医学缺血再灌注损伤

这是一个关于缺血再灌注损伤的思维导图，包含概念、影响因素、发生原因、心脏缺血-再灌注损伤、发生机制等内容。

缺血-再灌注损伤(IRI)

• ※发生机制
  • 活性氧增多——启动因素
    • 增多机制
      • 活性氧（化学性质活泼的含氧物质）
        • 类型
          • 氧自由基（外层轨道上有未配对电子的原子、原子团或分子的总称）
          • 过氧化氢
          • 单线态氧
          • 活性氮
          • 脂性自由基
      • 活性氧增多的机制
        • 黄嘌呤氧化酶（XO）形成增多
          • 缺血时，ATP减少，钙泵功能障碍，细胞内Ca²⁺增加，激活Ca²⁺依耐性蛋白酶使XD（黄嘌呤脱氢酶）转化成XO
          • 缺氧时，ATP生成减少，分解增加，代谢为次黄嘌呤
          • 再灌注后提供大量O₂，缺血时积累的大量次黄嘌呤在XO的作用下生成黄嘌呤，并释放超氧阴离子；黄嘌呤在在XO的作用下，继续转化成尿酸，也释放氧自由基
        • 中性粒细胞（PMN）的呼吸爆发
          • 正常情况下，中性粒细胞在吞噬活动中耗氧量增加，经NADPH/NADH氧化酶系统产生氧自由基用来杀灭病原微生物
          • 缺血缺氧时，更多的白细胞向缺血组织趋化浸润，当再灌注时，大量的O₂供应，经NADPH/NADH氧化酶系统，氧化成更多的氧自由基（呼吸爆发加剧）
        • 线粒体单电子还原增多
          • 机制
            • 缺血缺氧时，ATP生成减少，钠泵失调，使细胞内钠离子浓度增加，再经Na-Ca交换，使钙离子增加，使细胞色素C氧化酶系统功能失调
            • 再灌注时，氧分子经单电子还原，生成氧自由基
            • 缺血缺氧条件下，抗氧化酶活性降低，氧自由基生成增多
          • 特点
            • SOD、谷胱胺肽过氧化氢酶、过氧化氢酶等抗氧化酶活性下降
        • 儿茶酚胺自身氧化增强
          • 兴奋交感-肾上腺髓质系统，产生儿茶酚胺
            • 代偿调节作用
            • 再灌注后供应大量O₂，在单胺氧化酶作用下生成大量氧自由基
        • 诱导性NOS表达增强
          • 内皮细胞一氧化氮合酶（eNOS）
            • 存在于内皮细胞催化合成少量NO——维持血管功能的保护因子
          • 诱导型一氧化氮合酶（iNOS）
            • 存在于巨噬细胞、中性粒细胞等——受刺激时大量产生NO（毒副作用）
            • 再灌注时被激活，表达上调
        • 活性氧清除能力下降
          • 酶性抗氧化剂系统、非酶性抗氧化系统（功能低下）
            • 低分子清除剂——维生素A、C、E、GSH
            • 酶性清除剂——SOD、CAT
        • 活性氧（ROS）清除减少 生成增多
      • 自由基的损伤作用
        • 生物膜脂质过氧化增强
        • 细胞内Ca2+超载
        • DNA断裂和染色体畸变
        • 蛋白质变形和酶活性降低
        • 诱导炎症介质产生
        • 促进细胞凋亡
    • 损伤作用
      • 膜脂质过氧化增强
        • 破坏膜的正常结构——膜的液态性、流动性降低，通透性增加
          • 破坏细胞膜——膜受体失活、离子通道变构、酶活性改变
          • 破坏溶酶体膜——溶酶体释放
          • 破坏线粒体膜——ATP生成↓
          • 破坏肌浆网膜——细胞内钙超载
        • 间接抑制膜蛋白功能
          • 间接抑制钙泵、钠泵及Na⁺—Ca²⁺交换系统→细胞浆Na⁺、Ca²⁺↑——细胞肿胀和钙超载
          • 抑制受体、G蛋白与效应器偶联而影响信号转导
        • 促进自由基和其他活性物质生成
      • 蛋白质变性和酶活性降低
        • 酶、离子通道、受体功能障碍
          • 破坏酶的活性中心-疏基
          • 破坏酶活性所必须的脂质微环境
          • 蛋白之间交联形成多聚物
          • 攻击酶活性中心部位的氨基酸
          • 可激活一些酶
      • 细胞间基质破坏
        • 透明质酸降解、胶原蛋白交联导致基质疏松、弹性降低
      • 破坏核酸及染色体
        • 碱基修饰、DNA断裂、DNA交联
  • 钙超载——共同通路
    • 概念
      • 各种原因引起的细胞内Ca²⁺含量异常增高并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍
    • 生成增多的机制（主要是内流增多而非外流减少）
      • Na⁺-Ca²⁺交换异常（钙超载时进入细胞的主要途径）
        • 直接激活
          • 缺血缺氧时，ATP减少，钠泵活性降低，使细胞内钠浓度增加
