药剂学第九章注射剂

人卫 第八版 方亮 主编，注射剂系指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂，可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液等。

第九章注射剂

• 一、概述
  • 1.注射剂的概念与分类
    • （1）概念——注射剂系指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂，可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液等。
    • （2）注射剂的分类
      • 1.注射液
        • 溶液型注射液
          • 易溶于水且在水中稳定的药物，或溶于注射用油性溶媒的药物适于制备成溶液型注射剂
        • 乳状液型注射液
          • 将水不溶性的药物溶解在油性溶剂中，再分散于水相，制成乳状液型注射剂
        • 混悬型注射液
          • 水难溶性或注射后要求延长药效的药物可制成水或油混悬液
      • 2.注射用无菌粉末
        • 一、概述
          • 概念：注射用无菌粉末俗称粉针，是指原料药物或与适宜的辅料制成的供临用无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状物。
        • 二、分类
          • 1、注射用无菌分装制品
          • 2、注射用冷冻干燥制品
      • 3.注射用浓溶液
  • 2.注射剂的给药途径
    • 1）注射剂常见给药途径
      • （1）静脉注射
        • 静脉推注（注射量一般为5-50ml）
        • 静脉滴注（又称大输液）
        • 多为水溶液；油溶液、混悬液/乳浊液易引起毛细血管栓塞，一般不宜静脉注射，但粒径＜1um的乳剂、纳米粒、脂质体等微粒分散体系也可用于静脉注射。
      • （2）肌内注射
        • 注射剂量一般为1-5ml
        • 水溶液、油溶液、混悬液及乳浊液均可供肌内注射
      • （3）皮下注射
        • 一般剂量为1-2ml;
        • 主要为水溶液
      • （4）皮内注射
        • 常用于过敏性试验或疾病诊断如：青霉素皮试、白喉诊断毒素等
      • （5）脊椎腔内注射
      • （6）动脉内注射
      • （7）其他（关节内注射、心内注射、穴位注射、滑膜腔内注射等）
    • 2）注射给药途径与药物吸收速度与程度
      • 静脉注射，生物利用度=100%；其他注射途径，生物利用度≤100%
      • 影响药物吸收的因素：注射剂的流变学特性、药物浓度、药物的粒径大小、溶媒的性质、渗透压和注射体积
  • 3.注射剂的特点
    • 特点
      • 1.药效迅速、剂量准确、作用可靠
      • 2.适用于不宜口服的药物
      • 3.适合于不能口服给药的患者
      • 4.具有局部定位给药的作用
      • 5.可产生长效作用
    • 不足
      • 1.依从性差
      • 2.生产成本高
      • 3.质量要求严格
  • 4.注射剂的质量要求
    • 1.无菌、无热原，可见异物与不溶性微粒符合要求；
    • 2.PH（一般控制在4-9范围内）、装量、渗透压（大容量注射剂）（渗透压与血浆渗透压相等或接近）和药物含量等应符合要求
    • 3.在贮存期内稳定有效
• 二、注射剂的处方组成
  • （1）原料药
  • （2）溶剂
    • 1.注射用水
    • 2.非水溶剂
      • 1.注射用油
        • 对于难溶性药物可采用注射用油为溶剂
        • 常见的注射用油主要有大豆油、麻油、茶油等植物油；
        • 评价注射用油质量的重要指标——碘值、皂化值、酸值
      • 2.乙醇
        • 可调节溶剂极性，增大难溶性药物的溶解度
        • 乙醇浓度超过10%，注射给药可能会有溶血作用或者疼痛感。
      • 3.丙二醇
      • 4.聚乙二醇
      • 5.甘油
      • 6.二甲基乙酰胺
  • （3）附加剂
• 三、注射剂的制备
  • 1.制备工艺
  • 2.水处理
  • 3.容器与处理
  • 4.药液的配制
  • 5.过滤与灌封
  • 6.灭菌与检漏
  • 7.印字或贴签与包装
• 六、注射剂无菌工艺验证
  • 一、注射剂的无菌保证工艺
    • （1）注射剂的无菌保证工艺分类
      • 分类
        • 无菌生产工艺
        • 终端灭菌工艺
      • “无菌保证水平”（SAL）为产品经灭菌（除菌）后微生物残存的概率。SAL是评价灭菌（无菌）工艺效果的重要指标。
    • （2）注射剂灭菌工艺的选择
    • （3）无菌保证工艺的技术要求
  • 二、灭菌（无菌）生产工艺验证
    • （1）终端灭菌无菌药品的灭菌工艺验证
      • 1、空载热分布试验
      • 2、满载热分布试验
      • 3、热穿透试验
      • 4、微生物挑战试验
      • 5、结果评价
    • （2）非终端灭菌无菌药品的灭菌工艺验证
      • 1、除菌过滤系统验证
      • 2、培养基模拟灌装验证
      • 3、容器密封性验证
• 五、大容量注射液
