药理学-抗恶性肿瘤药

医学生 药理学 ，抗恶性肿瘤药的药理学作用机制、传统的抗恶性肿瘤药、抗肿瘤药物的耐药性、联合用药及抗肿瘤药物的研究进展

抗恶性肿瘤药

• 概述
  • 恶性肿瘤：机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的抑制，导致克隆性异常增生和分化障碍而形成的新生物
  • 化疗适应症
    • 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨 髓瘤、淋巴瘤
    • 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌
    • 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发者
    • 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者
• 抗恶性肿瘤药的药理学作用机制
  • 肿瘤的细胞生物学及抗肿瘤药物的作用部位
    • 细胞生物学角度
      • 肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制 无限增殖状态 机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡
    • 肿瘤的细胞生物学及抗肿瘤药物的作用部位
      • 肿瘤细胞的动力学增殖
      • 抗肿瘤药物的作用部位
        • 1.细胞周期非特异性药物(CCNSA)
        • 2.细胞周期特异性药物(CCSA)
  • 抗恶性肿瘤药的作用机制及药物分类
    • 影响核酸生物合成的药物 影响DNA结构与功能的药物 嵌入DNA干扰转录过程的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物 影响体内激素平衡的药物 其他新型的抗肿瘤药物
  • 抗恶性肿瘤药的毒性反应
    • 近期毒性
      • 共有的毒性反应：骨髓抑制、消化道反应（恶心、呕吐）、脱发等常见不良反应 特有的毒性反应：累及心、肾、肝等重要器官
    • 远期毒性
      • 第二个原发恶性肿瘤、不育和致畸
      • 心脏毒性：以多柔比星最常见，可引起心肌退行性病变和心肌间质水肿。 呼吸系统毒性： 博来霉素可引起肺纤维化 肝脏毒性： L-门冬酰胺酶、放线菌素D、环磷酰胺等可引起肝脏损害。 肾和膀胱毒性：大剂量环磷酰胺可引起出血性膀胱炎。 神经毒性：长春新碱、顺铂、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶 引起一些神经毒性。
• 传统的抗恶性肿瘤药
  • ◆抗代谢药(影响核酸生物合成的药物)
    • 1二氢叶酸还原酶抑制药:甲氨蝶呤(MTX)
      • 【机制】 抑制二氢叶酸还原酶，S期 【适应症】 白血病、绒癌
    • ②胸苷酸合成酶抑制药:氟尿咤啶(5-FU)
      • 【机制】 抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化转变为dTMP，从而影响DNA的合成。 【适应症】 用于消化系统癌、乳腺癌等
    • ③嘌呤核苷酸互变抑制药:6-硫基嘌呤(6-MP)
      • 【机制】 先经过次黄嘌呤-鸟嘌呤核糖转移酶的催化变成硫代次黄嘌呤核苷酸， 阻止次黄嘌呤核苷酸转变为腺苷酸及鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成。 【适应症】 儿童淋巴细胞性白血病的维持用药（起效慢）
    • ④核苷酸还原酶抑制药:羟基脲(HU)
      • 【机制】 抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸， 从而抑制DNA的合成。对S期细胞有选择性杀伤作用。
    • ⑤DNA多聚酶抑制药:阿糖胞苷(Ara-C)
  • 影响DNA结构与功能的药物
    • ①烷化剂:氮芥、环磷酰胺、塞替派、白消安
      • 烷化剂
        • 具有1-2个烷基 与DNA、RNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应 交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂或复制时碱基配对错误 DNA结构和功能损害/细胞死亡
    • ②铂类化合物:顺铂、卡铂、奥沙利铂
      • 【机制】 与DNA单链(或双链)两点交联，破坏DNA结构与功能,属于CCNSA
    • ③抗生素:博莱霉素、丝裂霉素C
      • 特点：主要通过与DNA单链或双链结合或交联，使DNA链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖，对G2期细胞作用较强。
    • ④拓扑异构酶抑制药
      • 拓扑异构酶I抑制药:喜树碱类(喜树碱)
        • 【机制】 喜树碱类能特异性抑制DNA拓扑异构酶I活性，破坏DNA的结构，并抑制DNA的生物合成。对S期作用强，属于CCNSA类
      • 拓扑异构酶II抑制药:鬼臼毒素类(依托泊苷)
  • 嵌入DNA干扰转录过程的药物
    • 放线菌素D、蒽环类抗生素(柔红比星、多柔比星等)
    • 作用机制
      • 嵌入DNA碱基对，干扰转录过程，阻止RNA合成
  • 干扰蛋白质合成与功能的药物影响激素平衡的药物
    • ①微管蛋白抑制药
      • 长春碱类:长春碱和长春新碱
        • 对儿童急性淋巴细胞性白血病疗效好 神经系统毒性较大
        • 影响微管装配和纺锤丝形成→有丝分裂停止(M期)
      • 紫杉醇类:紫杉醇
        • 促进微管蛋白聚合，抑制微管解聚，影响纺锤体功能
        • 对卵巢癌和乳腺癌有独特疗效
    • ②干扰核糖体功能的药物:三尖杉生物碱类
    • ③影响氨基酸供应的药物:L-门冬酰胺酶
• 抗肿瘤药物的耐药性、联合用药及抗肿瘤药物的研究进展
  • 耐药性
    • 天然耐药性
      • 即有对药物一开始就不敏感现象, 如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。
    • 获得性耐药性
      • 指肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象
    • 多药耐药性或称多向耐药性
      • 指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结 构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。
  • 抗恶性肿瘤药的联合应用
    • ·从细胞增殖动力学考虑(招募、同步化作用)
    • ·从药物作用机制考虑
    • .从药物毒性考虑
      • ·减少毒性的重叠
      • ·降低药物的毒性
    • ·从药物的抗瘤谱考虑给药方法的选择
  • 给药方法的选择
    • 1.招募作用设计序贯给药
      • ⑴对增长缓慢的肿瘤，先用CCNSA，再用CCSA
      • ⑵对增长快的肿瘤，先用CCSA，再用CCNSA
    • 2.同步化后给药：一种特殊的序贯给药
      • 先用作用M期的CCSA如长春新碱，再用对G2期敏感的药物如博来霉素
    • 1.大剂量间隙给药、
      • 在最大耐受量下采用大剂量间隙疗法比每日连续小剂量给药法好。
    • 2.短期连续给药
      • 适用体积倍增时间短的肿瘤，如绒毛上皮癌等，泼尼松、6-MP采用此方法