神经病学 第7章 神经-肌肉接头和肌肉疾病

神经病学 第7章 神经-肌肉接头和肌肉疾病思维导图，包含概述、 重症肌无力、周期性瘫痪、进行性肌营养不良症等。

神经病学 第7章 神经-肌肉接头和肌肉疾病

• 第一节 概述
  • 【发病机制】
    • 神经-肌肉接头病变
      • 突触前膜病变引起 ACh 合成/释放障碍：如肉毒杆菌中毒、高镁血症、类重症肌无力综合征（Lambert-Eaton 肌无力综合征）
      • 突触间隙中乙酰胆碱酯酶活性/含量异常：如有机磷中毒
      • 突触后膜AChR 病变：如重症肌无力、美洲箭毒中毒
    • 肌肉病变
      • 遗传性肌病：肌营养不良、遗传性肌细胞膜离子通道病、代谢性肌病、先天性肌病
      • 获得性肌病：炎症性肌病、药物相关性肌病、中毒性肌病、内分泌性肌病
  • 【临床表现】
  • 【辅助检查】血清肌酶测定、EMG、肌肉 MRI、肌活检、基因检测
• 第二节 重症肌无力(myasthenia gravis, MG)
  • 【定义】是一种神经-肌肉接头传递功能障碍的获得性自身免疫性肌病；主要由于神经-肌肉接头突触后膜上 AChR 受损引起；临床主要表现为部分/全身骨骼肌无力和极易疲劳，活动后症状加重，经休息和抗胆碱酯酶药治疗后症状减轻
  • 【发病机制】自身免疫性疾病：主要是 AChR-Ab 介导的体液免疫反应和 T 细胞介导的细胞免疫反应；发病尚和遗传（HLA-DR9）、环境、胸腺异常等因素相关
  • 【病理】
  • 【临床表现】
    • 特点
      • 20~30 岁发病者女性多见，40~50 岁发病者男性多见（多合并胸腺瘤）；常见诱因有感染、手术、精神创伤、全身性疾病、过度疲劳、妊、分娩
      • 病程：起病隐匿，有波动性（缓解和复发交替，具有诊断意义）；晚期患者休息后不能完全恢复；多数迁延数年至数十年，靠药物维持；少数可自然缓解
      • 受累骨骼肌病态疲劳：活动后/劳累后无力症状加重、休息后减轻；晨轻暮重；受累骨骼肌范围不能按神经分布解释
      • 受累肌的分布和表现：全身骨骼肌均可受累，但多以脑神经支配的肌肉最先受累；常从一组肌群开始，范围逐渐扩大
        • 眼外肌麻痹：多为首发症状；表现为上睑下垂、斜视、复视、眼球运动受限；但瞳孔括约肌不受累
        • 面肌和口咽肌麻痹：表情淡漠、苦笑面容、连续咀嚼无力、饮水呛咳、吞咽困难、发音障碍
        • 胸锁乳突肌和斜方肌受累：颈软、抬头困难、转颈/耸肩无力
        • 四肢肌肉受累：以近端无力为重，表现为抬臂、梳头、上楼梯困难；腱反射和感觉多正常
      • 抗胆碱酯酶药治疗有效
    • 分型
      • 成人型
        • 单纯眼肌型：常见于老年人；病变局限于眼外肌，表现为眼睑下垂；此型多为过渡性（多演化为其他类型）
        • 延髓肌型：多累及延髓肌和表情肌；感染后常可加重症状，极易发生呼吸困难
        • 全身肌无力型：可由上述两型逐渐发展累及全身骨骼肌肉，也可从首发迅速发展而累及全身骨骼肌肉；表现为眼外肌、延髓肌、表情肌、颈肌、四肢肌都无力
        • 脊髓肌无力型：仅累及脊神经支配区肌肉无力（抬头、屈颈无力，举臂困难，步行易跌）；多起病隐匿；青少年多见，多预后良好
        • 肌萎缩型：肌无力伴肌萎缩
      • 儿童型：多局限于眼外肌麻痹，双眼睑下垂可交替出现（拉锯状）；约 1/4 可自然缓解，仅少数病例累及全身骨骼肌
      • 新生儿型：母亲有 MG，IgG 经胎盘输入胎儿所致；患儿出生后即哭声低、吸吮无力、肌张力低、动作减少
      • MG 危象：占 10%；是指由于自身病情加重/治疗不当引起呼吸肌受累时出现咳嗽无力甚至呼吸困难，需呼吸机辅助通气；是致死的主要原因；诱因：呼吸道感染、手术、分娩、妊、精神紧张、全身肌病、药物使用不当；分肌无力危象、胆碱能危象、反拗性危象（具体见后）
  • 【辅助检查】
    • 一般检查
      • 血尿常规、脑脊液检查正常；常规 EMG 检查基本正常；神经传导速度正常
      • 免疫学检查：外周血淋巴细胞亚群比例多正常，Treg 功能异常，B 细胞抗体分泌能力增强
      • 胸腺CT/MRI：可见胸腺增生、肥大
