药理学第二十二章抗心律失常药

药理学人卫第9版第二十二章抗心律失常药，心律失常是一种由于心动频率和节律的异常，使心脏泵血功能受损而导致的严重心脏病。

第二十二章 抗心律失常药

• 心律失常
  • 是一种由于心动频率和节律的异常，使心脏泵血功能受损而导致的严重心脏病
  • 窦性心律：60～100次/分
  • 分类：
    • 缓慢型
      • 窦性心动过缓
      • 房室传导阻滞
    • 快速型
      • 房性早搏
      • 房性心动过速
      • 心房纤颤
      • 心房扑动
      • 阵发性室上性心动过速
      • 室性早搏
      • 心室颤动
• 第一节 心律失常的电生理学基础
  • 一、正常心脏电生理特性
    • • 兴奋性
        • 静息电位水平
        • 阈电位水平
        • 引起0期去极化的离子电位性状
      • 自律性
        • 4期自动除极的速度
        • 最大舒张电位的水平
        • 阈电位水平
      • 传导性
        • 结构因素
        • 生理因素
          • 动作电位0期除极速度和幅度
          • 邻近部位膜的兴奋性
    • 按动作电位特征分为两类：
      • 快反应细胞：
        • 心房肌细胞、心室肌细胞和系-浦细胞
        • 特点：
          • ①膜电位大（-80～-95mV）
          • ②除极速度快，振幅大
          • ③除极主要由Na+内流所致
          • ④整个APD中有多种电流参与
      • 慢反应细胞：
        • 窦房结细胞、房室结细胞
        • 特点：
          • ①膜电位小（-50～-70mV）
          • ②除极速度慢，传导速度慢，振幅大
          • ③除极主要由Ca2+内流所致
          • ④静息膜电位不稳定，易除极，自律性↑
    • • 动作电位时程（APD）：0～3相，主要受K+外流速度的影响，膜电位恢复所需时间
      • 有效不应期（ERP）
  • 二、心律失常发生的机制
    • • 冲动形成异常
        • 自律性异常
        • 后除极与触发活动
      • 冲动传导异常
        • 传导阻滞
        • 折返
    • 1、折返
      • 是指一次冲动下传后，又沿着另一环形通路折回，再次兴奋已兴奋过的心肌
      • 产生条件：
        • ①解剖或生理学环形通路
        • ②单向传导阻滞或相邻细胞有效不应期（ERP）不均一
        • ③回路传导的时间足够长，折回的冲动落在原已兴奋的心肌不应期之外
    • 2、自律性升高
      • （1）自律细胞：
        • ①动作电位4相斜率增加→自律性↑
        • ②最大舒张电位↓→自律性↑
        • ③阈电位下移→自律性↑
      • （2）非自律细胞
    • 3、后除极
      • 心肌在一个动作电位后产生一个提前的去极化，成为后除极
      • 特点：频率快、振幅小、震荡波动、膜电位不稳定→易引起触发活动→心律失常
      • （1）早后除极（EAD）
        • 常发生于复极的2期或3期，动作电位时程过度延长易于发生
        • 诱因：延长动作电位时程的因素如药物、胞外低钾、Ca2+通道激动等都可能诱发早后除极
        • 原因：Ca2+内流
      • （2）迟后除极（DAD）
        • 发生在4相，Ca2+超载引起Na+短暂内流
        • 诱因：强心苷中毒、心肌缺血、细胞外高钙等均可诱发迟后除极
• 第二节 抗心律失常的基本作用机制分类
  • 一、抗心律失常药基本作用机制
    • • ①阻滞钠通道
      • ②拮抗心脏的交感效应
      • ③阻滞钾通道，延长有效不应期
      • ④阻滞钙通道
    • （一）降低自律性
      • ①降低动作电位4相斜率
      • ②提高动作电位发生的阈值
      • ③增加静息膜电位的绝对值
      • ④延长动作电位时程
    • （二）减少后除极
      • ①缩短动作电位时程
      • ②钠、钙通道阻滞药→减少迟后除极
    • （三）延长有效不应期
      • 药物改变传导性或延长有效不应期可消除折返
  • 二、抗心律失常药的分类
    • （一）Ⅰ类钠通道阻滞药
      • 1、Ⅰa类
        • 适度阻滞钠通道，减慢传导、延长复极（ERP）
        • 代表药物：奎尼丁
      • 2、Ⅰb类
        • 轻度阻滞钠通道，传导减慢或不变，降低自律性
        • 代表药物：利多卡因
      • 3、Ⅰc类
        • 明显阻滞钠通道，明显减慢传导，复极影响小
        • 代表药物：普罗帕酮
    • （二）Ⅱbβ肾上腺素受体阻断药
      • 代表药物：普萘洛尔
    • （三）Ⅲ类延长动作电位时程药
      • 代表药物：胺碘酮
    • （四）Ⅳ类钙通道阻滞药
      • 代表药物：维拉帕米
• 第三节 抗心律失常药
  • 一、Ⅰ类钠通道阻滞药
    • （一）Ⅰa类
      • 奎尼丁
        • [体内过程]
          • 1、口服吸收迅速而完全，F为70%～80%
          • 2、血浆蛋白结合率为80%，组织中药物浓度较血药浓度高10～20倍，心肌浓度尤高
          • 3、t1/2为5～7h，肝脏代谢、肾脏排泄
        • [药理作用]
