药学-喹诺酮类抗菌药

这是一篇关于药学-喹诺酮类抗菌药思维导图，包含概述、 分类、 作用机制、 构效关系等内容。

喹诺酮类抗菌药

• 概述
  • 喹诺酮类（4-quinolones），又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是人工合成的含4-喹诺酮基本结构的抗菌药。喹诺酮类以细菌的脱氧核糖核酸（DNA）为靶，妨碍DNA回旋酶，进一步造成细菌DNA的不可逆损害，达到抗菌效果。
  • 1979 年合成诺氟沙星，随后又合成一系列含氟的新喹诺酮类药，通称为氟喹诺酮类。喹诺酮类药物分为四代，临床应用较多的为第三代，常用药物有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星等。此类药物对多种革兰阴性菌有杀菌作用，广泛用于泌尿生殖系统疾病、胃肠疾病，以及呼吸道、皮肤组织的革兰阴性细菌感染的治疗。
• 分类
  • 第一代喹诺酮类抗菌药
    • 药效特征
      • 1.抗革兰氏阴性菌药物 2.对革兰氏阳性菌，铜绿假单胞菌几乎无作用 3.活性中等 4.体内易彼代谢，作用时间短 5.口服吸收差，蛋白结合率高 6.中枢毒性较大，易产生耐药性
  • 第二代喹啉羧酸类
    • 药效特征
      • 1.抗菌活性增强， 抗菌谱扩大到革兰氏阳性菌并对绿脓杆菌有效 2.耐药性低，毒副作用小 3.治疗泌尿道感染 肠道感染及耳鼻，喉感染抗革兰氏阴性抗菌药物 4.在7位引入哌嗪基团和6位氟
  • 第三和第四代喹诺酮类药物
    • 第三代喹诺酮类的抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用，对一些革兰阴性菌的抗菌作用则进一步加强。本类药物中，国内已生产诺氟沙星。尚有氧氟沙星（Ofloxacin）、培氟沙星（Perfloxacin）、依诺沙星（Enoxacin）、环丙沙星（Ciprofloxacin）等。本代药物的分子中均有氟原子。因此称为氟喹诺酮。
    • 第四代喹诺酮类与前三代药物相比在结构上修饰，结构中引入8-甲氧基，有助于加强抗厌氧菌活性，而C-7位上的氮双氧环结构则加强抗革兰阳性菌活性并保持原有的抗革兰阴性菌的活性，不良反应更小，但价格较贵。对革兰阳性菌抗菌活性增强，对厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强，对典型病原体如肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌以及结核分枝杆菌的作用增强。多数产品半衰期延长，如加替沙星与莫西沙星。
• 作用机制
  • 喹诺酮类通过抑制DNA螺旋酶作用，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。
  • 氟喹诺酮类药并不是直接与DNA螺旋酶结合，而是与DNA双链中非配对碱基结合，抑制DNA抑螺旋酶的A亚单位，使DNA超螺旋结构不能封口，这样DNA单链暴露，导致mRNA与蛋白合成失控，最后细菌死亡。
  • 细菌耐药机制
    • 氟喹诺酮类药物广泛应用后，已出现细菌耐药性。耐药机理研究证实主要是染色体突变，不存在质粒介导的耐药性
    • ①细菌DNA螺旋酶的改变，与细菌高浓度耐药有关； ②细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失与低浓度耐药有关。耐药菌株DNA螺旋酶的活性改变主要由于gyrA基因突变所致。
• 构效关系
  • 吡啶酸酮的A环是抗菌作用必需的基本药效基因。其中3位-COOH和4位C=0为抗菌活性不可缺少的部分。
  • B环可作较大改变，可以是骈合的苯环(X=CH，Y=CH)、吡啶环(X=N，Y=CH)和嘧啶环(X=N，Y=N)等。
  • 1位取代基为烃基或环烃基活性较佳，此部分结构与抗菌强度相关。
  • 5位可以引入氨基，虽对活性影响不大，但可提高吸收能力或组织分布选择性。
  • 6位引入氟原子可使抗菌活性增大，增加对DNA促旋酶的亲和性，改善对细胞的通透性。
  • 7位引入五元或六元杂环，抗菌的活性均增加，但也增加了对中枢的作用。
  • 8位以氟、甲氧基取代或与1位以氧烷基成环，可使活性增加。甲乙丙无酸酮氨氟杂