甾体类激素

药物化学甾体类激素药物简介，介绍了肾上腺皮质激素、 基本结构、雌激素及雌激素受体调节剂、雄激素等。

甾体类激素

• 肾上腺皮质激素
  • 分类
    • 糖皮质激素
      • 同时具有17α-羟基和11-氧
        • 与糖，脂肪和蛋白质代谢和生长发育有关
    • 盐皮质激素
      • 不同时拥有两者
        • 调节水，盐代谢和维持电解质平衡
  • 构效关系
    • 引入1，2双键，从半椅式变为平船式构象，增加抗炎活性
      • 醋酸泼尼松龙
    • 6α-氟及9α-氟衍生物增加活性，6α氟原子阻止6位氧化代谢失活，9α氟原子增加了11β羟基的离子化程度
      • 曲安西龙，曲安奈德
    • 16-甲基衍生物，妨碍17位氧化代谢，增加抗炎活性
      • 地塞米松，倍他米松
    • 21位酯化物，增加溶解性和口服速率
  • 醋酸地塞米松
    • 16α-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮 21-醋酸酯
    • 治疗风湿热，类风湿关节炎，红斑狼疮，白血病
    • 本身抗炎活性不强，21位酯化后，亲脂性增加，容易渗透发挥作用
    • 合成
• 基本结构
  • 三个六元环脂环和五元脂环
  • 四个环全反式稠合
  • 仅有18甲基的是雌甾烷
  • 有18-甲基，19-甲基的是雄甾烷
  • 18，19甲基，20，21乙基的是孕甾烷
• 雌激素及雌激素受体调节剂
  • 甾体雌激素
    • 雌二醇
      • 雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇
      • 3位，17位羟基，18位甲基
      • 活性极高，代谢极快，17位成酮
      • 17位乙炔化得到炔雌醇，稳定性增加，酚羟基成环戊醚，失活更慢，作用持续一个月以上
      • 3位或17位酯化物，苯甲酸雌二醇，戊酸雌二醇
  • 非甾体雌激素
    • 活性解释：一个大体积刚性和惰性的雌二醇母环上，两端的两个形成氢键的基团的间距为1.45nm
    • 己烯雌酚
      • 4，4'-[(3E)-己-3-烯-3，4-二基]双苯酚
      • 只有反式有效
      • 活性比雌二醇强，肝脏中失活慢，口服有效，作为事后紧急避孕药
      • 丙酸己烯雌酚油针剂吸收慢
      • 磷酸己烯雌酚水溶，对癌细胞有选择性，癌细胞中磷酸酶水解释放出己烯雌酚，治疗前列腺癌
      • 安息香缩合，还原，烷基化，Grignard加成，脱水，脱甲基
• 雄激素
  • 雄性活性和蛋白同化作用
  • 雄性激素
    • 丙酸睾酮
  • 同化激素
    • 羟甲烯龙
  • 同化作用与雄性活性的构效关系
    • 降低雄性活性提高蛋白同化活性
      • 2位取代
      • A环稠合杂环
      • 19位去甲基
    • 提高雄性活性
      • 17β-羟基酯化
      • 17α位引入甲基
  • 抗雄激素药物
    • 阿帕他胺
      • 4-[7-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
      • 口服非甾体雄激素受体拮抗剂，首个用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的药物
      • 阻止雄激素介导的13种内源性基因组转录
      • 合成
• 孕激素和抗孕激素
  • 孕酮类孕激素
  • 19-去甲睾酮类孕激素
    • 炔诺酮
      • 17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮
      • 抑制排卵作用比黄体酮强，用于功能性子宫出血，痛经，子宫内膜异位
      • 短效孕激素，17位酯化得庚酸炔诺酮，起效时间延长至一个月
      • 3α位还原为羟基，与硫酸酯或葡萄糖醛酸结合排泄
      • 合成
  • 抗孕激素
    • 米非司酮
      • 11-β- [4-（N，N-二甲氨基）]-1-苯基-17β-羟基-17α-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮
      • 17α引入丙炔基增加化学稳定性和亲和力，11β位引入二甲氨基苯基，增加孕激素的亲和力提高稳定性，9位双键减弱了孕激素活性
      • 不影响垂体-下丘脑分泌轴的分泌调节，妊娠早期可诱发流产
      • 代谢生成N-双去甲基及丙炔基羟基化合物