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《病理生理学》第十二章 缺血-再灌注
这是关于 人民卫生出版社 第九版《病理生理学》第十二章 缺血-再灌注的思维导图，有助于广大医学生学习《病理生理学》。
编辑于2021-06-23 21:28:26- 第十二章 缺血-再灌注
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第十二章 缺血-再灌注
概述
机体的组织细胞必须持续不断地获得氧、生成ATP以维持正常的功能代谢,充足的血液灌注对于维持氧及营养物质的供应至关重要。
由于各种原因造成组织血液灌注减少而使细胞发生损伤,称为缺血性损伤( ischemic injury)。
缺血时间越长,细胞就可能出现不可逆损伤而导致器官、系统功能障碍。因此,尽快恢复器官血流灌注是缺血性损伤最重要的治疗策略。
但是,大量实验研究及临床证据表明:恢复某些缺血组织器官的血液灌注及氧供反而会加重组织损伤,此现象称为缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)。
缺血-再灌注损伤可继发于许多病理过程,如心肌梗死( myocardial infarction)、缺血性卒中( ischemic stroke) 、急性肾损伤、创伤、循环骤停、睡眠呼吸暂停( sleep apnea)等,也会出现在溶栓治疗( thrombolytic therapy)、经皮冠状动脉介入治疗( percutaneous coronary intervention)、体外循环( cardiac pulmonary bypass)、器官移植( organ implanta-tion)、断肢再植后血流恢复而引起的心、脑、肝、肾及多器官损伤。
目前,缺血-再灌注损伤的发生发展具体机制尚不清楚,阐明缺血-再灌注损伤的病因及发病机制对于预防与减轻缺血-再灌注损伤至关重要。
第一节原因及条件
凡是在组织器官缺血基础上的血液再灌注都可能成为缺血-再灌注损伤的发生原因。值得注意的是,并非所有缺血的器官在血流恢复后都会发生缺血-再灌注损伤,许多因素可以影响其发生、发展的严重程度。
一、常见原因
1.组织器官缺血后恢复血液供应,如休克时微循环的疏通,断肢再植和器官移植等。
2．某些医疗技术的应用,如溶栓疗法、冠脉搭桥术以及经皮冠状动脉介入治疗等。
3．体外循环条件下的心脏手术、肺血栓切除手术,心肺复苏、脑复苏等。
二、常见条件
(一）缺血时间
再灌注损伤与缺血时间有相关性。缺血时间短,恢复血供后可无明显的再灌注损伤。缺血时间长,恢复血供则易导致再灌注损伤。若缺血时间过长,缺血器官因发生不可逆性损伤,甚至坏死,而观察不到再灌注损伤。另外,不同器官发生再灌注损伤所需的缺血时问不同,如冠状动脉般为15 …-45分钟,肝脏一般为45分钟,肾脏一般为60分钟,小肠大约为60分钟,骨骼肌甚至为4小时。不同动物再灌注损伤所需的缺血时间也不同,如小动物相对较短,大动物相对较长。
(二）侧支循环
缺血后侧支循环容易形成者,因缩短缺血时间和减轻缺血程度,不易发生再灌注损伤。
(三）需氧程度
心.脑等需氧量高的器官易发生缺血-再灌损伤。
(四)再灌注的条件
再灌注液体压力大小、温度、pH值以及电解质的浓度都与再灌注损伤密切相关。降低再灌注液的速度、压力、温度、pH值及Ca+、Na*含量,能减轻再灌注损伤;或适当增加灌注液K*、Mg2*含量,有利于减轻再灌注损伤。
