导图社区 第三章 化学毒物在体内的生物转运
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编辑于2024-04-12 21:25:53第三章 化学毒物在体内的生物转运 与生物转化
胡灏源 202007100201479
重点难点 ※化学毒物跨膜转运的方式是什么? ※影响吸收、分布、排泄生物转运过程的因素有哪些? ※化学毒物生物转化的毒理学意义及主要反应类型是什么? ※生物转化酶的特点、亚细胞定位和底物类型有哪些? ※经典毒物动力学的一室模型和二室模型的时-量曲线有何区别? ※与经典毒物动力学比较,生理毒物动力学模型有哪些优点? ※生理毒物动力学模型的应用有哪些?
第一节 化学毒物在体内的生物转运
(一)化学毒物的跨膜转运
1. 生物膜的结构特点
(1)磷脂双分子层 (2)镶嵌蛋白 (3)膜孔
2.化学毒物通过生物膜的方式
(1)被动转运 (2)特殊转运 (3)膜动转运
(二)吸收
1. 经胃肠道吸收
胃肠道是化学毒物的主要吸收途径 在胃肠道的吸收主要是通过简单扩散 小肠是吸收的主要部位 首过消除(first-pass effect)
2. 经呼吸道吸收
肺是呼吸道主要的吸收器官 影响因素 * 气态物质:脂溶性和浓度 * 气溶胶:气溶胶(烟、粉尘)的吸收主要取决于粒径的大小
3. 经皮肤吸收
两个时相:穿透和吸收 主要方式:简单扩散
(三)分布
1. 化学毒物在组织器官中的贮存
影响分布的最关键因素是器官或组织的血流量以及它们对化学毒物的亲和力 贮存库 血浆蛋白 肝、肾 脂肪组织 骨骼
2.特殊屏障
机体内有一些生物膜屏障,可阻止或减少化学毒物进入某种组织器官,具有重要的毒理学意义。在胃肠道的吸收主要是通过简单扩散。 血脑液屏障 (blood-brain barrier) 解剖学、生理学基础 胎盘屏障(placental barrier)
(四)排泄
1. 经肾脏排泄
肾小球滤过 肾小管重吸收 肾小管分泌
2. 经粪便排泄
与未吸收的食物混合 胆汁排泄 肠内排泄 肠壁和菌群
3. 经肺排泄
简单扩散 溶解度
4. 经其他途径排泄
脑脊液 乳汁(重要的毒理学意义) 汗液和唾液 毛发和指甲
第二节 化学毒物在体内的生物转化
(一)生物转化的意义
1. 代谢解毒与代谢活化 (1)化学毒物经过生物转化,多数可以降低毒性。 (2)也有的毒性反而增高,甚至产生致突变、致畸、致癌效应。 2.溶解度的变化 (1)反应分为两类:Ⅰ相反应和Ⅱ相反应。 (2) Ⅰ相反应包括氧化、还原和水解反应。 (3) Ⅱ相反应即结合反应, 包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化、与谷胱甘肽结合及与氨基酸结合。
(二)生物转化酶
生物转化酶的基本特性
底物特异性广泛 生物转化酶包括结构酶和诱导酶 某些生物转化酶具有多态性 某些外源化学物的生物转化具有立体选择性
生物转化酶的命名
生物转化酶的分布
(三)生物转化的类型
Ⅰ相反应
氧化反应
1. 微粒体内氧化反应
(1) 细胞色素P-450酶系催化的反应类型 * 脂肪族羟化 * 芳香族羟化 * 环氧化 * 杂原子(S-、N-、I-)氧化 * N- 羟化反应 * 杂原子(O-、S-、N-)脱烷基反应 * 氧化基团转移 * 酯裂解 * 脱氢反应 (2)黄素加单氧酶
2. 微粒体外的氧化反应
醇脱氢酶 * 醛脱氢酶 * 钼羟化酶 * 单胺氧化酶、二胺氧化酶 * 过氧化酶依赖的共氧化反应
还原反应
硝基和偶氮还原 醌还原 脱卤反应
水解作用
酯酶、 酰胺酶 肽酶 环氧水化酶
Ⅱ相反应(结合反应)
结合作用(conjugation),是化学毒物原有的功能基团或经Ⅰ相反应后引入或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基、羰基和环氧基等基团与内源性辅因子之间发生的生物合成反应
类型: * 葡糖醛酸结合 * 硫酸结合 * 谷胱甘肽结合 * 甲基化反应 * 乙酰化反应 * 氨基酸结合
(四)影响化学毒物生物转化的因素
毒物代谢酶的遗传多态性
遗传多态性
肠道菌群与宏基因组
毒物代谢酶的诱导和阻遏
酶的诱导 酶的阻遏
毒物代谢酶的抑制与激活
竞争性抑制 非竞争性抑制
第三节 毒物动力学
(一)经典毒物动力学
1. 基本概念
(1)速率类型
(2)室模型
2. 室模型和时-量曲线
(1)一室模型及其时-量曲线
(2)二室模型及其时-量曲线
3.基本参数
表观分布容积 消除速率常数 曲线下面积 半减期 清除率 生物利用度
4.非线性毒物动力学
(二)生理毒物动力学
1.生理室的构成 .
2. 常用参数
解剖学参数 生理学参数 热力学参数 转运参数 转运参数
3. 限制化学毒物跨膜转运的因素
灌注限制室
扩散限制室
4. 生理毒物动力学模型的应用
危险度评价
接触限值的制订与修订
改进毒性试验的实验设计
小结 机体对于化学毒物的处置包括吸收、分布、代谢和排泄四个过程(ADME过程)。吸收、分布和排泄具有共性,即都是化学毒物穿越生物膜的过程,其本身的结构和性质不发生变化,故统称为生物转运。代谢是化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变而转化为新的衍生物的过程,故称之为生物转化或代谢转化。 ADME各过程之间存在密切关联,彼此相互影响,通常可以同时发生。本章节重点阐述了ADME的毒理学意义、类型及影响因素。ADME的研究有助于阐明毒作用的机制以及物种差异存在的原因,以便采取有针对性的干预措施和手段,防治中毒的发生。 毒物动力学研究化学毒物的数量在生物转运和生物转化过程中依时而变的动态规律。通过建立数学模型,计算求出各项动力学参数,以定量描述机体对于化学毒物进行处置的特征。毒物动力学研究对于明确靶器官、揭示化学毒物或其代谢产物的水平与毒作用强度和性质之间的关系、探讨中毒机制具有重要意义。