  • 一、概述
    • （一）定义
      • 大容量注射液（LVI）又称输液，系通过静脉滴注输入体内的注射液，一般输注量≥100ml;生物制品≥50ml。
    • （二）特点
      • 1.质量要求
        • PH力求接近体液，渗透压尽可能与血液等渗；
      • 2.剂量
        • 输液剂量在100ml以上
      • 3.类型及给药途径
        • 水性注射液
        • 静脉滴注
      • 4.血流动力学
        • 一般注射液不要求也不具有血流动力学的性质
      • 5.处方要求
        • 输液不得加入任何抑菌剂、增溶剂、止痛剂等附加剂
      • 6.制备工艺要求
        • 从配置到灭菌应控制在4h以内完成
    • （三）分类
      • 1.体液平衡用输液
        • 电解质输液
          • 作用：用以补充体内的水分、电解质，纠正患者体内的水和电解质代谢紊乱，维持体液渗透压和恢复人体的正常生理功能。
        • 酸碱平衡输液
          • 作用：主要用于纠正体液的酸碱平衡
          • 碳酸氢钠注射液是纠正代谢性酸中毒最常用的输液
      • 2.营养输液
        • 作用：用以提供糖、脂肪、氨基酸、微量元素和维生素等营养成分，主要用于不能口服吸收营养的患者。
      • 3.胶体输液（血容量扩张用输液者代血浆）
        • 作用：用于调节体内渗透压。
      • 4.含药输液
      • 5.透析类输液
        • 用于需要进行血液净化治疗的患者。
    • （四）质量要求
  • 二、制备
    • （1）制备工艺
      • 原辅料的准备
      • 原辅料的浓配
      • 原辅料的稀配
      • 包材处理
      • 灌封
      • 灭菌
      • 灯检
      • 包装
    • （2）生产环境要求
    • （3）原辅料的质量要求
    • （4）容器及处理方法
      • 1.玻璃瓶
        • 酸洗法
          • 用硫酸重铬酸钾清洁液
        • 碱洗法
          • 2%氢氧化钠溶液（50-60°）
          • 也可用1%-3%碳酸钠溶液
        • 直接水洗法
      • 2.塑料包装
        • 塑料瓶
          • 半开放式的输液包装形式
        • 塑料软袋
          • 形成了完全封闭的输液系统
      • 3.橡胶塞
    • （5）输液的配制
      • 稀配法
        • 适用于原料质量较好，药液浓度不高，配液量不太大时
      • 浓配法
    • （6）输液的过滤
    • （7）输液的灌封
    • （8）输液的灭菌
      • 优先采用过度杀灭法，即标准灭菌时间≥12；灭菌参数为121° 15min
      • 其次采用残存概率法，即标准灭菌时间≥8，灭菌参数为115° 30min或121° 8min；
      • 对于塑料输液软袋的灭菌，可采用109° 45min
    • （9）输液的包装
  • 三、质量评价
    • (1）可见异物与不溶性微粒检查
    • （2）热原、内毒素与无菌检查
    • （3）含量、PH及渗透压检查
  • 四、常见问题及解决方法
    • （一）不溶性微粒与可见异物
      • 1、由生产环境与工艺操作引起
      • 2、由输液容器与附件引起
      • 3、由原料与附加剂带入
    • （二）染菌问题
    • （三）热源反应
      • 1、热原的定义与组成
        • 热原：系指能够引起恒温动物和人体体温异常升高的制热物质的总称，是细菌等微生物产生的一种内毒素，以革兰氏阴性杆菌和真菌所产热原的致热能力最强。
        • 脂多糖是内毒素的主要部分
      • 2、热原的性质
        • 1、耐热性
        • 2、滤过性
        • 3、吸附性
        • 4、水溶性
        • 5、不挥发性
        • 6、其他（能被强酸、强碱和强氧化剂所破坏）
      • 3、热原污染的途径
        • （1）注射用水
          • 注射剂出现热原的主要原因
        • （2）原辅料
        • （3）生产过程
        • （4）容器、用具、管道和装置
        • （5）输液器具
      • 4、除去热原的方法
        • （1）高温法
        • （2）酸碱法
        • （3）吸附法
        • （4）蒸馏法
        • （5）凝胶过滤法
        • （6）反渗透法
        • （7）超滤法
        • （8）其他方法
• 四、注射剂的质量控制
  • 1.无菌
    • 概念：注射液不含任何活的微生物。
    • 无菌检查法包括（薄膜滤过法、直接接种法）
  • 2.热原和细菌内毒素
    • 热原检查法
    • 细菌内毒素检查法
      • 凝胶法
      • 光度测定法
  • 3.可见异物
    • 灯检法（常用）
    • 光散射法
  • 4.不溶性微粒
  • 5.装量检查
  • 6.装量差异
  • 7.渗透压摩尔浓度
  • 8.PH
  • 其他：色泽、含量、降压物质、有关物质、安全性