第二节 发生机制
缺血-再灌注损伤的发生机制尚未彻底阐明,目前认为自由基生成增多、细胞内钙超载和炎症反应过度激活是缺血-再灌注损伤的重要发病机制。
一、自由基增多
(一）自由基概念及分类
自由基( frcc radical)是指在外层电子轨道上具有单个不配对电子的原子,原子团或分子。在形成分子时,化学键中电子必须成对出现,而在反应中自由基必须夺取其他物质的一个电子,使自己形成稳定的结构,因此自由基化学性质非常活泼。
生物体系中自由基主要有;
1.氧自由基由于特殊的电子排列结构,氧分子(0)极易形成自由基,这些由氧分子形成的自由基统称为氧自由基( oxygen free radical , OFR) ,如超氧阴离子( superoxide anion,05)、羟自由基( hy-droxyl radical ,0H·)和一氧化氮自由基(NO·)等。OH·是目前发现最活跃的氧自由基。 体内还有其他的化学性质活泼的含氧化合物,如过氧化氢( hydrogen peroxide,H,02)、单线态氧( singlet oxygen , 'O。)、臭氧等,这些化合物与含氧自由基统称为活性氧( reactive oxygen species ,ROS)。
2.其他自由基由氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物为脂性自由基,如烷自由基(L·)、烷氧自由基(LO·)、烷过氧自由基(LO0·),还有氯自由基( Cl·)、甲基自由基( CH,·)等。
(二）自由基的生成与清除
1．生成
(1）氧化磷酸化过程中单电子还原:生理状况下,0。通过线粒体细胞色素氧化酶系统,接受4个电子还原成水,经过氧化磷酸化同时生成能量ATP。其中,只有1% ~2%的氧在获得1个电子时还原生成О5 ,获得2个电子生成H,Oz,获得3个电子生成OH●。H202生成0H●的速度很慢,称为Haber-Weiss反应(图12-1)。 在病理情况下,如血色病(hemochromatosis)是铁代谢障碍而造成铁离子负荷过多,而威尔逊病(Wilson'sdisease , WD)是铜代谢障碍造成铜离子负荷过多,体内游离铁离子或铜离子增多,H,02生成OH·的反应速度加快,称为Fenton型 Haber-Weiss反应。

(2）其他反应中生成:体内的许多酶促反应和非酶促反应可通过单电子转移而产生自由基。
①酶促反应:醛氧化酶、黄嘌呤氧化酶、线粒体呼吸链有关的黄素蛋白、NADH、铁硫蛋白、泛醒与细胞色素酶、前列腺素合成酶等可通过酶促反应产生自由基;
②非酶促反应:电离辐射、氧合血红蛋白氧化分解、中性粒细胞及巨噬细胞吞噬细菌的过程、光敏反应、某些抗癌药物等在体内可产生自由基。
2．清除
由于自由基化学性质活泼,在体内可引起脂类过氧化、破坏蛋白质、核酸结构与功能，引起机体损伤。为防御自由基对机体的损害,体内存在两类重要的化学物质,及时清除自由基而维护机体正常生理功能。
(1）抗氧化物质:辅酶Q.维生素E、β-胡萝卜素、维生素C.谷胱甘肽等,这些物质能提供电子使自由基还原而清除自由基。
(2）抗氧化酶:超氧化物歧化酶( superoxide dismutase , SOD)可歧化O3生成H,O. ,过氧化氢酶( catalase)可清除H,03,谷胱甘肽过氧化物酶( glutathione peroxidase ,CSH-Px)可清除OH·。
