抗菌药（抗生素）39-44

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抗菌药（抗生素）

• 第三十九章 抗菌药物概论
  • 化学治疗概念
    • 化学治疗（化疗）:应用药物对病原微生物、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的预防或治疗。 化疗药：化疗过程中所用药物。
    • 化疗药
      • 抗病原微生物药
        • 抗菌药
        • 抗真菌药
        • 抗病毒药
      • 抗寄生虫药
      • 抗肿瘤药
    • 机体-抗菌药-细菌之间的关系
      • 抗菌药物常用术语
        • 抗菌药
          • 抗生素
          • 人工合成抗菌药
          • 抗菌药
            • 是一类对病原菌有抑制或杀灭作用、用于防治细菌性感染的药物，有些抗菌药也可用于寄生虫感染。
          • 抗生素
            • 是微生物产生的具有抑制或杀灭病原微生物的代谢产物。包括：天然抗生素和人工半合成抗生素。
        • 抗菌谱
          • 指抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围，称为抗菌谱。仅对一种细菌或某属细菌有作用的为窄谱抗生素。对多数病原体有效的药物称为广谱抗菌药。
        • 抑菌药
          • 是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物（如红霉素）。
        • 杀菌药
          • 是指不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。
        • 抗菌活性
          • 指药物抑制或杀灭细菌的能力。采用体内或体外两种测定方法。 判断指标有：最低抑菌浓度 (MIC)，最低杀菌浓度 (MBC)。
          • 最低抑菌浓度 (MIC 药物能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。 最低杀菌浓度 (MBC 药物能够杀灭培养基内细菌生长的最低浓度。
        • 抗菌后效应（PIE）
          • 指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应
        • 耐药性
          • 病原体及胂瘤细胞与化疗药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，称为耐药性或抗药性。
    • 抗菌药物作用机制
      • 1.抑制细菌细胞壁合成：β一内酰胺类药物（青霉素、头孢）
      • 2影响胞浆膜通透性：抗真菌药
      • 3. 抑制蛋白质合成：氨基糖苷类、大环内酯类、四环素、氯霉素等
      • 4. 影响叶酸及核酸代谢：磺胺类
  • 细菌的耐药性
    • 细菌耐药性的产生
      • 细菌耐药性 (bacterial resistance) 又称抗药性是 细菌对抗生素不敏感的现象
      • 细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式
      • 微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，产生了耐药性
    • 耐药性种类
      • 固有耐药性
        • 特点
          • 由细菌染色体基因决定、代代相传、不会改变
      • 获得耐药性
        • 是由质粒（染色体的然因物质）介导，由于细菌与抗生 素接触后，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。
        • 特点：
          • 耐药基因由后天获得，不再接触抗生素可消失；也可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。 使用抗菌药是形成获得耐药性的重要原因之一，也是抗菌药临床应用中的严重问题。
  • 抗菌药物联合用药
• 第四十章 β-内酰胺类抗生素
  • 概述
    • 特点
      • 临床上最常用的抗菌药物
      • 化学结构中均含有β-内酰胺环
    • 分类
      • 典型β-内酰胺类抗生素
      • 非典型β-内酰胺类抗生素
    • 分类
      • 1.青霉素类：5类 2.头孢菌素类：一、ニ、三、四代 3. 其他β一内酰胺类： 4. β一内酰胺酶抑制药：棒酸、舒巴坦 5. β一内酰胺类抗生素复方制剂
  • 抗菌作用机制和耐药机制
    • 抗菌作用机制
      • 细胞壁作用
        • 维持细胞外形
        • 适应变化多样的外环境
          • 革兰阳性主要成分为粘肽
          • 革兰阴性主要成分为脂多糖和磷脂
      • 抗菌作用机制
        • 主要是作用于青霉素结合蛋白(PBPs)，抑制细菌细胞壁合成，使细胞壁缺损，菌体失去渗透屏障，水分不断内渗，菌体膨胀、变形；
        • 在细菌自溶酶影响下，细菌破裂、溶解而死亡。
      • β-内酰胺类抗生素作用特点
        • 各种细菌细胞膜上的PBPs数目及分子量不同，因而对本类抗生素的敏感性也不同。
        • 哺乳动物的细胞无细胞壁，因而β-内酰胺类抗生素对人和动物毒性小。
        • β-内酰胺类抗生素只抑制细菌细胞壁合成，对己合成的细胞壁无破坏作用，故对繁殖期细菌作用＞静止期细菌。
        • 本类药物为繁殖期杀菌剂
    • 耐药机制必考
      • （一）产生水解酶（β-内酰胺酶）
      • （二）酶与药物牢固结合—牵制机制（总记不住）
      • （三）PBPs（青霉素结合蛋白）改变
      • （四）改变菌膜通透性
      • （五）缺乏自溶酶
      • （六）增强药物外排
  • 青霉素类抗生素
    • β-内酰胺环
      • β-内酰胺环对抗菌活性起着关键作用
      • 当β-内酰胺环打开，抗菌活性消失。
      • 侧链与其抗菌谱、耐酸、耐酶芋药理特性有关。侧链的化学结构改造，开发出人工半合成新品种。
    • 分类
      • 一.窄谱青霉素类：
        • 青霉素G（苄青霉素）（注射） 青霉素V（口服)
          • 来源与化学
            • 青霉素由青霉菌培养液中提取（天然青霉素），青霉菌培养液中含有5种青霉素，其中以青梅素G的性 质较稳定、作用 强、产量高、毒性低、且价格低廉，故常用
