七、脂质代谢

脂肪代谢是体内重要且复杂的生化反应，指生物体内脂肪，在各种相关酶的帮助下，消化吸收、合成与分解的过程，加工成机体所需要的物质，保证正常生理机能的运作，对于生命活动具有重要意义。脂类是身体储能和供能的重要物质，也是生物膜的重要结构成分。

脂质代谢

• 脂质的构成、功能及分析
  • 定义：脂肪和类脂总称为脂质
  • 分类
    • 脂肪
      • 三脂酰甘油，也称甘油三酯
    • 类脂
      • 胆固醇
        • 固醇的共同结构：环戊烷多氢菲
        • 动物胆固醇（27碳）、植物中的谷固醇（29碳）、菌类中的麦角固醇（28碳）
      • 磷脂
        • 甘油磷脂
          • 由甘油构成的磷脂（体内含量最多）
        • 鞘磷脂
          • 由鞘氨醇或二氢氨醇构成的磷脂
  • 具有复杂的生物学功能
    • 甘油三酯产能多、体积小、有专门的储存组织。甘油二酯还是重要的细胞信号分子
    • 提供人体必需脂肪酸。 必需脂肪酸：人体不能合成，必须由食物提供的脂肪酸。包括亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸
    • 合成不饱和脂肪酸的衍生物
      • 前列腺素PG
        • PGE2诱发炎症，促局部血管扩张
        • PGE2、PGA2使动脉平滑肌舒张而降血压
        • PGE2、PGI2抑制胃酸分泌，促进胃肠平滑肌蠕动
        • PGF2α使卵巢平滑肌收缩引起排卵，是子宫体收缩加强促分娩
      • 血栓烷TX
        • PGF2、TXA2强烈促血小板凝集，并使血管促血栓形成；PGI2、PGI3对抗这种作用
        • TXA3促血小板凝集，但是比TXA2弱得多
      • 白三烯LT
        • LTC4、LTD4及LTE4被证实是过敏反应的慢反应物质
        • LTD4还使毛细血管通透性增加
        • LTB4还可调节白细胞的游走及趋化等功能，促进炎症及过敏反应的发展
  • 磷脂是重要的结构成分和信号分子
    • 磷脂是构成细胞膜的重要成分
      • 磷脂酰胆碱，也称卵磷脂，存在于细胞膜中；心磷脂是线粒体膜的主要脂质
      • 磷脂酰肌醇是第二信使的前体
        • 磷脂酸肌醇4、5位磷酸化成的磷脂酸肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）是细胞膜磷脂的重要组成，主要存在于细胞内层。在激素等刺激下可分解成甘油二酯（DAG)和三磷酸肌醇（IP3），均能在胞内传递细胞信号
  • 胆固醇是生物膜的重要组成成分和具有重要生物学功能固醇类物质的前体
    • 胆固醇是细胞膜的基本结构成分
    • 可转变为胆汁酸、类固醇激素、维生素D3
• 脂质的消化与吸收
  • 胆汁酸盐协助脂质消化酶消化脂质
    • 条件
      • 乳化剂（胆汁酸盐、甘油一酯、甘油二酯）的乳化作用
      • 酶的催化作用
    • 部位：小肠上段
    • 步骤：脂质→（乳化）微团→（消化酶）甘油三酯→（胰脂酶、辅酯酶是胰脂酶发挥脂肪消化作用必不可少的辅助因子）2-甘油一酯+2FFA
    • 磷脂→（磷脂酶A2）溶血磷脂+FFA
    • 胆固醇酯→（胆固醇酯酶）胆固醇+FFA
  • 吸收的脂质经在合成进入血液循环
    • 吸收部位：十二指肠下段及空肠上段
    • 吸收方式
      • 短链及中链脂酸构成的甘油三酯（TG)经乳化吸收直接进入肠黏膜细胞，在脂肪酶的催化下，生成甘油和FFA，经门静脉入肝，血液循环
      • 长链脂酸、2-甘油一酯→经肠黏膜细胞酯化成甘油三酯（TG）
        • 脂肪酸得先在脂酰CoA合成酶催化下，辅酶A化，再在脂酰CoA转移酶催化下，将脂肪链加上去
      • 胆固醇及游离脂酸→经肠粘膜细胞酯化成CE
      • 溶血磷脂及游离脂酸→经肠黏膜细胞酯化成PL
      • 在载体蛋白的作用下，形成乳糜微粒（CM）→淋巴管→血循环
  • 脂质消化吸收在维持机体脂质平衡中具有重要作用
• 甘油三酯的代谢
  • 甘油三酯分解代谢
    • 脂肪动员
      • 定义：储存在脂肪细胞中的脂肪，在脂肪酶作用下逐步水解释放FFA和甘油供其他组织氧化利用的过程
        • 脂肪动员时，脂肪酸在血中的运输形式是：与白蛋白结合 脂肪酸由白蛋白转运，乳糜微粒CM转运外源性甘油三酯及胆固醇，极低密度脂蛋白VLDL转运内源性甘油三酯，低密度脂蛋白LDL转运内源性胆固醇，高密度脂蛋白HDL逆向转运胆固醇
      • 主要酶及蛋白：脂肪组织甘油三酯脂肪酶（ATGL）、激素敏感性甘油三酯脂肪酶（HSL）、Perilipin-1
      • 脂解激素
        • 能促进脂肪动员的激素，e.g.胰高血糖素、去甲肾上腺素、ACTH、TSH等
      • 抗脂解激素
        • 抑制脂肪动员的激素，e.g.胰岛素、前列腺素E2、烟酸等
    • 甘油转变为3-磷酸甘油后被利用
      • 在甘油激酶作用下，变成3-磷酸甘油，再转化为磷酸二羟丙酮，进入糖酵解途径