(三）缺血-再灌注导致自由基增多的机制
1．线粒体损伤﹐
线粒体是细胞氧化磷酸化反应的主要场所,当缺血缺氧时细胞内氧分压降低、线粒体氧化磷酸化功能障碍,ATP生成减少, Ca*进入线粒体增多,细胞色素氧化酶系统功能失调,电子传递链受损,SOD ,catalase ,GSH-Px等抗氧化酶类活性下降,以致再灌阶段进入细胞内的氧经单电子还原而形成的活性氧增多,特别是线粒体内H,0。及 OH·生成增多(图12-2)。

2.中性粒细胞聚集及激活﹐
中性粒细胞( neutrophils)在吞噬活动时耗氧量显著增加,所摄取的氧绝大部分经细胞内NADPH氧化酶和 NADH 氧化酶的催化,接受电子形成氧自由基,用以杀灭病原微生物(图 12-3 )。

缺血时产生的自由基作用于细胞膜,生成白三烯( leu-kotriene,LT)以及补体系统激活产生的C,片段具有很强的趋化性,可吸引大量中性粒细胞聚集并激活。再灌注期间组织重新获得氧,激活的中性粒细胞耗氧量显著增加,产生大量氧自由基,即呼吸爆发(respiratoryburst)或氧爆发( oxygen burst ),而进一步造成组织细胞的损伤。
3．黄嘌呤氧化酶形成增多
黄嘌呤氧化酶( xanthine oxidase,XO)的前身是黄嘌呤脱氢酶( xanthine dehydrogenase,XD) ,这两种酶主要存在于毛细血管内皮细胞内。正常时只有10%以 XO的形式存在,90%为XD。缺血时,由于ATP减少,钙泵功能障碍,Ca*进入细胞激活Ca*依赖性蛋白水解酶使XD大量转变为XO;另一方面因氧分压降低,ATP依次降解为ADP、AMP和次黄嘌呤，以致缺血组织内次黄嘌呤大量堆积。再灌注时，大量分子氧随血液进入缺血组织，黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而催化黄嘌呤转变为尿酸的两步反应中，都以分子氧为电子接受体，从而产生大量的尿酸和H,0,。因此，再灌注时组织内OH·,H,0,等活性氧大量增加(图12-4)。

4．儿茶酚胺自身氧化增加﹑
缺血-再灌注也是一种应激反应,交感-肾上腺髓质系统兴奋产生大量儿茶酚胺。一方面具有代偿调节作用;另一方面,通过自氧化可产生大量的氧自由基。
(四）自由基增多引起机体损伤的机制
白由基性质极为活泼,可与其他物质反应,甚至相互反应形成二聚体或多聚体。自由基可破坏多糖,氧化蛋白质,使不饱和脂肪酸过氧化,造成细胞结构功能障碍,甚至水解(图12-5)。

1．膜脂质过氧化细胞膜脂质双分子层对于维持膜结构完整及功能正常至关重要。自由基与不饱和脂肪酸作用引发脂质过氧化( lipid peroxidation)反应,使膜结构受损,功能障碍,引起以下损伤;
(1）细胞及细胞器膜结构破坏:脂质过氧化使膜不饱和脂肪酸减少,以致不饱和脂肪酸/蛋白质的比例失调;细胞膜及线粒体、溶酶体等细胞器膜的液态性、流动性降低及通透性升高,可使细胞外Na*与Ca2内流增加,引起细胞水肿及钙超载。
(2〉生物活性物质生成增多:膜脂质过氧化可激活磷脂酶C和磷脂酶D,进一步分解膜磷脂,催化花生四烯酸代谢反应,生成多种生物活性物质如前列腺素、血栓素A.(TXA, )、LT'等,促进再灌注损伤。
(3 )ATP生成减少:线粒体膜脂质过氧化导致线粒体功能抑制,ATP生成减少,细胞能量代谢障碍加重。