          • 1、抗心律失常
            • ①奎尼丁阻滞激活状态的钠通道，显著抑制异位起搏和除极化组织的兴奋性和传导性，并延长除极化组织的不应期
            • ②奎尼丁阻滞多种钾通道，延长心房、心室和浦肯野细胞的动作电位时程
            • ③减慢传导
            • ④奎尼丁还减少Ca2+内流，具有负性肌力作用
          • 2、抗胆碱作用
          • 3、抗α受体作用
        • [临床应用]
          • 广谱抗心律失常药物—少用
          • 适用于：①心房纤颤、心房扑动，②室上性和室性心动过速，③频发室上性和室性期前收缩
        • [不良反应及药物相互作用]
          • 1、腹泻—最常见
          • 2、“金鸡纳反应”，表现为头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心、视物模糊等症状
          • 3、心脏毒性较严重，中毒浓度可致房室及室内传导阻滞，2%～8%患者用药后可出现Q-T间期延长和尖端扭转性心动过速
          • 4、奎尼丁拮抗α受体，可使血管扩张、心肌收缩力减弱，血压下降
          • 5、奎尼丁拮抗胆碱作用，可增加窦性频率、加快房室传导
      • 普鲁卡因胺
        • 1、生理作用与奎尼丁相似，但较弱
        • 2、无明显拮抗胆碱及α肾上腺素受体作用
        • 3、对房性、室性心律失常均有效。但对于急性心肌梗死所致的持续性室性心律失常，普鲁卡因不作为首选。
        • 4、不良反应较奎尼丁少而轻
    • （二）Ⅰb类
      • 利多卡因
        • [体内过程]
          • 1、首过消除明显，F低
          • 2、与血浆蛋白结合率约70%，体内分布广泛
          • 3、主要肝内代谢，t1/2为2h
        • [药理作用]
        • [临床应用]
          • 主要治疗室性心律失常，如心脏手术、心导管术、急性心肌梗死或强心苷中毒（苯妥英钠）所致的室性心动过速或心室纤颤
        • [不良反应及注意事项]
          • 剂量过大可引起心率减慢、房室传导阻滞和低血压
          • 眼球震颤是利多卡因中毒的早期信号
          • 禁用于严重室内及房室传导阻滞者
      • 苯妥英钠
        • 与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶
        • 强心苷中毒引起的室性心律失常—首选
    • （三）Ⅰc类
      • 普罗帕酮
        • 1、普罗帕酮减慢心房、心室和浦肯野纤维的传导；抑制钾通道，延长心肌细胞动作电位时程和有效不应期，但对复极过程的影响弱于奎尼丁
        • 2、β受体拮抗作用弱
        • 3、长期口服用于维持室上性心动过速的窦性心律，也可用于治疗室性心律失常
        • 4、心血管系统不良反应常见为折返性室性心动过速、充血性心力衰竭加重
        • 5、本药一般不宜于其他抗心律失常药合用，以避免心脏抑制
  • 二、Ⅱ类β肾上腺素受体阻断药
    • 普萘洛尔
      • [药理作用]
        • 1、降低窦房结、心房和浦肯野纤维自律性
        • 2、减慢房室传导
        • 3、延长房室交界细胞的有效不应期
      • [临床应用]
        • 1、主要治疗室上性心律失常，尤其治疗交感神经兴奋性过高、甲状腺功能亢进及嗜铬细胞瘤引起的窦性心动过速效果好
        • 2、控制心房扑动、心房颤动及阵发性室上性心动过速时心率过快效果较好
        • 3、可减少心肌梗死患者心律失常发生和死亡
        • 4、还可治疗运动或情绪变动所致室性心律失常
      • [不良反应]
        • 1、该药可引起心动过缓、房室传导阻滞、低血压，突然诱发心力衰竭和哮喘
        • 2、突然停药可致反跳现象
  • 三、Ⅲ类延长动作电位时程药 （钾通道阻滞药）
    • 胺碘酮
      • [体内过程]
        • 1、口服、静脉注射均可
        • 2、广泛分布于全身组织器官
        • 3、肝脏代谢，消除半衰期较复杂
      • [药理作用]
        • 抑制心脏的多种离子通道，如IK
      • [临床应用]
        • 是广谱抗心律失常药，对心房扑动、心房颤动、室上性心动过速和室性心动过速有效
      • [不良反应及注意事项]
        • 房室传导阻滞及Q-T间期延长者禁用
  • 四、Ⅳ类钙通道阻滞药
    • 维拉帕米
      • [药理作用]
        • 可降低窦房结和房室结自律性，降低缺血时心房、心室及浦肯野纤维的异常自律性
        • 减慢房室结传导，可终止房室结折返，减慢心房扑动、心房颤动时加快的心室率
        • 延长窦房结、房室结的有效不应期
      • [临床应用]
        • 治疗室上性和房室结折返性心律失常效果好
        • 是阵发性时室上性心动过速首选药
  • 五、其他药
    • 腺苷
      • 1、作用于G蛋白偶联的腺苷受体，激活心房、窦房结、房室结的乙酰胆碱敏感性钾通道，引起动作电位时程缩短和自律性降低
      • 2、抑制L型钙电流并延长房室结的有效不应期，抑制交感神经兴奋所致迟后除极
      • 3、主要用于迅速终止折返性室上性心律失常
      • 4、静脉注射速度过快可致短暂心脏停搏
      • 5、治疗剂量多数患者会出现胸闷、呼吸困难