    • β-氧化是脂肪酸分解的核心过程
      • 部位
        • 组织:出脑组织外的大多数组织均可进行，其中肝脏、肌肉最活跃
        • 亚细胞：胞液、线粒体
      • 主要过程
        • 脂肪酶的活化形式为脂酰CoA(胞液）
          • 脂肪酸在脂酰CoA合成酶的作用下，利用ATP，生成脂酰~SCoA、AMP和PPi
        • 脂酰CoA经肉碱转运进入线粒体
          • 关键酶：肉碱脂酰转移酶Ⅰ
        • 脂酰CoA分解产生乙酰CoA、FADH2、NADH
          • 步骤
            • 脱氢
              • FAD→FADH2
            • 加水
            • 再脱氢
              • NAD+→NADH+H+
            • 硫解
          • 乙酰CoA两种途径
            • 三羧酸循环彻底氧化
            • 生成酮体，肝内生成肝外用
        • 脂肪酸氧化是机体ATP的重要来源
          • 以16碳的软脂酸为例。活化消耗两个高能磷酸键。β-氧化每轮循环产生：一分子乙酰CoA,一分子少两个碳的脂酰CoA,一分子NADH+H+,一分子FADH2。共循环7轮。能量计算：8*10+7*2.5+7*1.5-2=106
    • 不同的脂肪酸还有不同的氧化方式
    • 脂肪酸再肝内分解可产生酮体
      • 乙酰乙酸、β-羟基丁酮、丙酮三者统称为酮体
        • 血浆水平：0.03~0.5mmol/L
        • 代谢定位
          • 生成：肝细胞线粒体
          • 利用：肝外组织线粒体
      • 酮体是肝向肝外组织输出能量的主要形式
        • 并且酮体可以透过血脑屏障，是肌肉，尤其是脑组织的重要能源
        • 酮体利用的增加，可减少糖的利用，有利于维持血糖稳定，节省蛋白质的消耗
      • 酮体的生成受多种因素调节
        • 餐饮状态影响酮体生成（主要通过激素的作用）
          • 饱食→胰岛素升高→抑制脂解、脂肪动员→进入肝的脂酸降低→脂酸β-氧化降低→酮体生成降低
          • 饥饿→胰高血糖素、脂解素增高→脂肪动员增加→FFA增加→脂酸β-氧化增加，酮体生成增加
        • 糖代谢影响酮体生成
          • 糖代谢旺盛→→乙酰CoA→(乙酰CoA羧化酶）丙二酰CoA→抑制酮体生成
            • 丙二酰CoA竞争性抑制肉毒酯酰转移酶Ⅰ，抑制脂酰CoA进入线粒体，脂酸β-氧化减弱，酮体生成减少
          • 糖代谢减弱→脂酸β-氧化及酮体生成均加强
  • 甘油三酯合成代谢
    • 场所
      • 肝脏
        • 肝内质网合成的TG，组成极低密度脂蛋白（VLDL）入血
      • 脂肪组织
        • 主要以葡萄糖为原料合成脂肪，也利用CM或VLDL中的FA合成脂肪
      • 小肠粘膜
        • 利用脂肪消化产物再合成脂肪
    • 原料
      • 甘油和脂酸主要来源于葡萄糖代谢
      • CM中的FFA来自于食物
    • 基本过程
      • 甘油一酯途径
        • 小肠粘膜细胞
        • 见上面
      • 甘油二酯途径
        • 肝脏、脂肪细胞
        • 3-磷酸甘油主要来自糖代谢
        • 肝、肾等组织中含有甘油激酶，可利用游离甘油
    • 内源性脂肪酸的合成需先合成软脂酸在加工延长
      • 软脂酸的合成
        • 部位
          • 组织：肝（主要）、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等组织
          • 亚细胞：胞液：主要合成16碳的软脂酸 肝线粒体、内质网：碳链延长
        • 合成原料
          • 乙酰CoA、ATP、HCO3-、NADPH、Mn2+
        • 脂肪酸合酶及反应过程
          • ATP+HCO3-+乙酰CoA→丙二酰CoA+ADP+Pi
          • 脂酸合成
            • 从乙酰CoA及丙二酰单酰CoA合成长链脂肪酸，是一个重复加成过程，每次延长两个碳原子
      • 软脂酸延长在内质网和线粒体内进行
        • 在内质网中
          • 以丙二酰单酰CoA为二碳单位供体
        • 在线粒体中
          • 以乙酰CoA为二碳供体
      • 不饱和脂肪酸的合成需要去饱和酶催化
        • 动物：先9号碳去饱和酶，再1-9号
        • 植物：有9、12、15号碳的去饱和酶
      • 脂肪酸合成受代谢物和激素调节
        • 代谢物改变原料供应和乙酰CoA羧化酶调节脂肪酸合成
        • 胰岛素是调节脂肪酸合成的主要激素
  • 脂肪酸合成代谢