2.蛋白质功能抑制自由基与活性氧可与细胞结构蛋白和酶的疏基氧化形成二硫键,使氨基酸残基氧化,胞质及膜蛋白和某些酶交联形成二聚体或更大的聚合物,直接损伤蛋白质的功能,如离子通道蛋白或转运体功能抑制。同时膜磷脂微环境的改变共同导致跨膜离子梯度异常, Na*、Ca*内流，细胞肿胀与Ca*超载。脂质过氧化可抑制膜受体,G蛋白与效应器的耦联,引起细胞信号转导功能障碍。
3．核酸破坏与DNA断裂自由基可使核酸碱基羟化及DNA断裂,这种作用80%为OH·所致。总之,缺血-再灌注会使自由基生成增多,特别是氧自由基与活性氧,从而加重细胞损伤。由于氧化物质增多而抗氧化防御机制降低之间的不平衡导致的损伤,又被称为“氧化应激”( oxidativesfress)。
二、钙超载
生理情况下,细胞内游离Ca浓度约为0. 1 umol/L,细胞外游离Ca浓度约为1.0mmol/L,细胞膜内外Ca浓度相差1万倍,细胞内Ca*约44%存在于线粒体和内质网。正常情况下,细胞通过一系列转运机制维持细胞内外Ca*巨大的浓度梯度,保持细胞内低钙的状态,称为钞稳态。
钙稳态的维持是由于
:①细胞膜对Ca*的低通透性;
②钙与特殊配基形成可逆性复合物;
③细胞膜钙泵(CaR* -Mg* -ATP酶)逆电化学梯度将Ca*主动转运至细胞外;
④通过细胞器膜上的Ca*泵和 Na*-Ca"*交换将胞质Ca"贮存至内质网和线粒体内;⑤通过细胞膜Na'-Ca"交换,将胞质Ca"转运到细胞外等(图12-6)。

当各种原因引起细胞Ca*转运机制异常、细胞内Ca"*含量增多,导致细胞结构损伤和功能代谢障碍,称为钙超载( calcium overload )。
(一）缺血-再灌注导致钙超载的机制
细胞内钙超载主要发生在再灌注期,主要原因是钙内流增加,而不是钙外流减少。再灌注时钙超载的发生机制目前尚未完全清楚,可能与下列因素有关:
1. Na*-Ca*交换异常 Na*/Ca*交换蛋白(Na*/Ca" exchange protein)是心肌细胞膜钙转运蛋白之-一,在跨膜Na*、Ca*梯度和膜电位驱动下对细胞内外Na',Ca进行双向转运,交换比例为3 Na': 1Ca”*。生理条件下,Na'/Ca"*交换蛋白以正向转运的方式将细胞内Ca"*转移至细胞外,与内质网和细胞膜钙泵共同维持细胞静息状态时的低钙浓度。病理条件下,如细胞内Na*明显升高或膜内正电位等,Na'/Ca*交换蛋白则以反向转运的方式将细胞内Na*排出,细胞外Ca补进入细胞。
现已证实,Na*/Ca"交换蛋白的反向运转增强是导致缺血-再灌注时Ca超载的主要途径。
(1）直接激活:缺血时ATP生成减少,导致钠泵活性降低,细胞内Na*含量明显升高。再灌注时缺血细胞重新获得氧及营养物质供应,细胞内高Na'直接激活钠泵,同时迅速激活Na*/Ca交换蛋白,以反向转运的方式加速Na*向细胞外转运,同时将大量Ca*运入胞质,从而导致细胞内Ca*浓度增加引起细胞损伤。
(2）间接激活:缺血时无氧代谢增强使H生成增多,组织间液和细胞内酸中毒, pH降低。再灌注时,组织间液H*浓度迅速下降,而细胞内H浓度仍然很高,细胞内外形成显著的pH梯度差,由此激活细胞膜的H*-Na*交换蛋白,促进细胞内H*排出,细胞外Na*内流,间接引起细胞内Na*增多。再灌注后,由于恢复了能量供应和 pH值,从而促进Na*-Ca”交换,引起胞外Ca*大量内流,加重细胞内钙超载。
