的治疗
      • 肿瘤：细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）【临床过继细胞免疫治疗】——IL-2、IFN-γ 等细胞因子对体外诱导过程中 CIK 的分化起决定作用
      • 血细胞减少症：用 GM-CSF 和 G-CSF 治疗白细胞减少症；EPO 治疗红细胞减少症
      • 自身免疫性疾病：TNF-α 单克隆抗体、IL-1Ra 用于治疗类风湿关节炎