脂质代谢

• 磷脂代谢
  • 磷脂酸是甘油磷脂合成的重要中间产物
    • 甘油磷脂合成的原料来自糖、脂质、氨基酸代谢
      • 合成部位：全身组织各组织内质网，肝、肾、肠等组织最为活跃
      • 合成原料及辅因子：脂肪酸、甘油、磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇、ATP、CTP
    • 甘油磷脂合成有两条途径
      • 磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺通过甘油二酯途径合成
      • 磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、心磷脂通过CDP-甘油二酯途径合成
  • 甘油磷脂由磷脂酶催化降解
    • 磷脂酶PLA
  • 鞘氨醇是神经酰胺磷脂合成的重要中间产物
    • 鞘氨醇合成
      • 部位：全身各细胞内质网，脑细胞最为活跃
      • 合成原料:软脂酰CoA、丝氨酸、磷酸吡哆醛、NADPH、FADH2
    • 神经鞘磷脂在神经鞘磷脂酶催化下降解
      • 神经鞘磷脂（在脑、肝、肾、脾等细胞溶酶体中的神经鞘磷脂酶化下）
        • 磷脂胆碱
        • N-脂酰鞘氨醇
• 胆固醇代谢
  • 体内胆固醇来自食物和内源性合成
    • 存在形式：游离胆固醇、胆固醇酯
    • 含量：约140g
    • 分布：广泛分布于全身各组织，大约1/4分布在脑、神经组织；肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的腺体含量较高
    • 体内胆固醇合成的主要场所是肝
      • 胞质、滑面内质网
    • 乙酰CoA和NADPH是胆固醇合成的基本原料
      • 18乙酰CoA+36ATP+16（NADPH+H+)→一分子胆固醇
    • 胆固醇合成由以HMG-CoA还原酶为关键酶的一系列酶促反应完成
      • 关键酶——HMG-CoA还原酶
        • 酶的活性具有昼夜节律性（午夜最高、中午最低）
        • 可被磷酸化而失活，脱磷酸可恢复活性
        • 受胆固醇的反馈抑制作用
        • 胰岛素、甲状腺素能诱导HMG-CoA还原酶的合成
      • 饥饿与饱食
        • 饥饿与禁食可抑制肝合成胆固醇
        • 摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，胆固醇合成增加
      • 胆固醇
        • 胆固醇可抑制肝胆固醇的合成。主要抑制HMG-CoA还原酶的合成
      • 激素
        • 胰岛素及甲状腺激素能诱导HMG-CoA还原酶的合成，从而增加胆固醇的合成
        • 胰高血糖素及皮质醇则能抑制HMG-CoA还原酶活性，因而减少胆固醇合成
        • 甲状腺激素还能促进胆固醇在肝内变为胆汁酸
  • 转化为胆汁酸是胆固醇的主要去路
    • 胆固醇的母核——环戊烷多氢菲在体内不能被降解，但侧链可被氧化、还原或降解，实现胆固醇的转化
    • 转变为胆汁酸
      • 胆固醇存在肝细胞中转化成胆汁酸，随胆汁经胆管排入十二指肠，是体内代谢的主要去路
    • 转化为类固醇激素
    • 转化为维生素D3前体
      • T-脱氢胆固醇