2.蛋白激酶C( PKC)激活
组织缺血、再灌注时,内源性儿茶酚胺释放增加,一方面作用于α肾上腺素能受体,激活G蛋白-磷脂酶C( PLC)介导的细胞信号转导通路,促进磷脂酰肌醇( PIP,)分解,生成三磷酸肌醇(IP,)和甘油二酯(DG)。其中IP,促进内质网释放Ca"*,DG经激活PKC促进H-Na*交换,进而增加Na*-Ca*交换,促进胞外Ca"*内流,共同使胞质Ca*浓度升高。另一方面儿茶酚胺作用于β肾上腺素能受体,通过激活腺苷酸环化酶增加L型钙通道的开放,从而促进胞外Ca"*内流，进一步加重细胞内钙超载(图12-7)。

3.生物膜损伤﹐
细胞膜和细胞器膜性结构是维持细胞内、外以及细胞内各区间离子平衡的重要结构。生物膜损伤可使其通透性增强,细胞外、线粒体及内质网中Ca"*顺浓度差进入细胞,使细胞内钙超载。
(1）细胞膜损伤:正常情况下,细胞膜外板多糖包被(glycocalyx)由Ca3*紧密连接在一起。缺血-再灌细胞膜损伤引起钙超载的机制是:①细胞膜正常结构被破坏,对Ca通透性增强;②再灌注时生成大量的自由基,使细胞膜的脂质过氧化,加重膜结构的破坏;③细胞内Ca"*增加激活磷脂酶,使膜磷脂降解,进一步增加细胞膜对Ca"的通透性,共同促使胞质Ca浓度升高。
(2）线粒体膜损伤:正常时线粒体内Ca*含量为胞质的500倍，因此将线粒体称之为细胞的“钙库”。缺血-再灌线粒体膜损伤导致钙超载的机制是:①由于细胞膜损伤,膜功能障碍，Ca"*内流增多,大量钙盐沉积于线粒体，可造成呼吸链中断、氧化磷酸化障碍，ATP合成减少，耗能离子泵功能抑制;②缺血-再灌注使线粒体呼吸链酶类活性降低，产生单电子还原而生成自由基及活性氧物质，进一步损伤线粒体膜;③自由基的损伤及膜磷脂的降解可使线粒体膜受损，抑制氧化磷酸化，使ATP生成进一步减少，又加重膜损伤，线粒体内的钙释放入胞质,引起钙超载。
(3）内质网膜损伤:内质网钙摄取是依赖水解ATP的主动转运过程。自由基的作用及膜磷脂的降解可造成内质网膜损伤,使其钙泵功能障碍,对Ca摄取减少,引起胞质Ca"浓度升高。
（二）机制
1．能量代谢障碍﹐聚集于胞质内Ca*被线粒体摄取时可消耗大量ATP,同时进入线粒体的Ca"与含磷酸根的化合物结合,形成不溶性磷酸钙,既干扰线粒体的氧化磷酸化,使ATP生成减少,又损伤线粒体膜而加重细胞能量代谢障碍。
2.细胞膜及结构蛋白分解﹑细胞内Ca*增加可激活磷脂酶类,促使膜磷脂降解,造成细胞膜结构受损。还可激活钙依赖性蛋白酶活性,促进细胞膜和结构蛋口的分解;激活核酸内切酶,引起染色体的损伤。 缺血-再灌注可使线粒体渗透性转导孔( mitochondrial permeability transition pore ,mPTP)开放,既可使线粒体呼吸功能抑制,又可导致细胞色素C(CytC)释放及凋亡蛋白酶激活,启动细胞凋亡途径。 缺血-再灌注可使溶酶体膜破裂,溶酶体内蛋白水解酶逸出引起细胞自溶。
3.加重酸中毒细胞能量代谢障碍,有氧氧化生成ATP减少,无氧酵解增强,乳酸增多,细胞酸中毒;细胞内Ca*浓度升高可激活某些ATP酶,导致细胞高能磷酸盐水解,释放出大量H*,加重细胞内酸中毒。
三、炎症细胞过度激活
(一）缺血-再灌注引起炎症反应过度激活的机制 实验研究和临床观察证明:缺血-再灌注时,白细胞(主要是中性粒细胞)明显增加。以犬心肌缺血为例,再灌注仅5分钟,心内膜中性粒细胞即增加25% ,而缺血较轻的组织白细胞集聚较少。组织缺血-再灌注时白细胞浸润增加的机制尚不十分清楚,可能与以下机制有关:
1．细胞黏附分子生成增多
细胞黏附分子又称为黏附分子( adhesion molecule) ,指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间黏附的一类大分子物质的总称,如整合素( inte-grin),选择素( selectin ) ,细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子等,在维搏细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用。
缺血损伤可刺激血管内皮细胞表面多种黏附分子表达增强,引起中性粒细胞沿内皮细胞表面滚动,甚至黏附聚集在血管内皮细胞上。炎症反应引起大量趋化因子( chemokine)释放，可增加整合素的亲和力,促使中性粒细胞牢固黏附于血管壁上。临床观察发现,体外循环手术后,患者血管内皮细胞选择素、细胞间黏附分子的表达增强;经皮腔内冠脉血管成形术患者再灌注后中性粒细胞整合素的表达增加,并与球囊扩张持续时间呈明显正相关。
2.趋化因子与细胞因子生成增多
组织损伤时,血细胞穿过血管壁迁移到感染或损伤区域,称为细胞渗出( emigration)。内皮细胞与白细胞分泌的趋化因子,选择素与整合素等可促进中性粒细胞与巨噬细胞的渗出。同时,细胞膜磷脂降解,花生四烯酸代谢产物如白三烯LT、 LTB,、血小板活化因子(PAF),补体C5a片段及激肽等细胞因子增多,这些物质具有很强的趋化作用,吸引大量白细胞黏附于血管内皮或渗出到损伤组织区域。
近年的研究发现:缺血-再灌注还可激活病原识别相关受体-Toll样受体(Toll-like receptor ,TLR)以及丝裂原激活的蛋白激酶( mitogen-activated protein kinase,MAPK)家族的信号传导通路等,继发炎症反应,使其过度激活。
(二)炎症反应引起机体损伤的机制
1．微血管损伤
(1）微血管血液流变学改变:
正常情况下,血细胞位于血管中心流动,与血管内皮细胞基本不接触,以保证血液的高速流动。缺血-再灌损伤可引起大量中性粒细胞聚集、黏附在血管内皮细胞上,而且不易分离,极易嵌顿、堵塞微循环血管;加之内皮细胞肿胀、血小板黏附、微血栓形成和组织水肿等，更易形成无复流(no-reflow)现象,加重组织缺血缺氧。无复流现象是指恢复血液灌注后,缺血区依然得不到充分的血液灌注的现象。
(2）微血管通透性增高:
缺血可损伤内皮细胞,使间隙增大,同时激肽等炎症因子可使微血管通透性增高,引发组织液外渗,又可导致血液浓缩,加重无复流现象。中性粒细胞自血管内游出并释放细胞因子又使微血管通透性进一步增高。
2细胞损伤﹐
激活的中性粒细胞与血管内皮细胞可释放大量的活性物质,如自由基、蛋白酶、溶酶体酶等,不但改变了自身的结构和功能,而且造成周围组织细胞损伤。如血管内皮细胞和中性粒细胞表面的黏附分子暴露,两者的亲和力增强,可促使中性粒细胞黏附于血管壁,穿过血管壁趋化游走，使白细胞浸润等炎症反应进一步过度激活。
第三节 功能代谢变化
一、心肌缺血-再灌注损伤
心肌缺血-再灌注损伤包括