    • 特殊检查
      • 重复神经电刺激(RNES)（确诊价值）：停用新斯的明 17h 后，以低频、高频重复刺激尺神经等运动神经；MG 典型表现为动作电位波幅第 5 波比第 1 波在低频刺激时递减10%以上或高频刺激时递减 30%以上
      • 单纤维肌电图(SFEMG)：判断同一运动单位内的肌纤维产生的动作电位时间是否延长来反映神经-肌肉接头处的功能；MG 典型表现为间隔时间延长
    • 特殊抗体检查
      • AChR 抗体（特征性）：80%以上全身型 MG 可见血清 AChR 抗体明显↑；但眼肌型多不明显；抗体滴度高低和临床症状严重程度并不平行
      • 其它抗体：Tintin 抗体（伴胸腺瘤）、骨骼肌特异激酶(MusK)抗体、突触前膜受体(PrsmR)抗体、神经丝抗体、甲状腺抗体
    • 诊断试验
      • 疲劳试验（Jolly 试验）阳性：嘱患者持续上视出现上睑下垂或两臂持续平举后出现上臂下垂，休息后恢复
      • 药物试验阳性
        • 新斯的明试验阳性：新斯的明肌肉注射，肌无力症状明显减轻
        • 腾喜龙试验阳性：腾喜龙静脉注射，肌无力症状明显减轻
  • 【诊断】根据典型病史，受累骨骼肌易疲劳，症状具有波动性和晨轻暮重的特点，服用抗胆碱酯酶药有效，通常可以诊断；对疑似病例可通过诊断试验加以证实
  • 【鉴别诊断】
    • 1.进行性眼外肌麻痹：慢性进行性对称性眼睑下垂和眼外肌麻痹；病情无波动而逐渐出现
    • 2.运动神经元病：常伴肌肉萎缩、肌束颤动、EMG 提示广泛失神经改变
    • 3.GBS：起病较急、末梢型感觉障碍、腱反射减低/消失、脑脊液蛋白-细胞分离现象、神经传导速度异常、病程无明显波动
    • 4.Lambert-Eaton 肌无力综合征
  • 【治疗】
    • 胸腺治疗
      • 胸腺切除：适用于伴胸腺肥大和高AChR-Ab 效价者、伴胸腺瘤的各型 MG、年轻女性全身型 MG、对抗胆碱酯酶药治疗反应不满意
      • 胸腺放疗
    • 药物治疗
      • 抗胆碱酯酶药：从小剂量开始，逐步加量，以能维持日常起居为宜；如溴吡斯的明、溴新斯的明
      • 糖皮质激素：一线用药，适用于各种类型 MG
        • 大剂量递减疗法/冲击疗法：适用于住院危重患者、已用气管插管/呼吸机者
        • 小剂量递增疗法：适用于门诊治疗和无人工辅助呼吸设备；可避免用药初期病情加重
      • 免疫抑制剂：适用于对糖皮质激素疗效不佳/不能耐受者，或因高血压、糖尿病、溃疡病而不能使用糖皮质激素者；如环磷酰胺、硫唑嘌呤
      • 禁用/慎用的药物：氨基糖苷类、新霉素、多粘菌素、巴龙霉素、奎宁、奎尼丁、吗啡、安定、苯巴比妥、苯妥英钠、普萘洛尔
    • 血浆置换
      • 起效快但疗效持续时间短、随抗体水平增高而症状复发、不良反应大→仅适用于 MG危象、难治性 MG
• 第三节 周期性瘫痪
  • 【定义】是一组以反复发作的骨骼肌弛缓性瘫痪为特征的肌病，与钾代谢异常有关；肌无力可持续数小时或数周，间歇期完全正常
  • 【分类】低钾型（多见）、高钾型（注意鉴别点①）
    • ① 教材上错误的把“正常血钾性周期性麻痹”论述为“高钾性周期性麻痹”——即第二部分实为“高钾性周期性麻痹”
  • 一、低钾型周期性瘫痪(hypoPP)
    • 【病因】AD：致病基因为 1q31-32（CACNL1A3），编码肌细胞二氢吡啶敏感的 L 型钙离子通道蛋白
    • 【临床表现】
    • 【辅助检查】发病期血钾<3.5mmol/L（但和瘫痪程度不成比例），间歇期正常；EKG 示典型低血钾改变；EMG 示运动电位时限短、波幅低，完全瘫痪时运动单位电位消失、电刺激无反应，膜静息电位低于正常
    • 【治疗】
  • 二、高钾型周期性瘫痪(HyperPP)/强直性周期性瘫痪
    • 【特点】AD：致病基因为 17q23（SCN4A），编码骨骼肌门控钠通道蛋白的 α 亚单位；一般 10 岁以前发病，男性多见，饥饿、寒冷、剧烈运动、钾盐摄入可诱发；见于白天，肌无力持续时间短、瘫痪程度轻但常伴有痛性痉挛；肢体置于冷水中易出现肌强直，EMG 示强直电位；发作时血钾↑、血钙↓，EKG 示高血钾改变；可自行缓解，也可使用葡萄糖酸钙