          • 当再灌注时，活性氧使钠泵活性下降，胞内Na⁺↑，激活钠钙反向交换，使钠离子外流，钙离子内流使钙超载
        • 间接激活
          • 缺氧时，无氧代谢使H⁺↑，酸中毒
          • 再灌注时，血液流动带走了组织间液的高浓度H⁺，而胞内H⁺浓度仍然很高→跨膜H⁺浓度梯度差↑，激活H⁺-Na⁺交换蛋白，使Na⁺内流H⁺外流，再继发性激活Na⁺-Ca²⁺交换，使钙浓度升高，钙超载
      • 儿茶酚胺增多（应激）
        • 作用于α₁受体，激活PLC传导通路，使PIP₂分解生成IP₃与DG
          • IP₃作用于肌浆网，促进Ca²⁺释放
          • DG激活PKC，促进H⁺-Na⁺交换，进而促进钠钙交换，使胞内钙浓度升高
        • 作用于β受体→AC→cAMP，激活PKA，促进L型钙通道磷酸化，使钙离子内流
      • 生物膜损伤
        • 细胞膜通透性增加
          • 对钙离子通透性增加；产生氧自由基，加重损伤；钙浓度增加破坏膜磷脂，进一步加大对钙的通透性，是胞内钙浓度升高
        • 线粒体及肌浆网膜损伤——胞浆钙离子浓度↑
          • 线粒体——ATP生成不足，钙泵能量供应不足
          • 肌浆网膜——钙泵功能抑制，摄Ca²⁺能力下降
      • 线粒体功能障碍
        • ATP减少；ROS生成增多；抑制氧化磷酸化，ATP减少加重
    • 引起再灌注损伤的机制
      • 线粒体功能障碍
        • 钙超载刺激线粒体钙泵摄取钙离子，ATP消耗增多
        • 钙盐沉积影响电子传递和氧化磷酸化，ATP生成减少
        • 线粒体通透性转运孔（MPTP）开放
          • 膜电位迅速下降及电子传递脱耦联现象
          • 氧自由基大量生成
          • 细胞色素C释放→caspase3→凋亡
          • 线粒体钙释放→激活蛋白酶、磷脂酶→细胞坏死
      • 激活多种钙依赖性降解酶
        • 磷脂酶→磷脂分解
        • 蛋白酶→膜和骨架、蛋白破坏
        • ATP水解酶→ATP↓、H⁺↑
        • XO→ROS↑
        • 核酸内切酶→染色体损伤
      • 促进氧自由基生成
  • 白细胞的损伤作用——关键原因
    • 缺血-再灌注时白细胞增多的机制
      • 趋化因子增多——启动因素
        • 缺血组织细胞受损
        • 磷脂分解
        • 白细胞增加，分泌有趋化作用的炎症因子
      • 细胞粘附分子生成增多——主要因素
        • 缺血再灌注时，VEC/中性粒细胞→粘附分子增多
    • 白细胞介导缺血-再灌注损伤的机制
      • 无复流现象
        • 概念：局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注。
          • ①细胞肿胀
          • ②VEC肿胀
          • ③微血管通透性↑
          • ④心肌细胞挛缩
          • ⑤微血管痉挛和堵塞
      • 阻塞微循环
        • 粒细胞在微血管内黏聚，微血管堵塞，灌注阻力升高
      • 炎症反应失控
      • 释放活性氧和各种颗粒成分
• 心脏缺血-再灌注损伤
  • 缺血-再灌注性心率失常
    • 氧自由基和钙超载引起钙内流增加，在AP后形成早期后除极和延迟后除极
    • 儿茶酚胺刺激α受体，心肌细胞自律性增高
    • 再灌注后电解质紊乱明显降低心室颤阈，心肌不应期缩短，发生房颤或室颤
    • 电解质紊乱和心肌受损程度不同引起AP时程的不均一性，引起折返激动
  • 心肌顿抑
    • 缺血再灌注后，心肌收缩力要过一段时间才能恢复，出现一段时间的“低功能状态”，为可逆性心肌功能障碍
  • 微血管顿抑——冠脉对扩血管物质的反应性降低
• 缺血-再灌注损伤防治
  • 消除缺血原因，控制再灌条件
  • 抗氧化和清除自由基
  • 保护生物膜，改善缺血组织能量代谢
  • 抑制炎症介质产生，抗白细胞疗法
  • 减轻细胞内钙超载，调节血管张力
  • 缺血预适应和后适应，调动机体内源性适应保护机制
  • 开展耐力运动，提高对缺血-再灌注损伤的耐受能力
• 发生原因（组织器官在缺血基础上的再灌注）
  • 全身性：休克微血管痉挛解除
  • 组织器官：器官移植、断肢再接
  • 某一血管再通后
• 影响因素
  • 缺血时间的长短
    • 或长或短均不易发生IRI
      • 不同种属耐缺血时间不同
      • 不同器官耐受缺血时间不同
  • 组织缺血前的状态
    • 丰富或缺血后易形成侧支循环者不易发生IRI
    • 缺血前有功能能状态改变的器官易发生IRI、有缺血前预处理的不易发生IRI
    • 需氧程度越高，越易发生IRI
  • 再灌注的条件
    • 低温、低压、低流速、低PH、低钠、低钙液灌注时不易发生IRI
• ※概念
  • 缺血的组织、器官经恢复血液灌注后，不但不能恢复其正常功能和结构，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象