:(一）再灌注性心律失常 缺血心肌再灌注过程中出现的心律失常,称为再灌注性心律失常( reperfusion arrhythmia)。此类心律失常通常发生在再灌早期,发生率较高,其特点主要表现为:①再灌区里功能上可恢复的心肌细胞越多,心律失常的发生率越高;②缺血心肌数量多、缺血程度重、再灌注速度快,心律失常的发生率就高;③心律失常以室性心律失常居多,如室性心动过速和心室纤颤等。
再灌注性心律失常发生的可能机制:
1.再灌注心肌之间动作电位时程的不均一性。实验研究发现:再灌注的最初30秒,心肌动作电位迅速恢复,但缺血区心肌与正常区心肌动作电位的恢复有明显不同,即使是缺血细胞,动作电位的恢复也不相同。有的幅度高,持续时间长;有的幅度低,持续时间短。再灌注心肌之间动作电位时程的不均一性增强了心肌兴奋折返,可能是导致心律失常的主要原因。
2．心肌细胞钙超载研究证实,再灌注时细胞内高Na'激活Na*/Ca*交换蛋白进行反向转运,使动作电位平台期进入细胞内的Ca"增加,出现一个内向电流,在心肌动作电位后形成短暂除极,即延迟后除极,可造成传导减慢,触发多种心律失常。
3.自由基及活性氧增多改变心肌细胞膜的流动性及离子的通透性,导致细胞离子通道发生改变,诱发心失常。
4.再灌注时内源性儿茶酚胺增多,激活心肌细胞膜α受体,Ca进入细胞,自律性增高。
(二）心肌舒缩功能障碍
1.再灌注性心肌顿抑（ myocardial stunning)缺血心肌在恢复血液灌注后,心肌舒缩功能要经过较长的一段时间(数天到数周)后才能恢复,此为可逆性的心肌功能障碍,称之为心肌顿抑。其与心肌梗死引起的收缩功能异常不同,此时心肌并未发生坏死,经过抗损伤或修复后收缩功能最终可以完全恢复正常。目前认为,自由基生成增多、细胞内钙超载及炎症反应过度激活是心肌顿抑的主要发生机制。如果有大量心肌发生顿抑,仍有可能发生心力衰竭。
⒉.微血管阻塞﹐动物实验显示缺血-再灌可引起心肌微血管发生阻塞,发生严重的肿胀与内皮细胞损伤,腔内血栓形成,供血障碍,ATP合成减少,引起心肌舒缩功能障碍。在临床上,ST 段抬高的心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction ,STEMI)患者血管成功再通之后,仍有10% ~30%的患者由于微血管阻塞,而出现无复流现象,造成心肌舒缩功能障碍。
(三）心肌结构变化
再灌注损伤心肌的结构变化与单纯缺血心肌的变化性质基本相同,但前者程度更为严重。表现为:基底膜部分缺失,质膜破坏,损伤迅速扩展到整个细胞使肌原纤维结构破坏(出现严重收缩带、肌丝断裂、溶解) ,线粒体损伤(极度肿胀、峭断裂、溶解,空泡形成、基质内致密物增多)。再灌注还可造成不可逆性损伤,出现心肌出血、坏死。
二、脑缺血-再灌注损伤的变化
脑是对缺氧最敏感的器官,它的活动主要依靠葡萄糖有氧氧化提供能量。一旦缺血缺氧,线粒体呼吸链功能障碍,ATP合成减少,无氧酵解增强,乳酸增多,细胞内酸中毒,离子分布异常,Na*和 Ca"*内流,细胞水肿,神经元功能障碍。另外,再灌注又会引起自由基增多、兴奋性氨基酸生成增多,钙超载及炎症反应过度激活而引起继发性损伤,脑组织形态学最明显的改变是脑水肿和脑细胞坏死。临床表现为感觉、运动或意识等脑功能障碍,严重时甚至死亡。
缺血-再灌注引起脑损伤的机制:
1.兴奋性氨基酸毒性作用﹐兴奋性氨基酸系指中枢神经系统中兴奋性突触的主要神经递质,主要包括谷氨酸和天门冬氨酸。脑缺血-再灌注可引起兴奋性氨基酸过度激活,对中枢神经系统造成兴奋毒性作用,