• 第四节 进行性肌营养不良症(PMD)
  • 【定义】是一组遗传性肌肉变性肌病，主要表现为缓慢进行性加重的对称性肌无力/肌萎缩， 无感觉障碍；电生理表现为肌源性损害
  • 【分型】假肥大型肌营养不良症（包括 Duchenne 型(DMD)和 Becker 型(BMD)）、面肩肱型肌营养不良症(FSHD)、肢带型肌营养不良症(LGMD)、Emery-Dreifuss 肌营养不良(EDMD)、眼咽型肌营养不良、远端型肌营养不良等
  • 【病因】
  • 【病理】肌纤维变性、坏死、萎缩、再生；萎缩的肌纤维间有大量脂肪细胞和结缔组织增生
  • 【临床表现】
    • 假肥大型
      • DMD（最常见、最严重）
        • 3~5 岁隐匿起病
          • 骨盆带肌无力：走路慢、脚尖着地、易跌跤
          • 髂腰肌/股四头肌无力：上楼、蹲位站立困难
          • 背部伸肌无力：站立时腰椎过度前凸
          • 臀中肌无力：骨盆向两侧上下摆动，呈典型的鸭步
          • 腹肌/髂腰肌无力——Gower 征：患儿自仰卧位起立时必须先翻身转为俯卧位，依次屈膝关节和髋关节，并用手支撑躯干呈俯跪位，然后以两手、两腿共同支撑躯干，再用手按压膝部以辅助股四头肌肌力，身体呈深鞠躬位，最后双手攀附下肢缓慢地站立，因十分用力而面部发红；是本病的特征性表现
        • 肩胛带肌、上臂肌常同时受累，但程度较轻；因前锯肌和斜方肌萎缩无力呈“翼状肩胛”
        • 肌肉假性肥大（90%）：首发症状之一，以腓肠肌最明显，触之坚韧
        • 其他损害：心肌损害、智力障碍、胃肠功能障碍但面肌、眼肌、吞咽肌、胸锁乳突肌和括约肌一般不受累
        • 晚期表现：①跟腱挛缩、双足下垂、步行困难（12 岁左右已经不能行走）；②下肢、上肢、髋部肌肉均明显萎缩、脊柱侧弯；③呼吸肌萎缩出现呼吸变浅、咳嗽无力；④心脏受累时出现心律失常和心功能不全；⑤多在 20~30 岁因呼吸道感染、心力衰竭而死亡
      • BMD：起病稍迟（5~15 岁），进展速度缓慢、病情较轻（12 岁之前尚能走路）；心肌很少受累；智力正常；存活期长（接近正常生命年限）；抗肌萎缩蛋白基因多为整码缺失突变、骨骼肌膜中的抗肌萎缩蛋白表达减少
    • FSHD
      • 面部和肩胛带肌肉：最先受累；口轮匝肌假性肥大使嘴唇增厚而微翘称“肌病面容”；可见三角肌假性肥大；可有明显翼状肩、游离肩、衣架样肩胛
      • 病情进展缓慢，逐渐累及躯干和骨盆带肌肉
      • 生命年限接近正常
    • LGMD
      • 10~20 岁起病，首发为骨盆带肌肉萎缩，逐渐出现腰椎前凸、鸭步、上楼困难、腓肠肌假性肥大、翼状肩胛；面肌一般不受累
    • 其它
      • EDMD：多 2~10 岁起病，初期表现为上肢近端和肩胛带肌无力，数年后逐渐累及骨盆带肌和下肢远端肌群；常在早期出现颈、肘、膝、踝关节挛缩；几乎均伴不同程度心脏损害（可猝死）
      • 眼咽型：多 40 岁左右起病；首先表现为对称性眼外肌麻痹，随后出现吞咽困难、构音障碍
      • 远端型：肌无力主要出现在四肢远端，以伸肌群的无力和萎缩最明显
  • 【辅助检查】
  • 【治疗】对症支持治疗
• 第五节 其它肌肉疾病
  • 1.强直性肌营养不良(myotonic dystrophy, DM)：①AD 遗传病，致病基因位于 19q13.3，编码强直性肌营养不良蛋白激酶(MDPK)；DM 患者 MDPK 基因 CTG 重复序列拷贝数>37（越多则越严重）；发病具有遗传早现现象；②分先天性和成年型；主要表现为肌无力、肌萎缩、肌强直，呈缓慢进行性发展；可累及全身骨骼肌，并出现特征性“斧头脸”、“鹅颈”；肌强直多见于上肢肌肉和舌肌，表现为用力握拳后不能立即放松，天气寒冷时更为明显，叩击后可出现叩击性肌强直；尚可出现多系统损害（如心脏损害、晶状体混浊和白内障、性腺发育不全、消化系统平滑肌受累、智力低下）
  • 2.线粒体肌病和脑肌病：①线粒体肌病：主要表现为以四肢近端为主的肌无力伴运动耐受不能（轻度活动后即感极度疲乏）；伴肌痛；②线粒体脑肌病：包括 KSS、CPEO、MELAS、 MERRF