            • 化学青霉素为有机酸，常用其钠盐或钾盐。 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱
            • 保存：结晶性白色粉末在室温下稳定，数年仍有抗菌活性。 水溶液在室温下不稳定： ① 24小时大部分降解失效 ②生成有抗原性的降解产物
            • 应在用前临时配制，及时使用
          • 体内过程
            • 1、吸收 (absorption, A)：不耐酸，口服不吸收，肌注吸收快且完全;0.5-1h达高峰，临床常采用静脉滴注。
            • 2、分布(distribution,D)：主要分布于细胞外液，广泛分布于各个组织器官及关节腔，不易透过血脑屏障，但脑膜炎症时可达有效浓度。
            • 3. 消除 (elimination, E)：不被肝代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，10%经肾小球滤过，90% 经肾小管分泌；消除快，半衰期短（t1/2 为0.5-1.0h)
          • 抗菌作用
            • 青霉素抗菌作用强，属于繁殖期杀菌剂
              • 抗菌谱
                • G+球菌：溶血性链球菌、草绿色链球菌及肺炎球菌、不耐药的金葡菌等
                • G+杆菌：白喉棒状杆菌、 炭疽杆菌、厌氧杆菌的产气夹膜梭菌、破伤风校菌等
                • G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌
                • 少数G-杆菌：如流感杆菌、百日咳鲍特菌等
                • 螺旋体：如梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体
                • 放线杆菌：如牛放线杆菌。
                • 对大多数G-杆菌作用弱，对真菌、立克次体、病毒等无作用。
          • 临床应用
            • 青霉素是G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染的首选药：
            • 1• 溶血性链球菌感染(咽炎、扁桃体炎、丹毒等)；敏惑金葡菌趣染(疖、痈);肺炎链球菌惑染（大叶肺炎、脓胸等）：
            • 2. 草绿色链球菌引起的心内膜炎的防治。
            • 3.脑膜炎奈瑟菌引起流脑脑；淋病奈瑟菌所致的生殖道淋病。
            • 4. 破伤风、白喉寺应用青霉素时应加用抗毒血清。
            • 5. 钩端螺旋体病、梅毒、回归热、放线菌病等
          • 不良反应
            • 1. 变态反应 为青霉素类最常见的不良反应，发生率为1%一10%。 表现： ①过敏性休克，最严重不良反应。 ②血清病样反应。 ③ 皮肤过敏，如荨麻疹、药物疹等
              • 原因：青霉素溶液降解产物（青霉噻唑蛋白、青霉稀酸等)作为抗原引起抗原抗体反应
              • 预防措施（经常考）
                • ①避免滥用和局部用药．
                • ② 仔细询问过敏史，有青霉素过敏史者禁用;
                • ③ 初次使用、用药间隔72小时以上、更换批号必须做皮肤过敏试验;皮试阳性禁用。
                • ④ 避免饥饿时用药.
                • ⑤ 每次注射后观察30min.
                • ⑥ 注射液需临用现配.
                • ⑦ 不在没有抢救药物(Adr肾上腺素）、抢救设备的条件下使用
              • 抢救措施（经常考）
                • ①一旦发生过敏性休克，立即皮下或肌肉注射Adr 0.5 - 1.0mg,严重者应稀释静注或静滴。
                • ②必要时用GCs、H1受体阻断药
                • ③给O2、人工呼吸、气管切开等辅助抢救措施。
            • 2.赫氏反应 (Herxheimer reaction) 在用青霉素治疗梅毒、钧端螺旋体病等，有症状加剧现象。可能是大量病原体杀灭后释放的物质引起
            • 3. 其他
              • ①局部剌激 肌注钾盐产生局部疼痛、红肿或硬结，改用钠盐症状轻微
              • ②剂量过大或静滴过快，可直接刺激大脑皮层，引起肌肉痉孪、抽搐、昏迷等反应(青霉素脑病）;鞘内注射引起神经剌激症状。
              • ③大剂量钠盐或钾盐静注，引起水、电解质紊乱；引起高钠或高钾血症（肾功能低下者)，甚至心脏功能抑制。 禁用青霉素钾盐静脉推注
            • 青霉素V
              • 为半合成青霉素，抗菌谱与青霉素G相同，特点：耐胃酸，口服吸收好。（口服的青霉素） 主要用于
                • ①轻度敏感菌感染
                • ② 恢复期巩固治疗
                • ③防止感染复发的预防用药。
      • 二、耐酶青霉素类：
        • 氯唑西林(注射、口服）
          • 特点
            • 1.耐酶不易被青霉素酶水解； 2. 耐酸可以口服： 3. 抗菌作用不及青霉素G
          • 用途
            • 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染
      • 三、广谱青霉素类：
        • 共同特点
          • 耐酸，可以口服，对G+和G-菌都有杀灭作用，疗效与青霉素G相当。
        • 氨苄西林(注射、口服)
          • 特点
            • 1.对G-杆菌有较强的抗菌作用，如伤寒沙门菌、百日咳鲍特菌、大肠埃希菌等;对G+菌作用比青霉素弱。
            • 2.对铜绿假单胞菌无效
            • 3.不耐酶，对耐药金葡菌感染无效。
          • 用途：
            • ①抗菌谱及抗菌活性与氨苄西林相似； ②口服吸收好，血中浓度高(为氨苄西林2.5倍)
          • 临床应用
            • 敏感菌所致的呼吸道、尿路、胆道感染，也用于伤寒治疗。慢性活动胃炎、消化性溃疡的治疗。
        • 阿莫西林（口服）
          • 阿莫西林
          • 特点
            • ①抗菌谱及抗菌活性与氨苄西林相似; ②口服吸收好，血中浓度高(为氨苄西林2.5倍).