主要机制为:
①代谢障碍:缺血-再灌注时,突触前谷氨酸释放增多和(或)再摄取减少,超过了突触后受体的结合能力,从而引起谷氨酸聚集;
②AMPA受体激活:谷氨酸与其受体α-氨基-3-羟基-甲基丙酸(AMPA )结合,可引起Na'通道开放,去极化,Na*和水内流,导致神经元急性肿胀;
③NMDA受体激活:当谷氨酸与其另一种受体N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)结合时,可促使细胞外Ca"大量内流,导致细胞内钙超载。
2自由基、活性氧物质与炎症介质增多缺血时神经元细胞聚集了大量代谢物质,如AMP .黄嘌呤,次黄嘌呤等,一旦供氧得到改善,电子不稳定地传递致使活性氧物质生成增多,包括OH·,H,0. ,细胞膜脂质过氧化,同时生成花生四烯酸,又产生更多的氧自由基和炎症介质,使细胞进一步损伤,加重脑水肿﹑颅内高压。
3.钙超载︰钙超载可激活多种蛋白酶从而降解细胞骨架;磷脂酶可产生氧自由基,激活一氧化氮合酶促进一氧化氮生成,造成细胞膜和线粒体损伤,最终导致细胞破坏。
三、其他器官缺血-再灌注损伤的变化
除了心肌梗死与缺血性卒中,缺血-再灌注损伤还可继发于一系列病理过程中,如创伤、急性肾损伤、循环骤停,睡眠呼吸暂停、镰状细胞病等。缺血-再灌注损伤也是器官移植、心肺复苏、血管外科手术治疗的挑战之一。
(一）肺缺血-再灌注损伤的变化
肺缺血-再灌注期间,光镜下可见:肺不张伴不同程度肺气肿,肺间质增宽、水肿,炎症细胞浸润，肺泡内较多红细胞渗出。电镜下观察到:肺内毛细血管内皮细胞肿胀,核染色质聚集并靠核膜周边分布,胞核固缩倾向,核间隙增大;Ⅰ型肺泡上皮细胞内吞饮小泡较少;Ⅱ型肺泡上皮细胞表面微绒毛减少,线粒休肿胀,板层小体稀少,出现较多空泡;肺泡隔水肿,肺泡隔及毛细血管内炎症细胞附壁,以中性粒细胞为主。而黄嘌呤氧化酶产生的氧自由基,是引起肺缺血-再灌注损伤的主要介质;内皮细胞收缩,肺微血管通透性增加,引起细胞渗出、肺水肿。
(二）肝缺血-再灌注损伤的变化
肝移植和阻断血管的肝脏切除术等,可发生肝缺血-再灌注损伤。此时,血清丙氨酸氨基转移酶(谷丙转氨酶)、天冬氨酸氨基转移酶(谷草转氨酶)及乳酸脱氢酶活性明显增高,肝功能受损。再灌注时肝组织损伤较单纯缺血明显加重,主要表现为:光镜下,肝细胞肿胀、脂肪变性、空泡变性及点状坏死。电镜下,线粒体高度肿胀、变形、嶓减少、排列紊乱,甚至崩解、空泡形成等;内质网明显扩张;毛细胆管内微绒毛稀少等。
(三)肾缺血-再灌注损伤的变化
肾缺血-再灌注时,血清肌酐浓度明显增高,肾功能严重受损。再灌注时肾组织损伤较单纯缺血明显加重,表现为线粒体高度肿胀、变彤、嶓减少,排列紊乱,甚至崩解,空泡形成等,再灌注激活'TNF转录因子,TNF和受体结合可激活NF-kB,后者上调TNF和其他致炎因子表达,形成炎症反应级联反应。由于TNF能诱导肾细胞凋亡,引起肾小球纤维蛋白沉积,细胞浸润和血管收缩,导致肾小球滤过率降低。
(四）肠缺血-再灌注损伤的变化
肠套叠,血管外科手术和失液性休克等,可伴有胃肠道缺血-再灌注损伤,其特征为黏膜损伤和屏障功能障碍,表现为广泛上皮与绒毛分离,上皮坏死,大量中性粒细胞浸润,固有层破损,出血及溃疡形成。小肠缺血时,液休通过毛细血管滤出而形成问质水肿﹔缺血后再灌注时,肠壁毛细血管通透性更加升高,肠黏膜损伤加重,并出现广泛上皮和绒毛分离,上皮坏死,肠壁出血及溃疡形成。