          • 临床应用
            • 敏感菌所致的呼吸道、尿路、胆道感染，也用于伤寒治疗。慢性活动胃炎、消化性溃疡的治疗。
      • 四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：
        • 羧苄西林、哌拉西林(注射
          • 特点
            • 1.对G-杆菌作用强，尤其是对铜绿假单胞菌有特效，不受病灶脓液的影响。对菌作用与氨苄西林相似，不耐酶 2.用于铜绿假单胞菌感染，与庆大霉素有协同作用 3.用于治疗烧伤继发铜绿假单胞菌感染。
          • 不良反应
            • 与青霉素有交叉过敏反应，大剂量应用有神经毒性
      • 五、抗革兰阴性杆菌青霉素类：
        • 美西林、替莫西林(注射)
  • 头孢菌素类抗生素（重点学习前四代，掌握第三代）
    • 概述
      • 一系列半合成的抗生素：
        • 母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA) 与不同侧链构成
      • 结构中含有与青霉素相同的β-内酰胺环，故理化活性、作用机制等与青霉素相似。
    • 药理作用及临床应用
      • 抗菌机制与青霉素相同。通过与细菌细胞膜上的PBPs结合，妨碍黏肽形成，抑制细胞壁合成，呈现杀菌作用 头孢菌素类为杀菌药。
    • 耐药性
      • 己有三种细菌对头孢菌素产生耐药性，且与青霉素有部分交叉耐药性，耐药机制与同青要素类。
    • 头孢菌素类四代特点
      • 抗菌谱
      • 对β-内酰胺酶的稳定性
      • 抗革兰阴性杆菌的不同
      • 肾脏毒性及临床应用的差异
    • 常用头孢菌素的分类及主要作用特点
      • 第一代
        • 常用药物：头孢氨苄、头孢羟氡苄（可口服）头孢唑啉、头孢噻吩、头孢拉啶
          • 作用特点
            • ①对G+菌作用强，对G-菌作用弱
            • ②对铜绿假单胞菌无效
            • ③可被β-内酰胺酶破坏
            • ④有肾毒性，头孢氨芐较重，头孢拉啶较轻
            • ⑤主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤软组织感染的治疗
      • 第二代
        • 头孢呋辛、头孢克洛（可口服）、头孢孟多
        • 作用特点
          • ①对G+菌作用较强（弱于第一代），对G-菌作用较强
          • ②对厌氧菌有效，对铜绿假单胞菌无效
          • ③对β-内酰胺酶较稳定
          • ④肾毒性较小
          • ⑤用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症等
      • 第三代（临床应用最广泛）主要考
        • 常用药物
          • 头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮、（头孢克肟、可口服）
          • 作用特点
            • ①对G+菌作用弱，对G-菌作用更强
            • ②对厌氧菌、铜绿假单胞菌作用较强
            • ③对β-内酰胺酶较高的稳定性
            • ④基本无肾毒性
            • ⑤临床用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎等严重感染。也用于严重的铜绿假单胞菌感染
      • 第四代
        • 常用药物
          • 头孢匹罗、头孢吡肟
        • 作用特点
          • ①对G +菌、G-菌均有高效 ②对β-内酰胺酶高度稳定 ③无肾毒性 ④临床用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染
      • 第五代
        • 常用药物
          • 头孢洛林、头孢吡普
        • 作用特点
          • ①G+菌强于前四代、G-菌作用与第四代相似。 ②临床用于复杂性皮肤与软组织感染、G-菌引起的糖尿病足感染、社区获得性肺炎等。
    • 不良反应
      • 1.过敏反应
        • 多为皮疹等，过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏现象。 青霉素过敏者有5~10%对头孢菌素发生过敏，必要时应做皮试
      • 2. 肾毒性
        • 肾毒性第一代＞第二代，第三代基本无肾毒性、第四代几无肾毒性。
      • 3.胃肠道反应、静脉炎
        • 口服给药发生胃肠道反应，静脉给药发生静脉炎。
      • 4. 二重感染
        • 三、四代偶尔发生二重感染。
      • 5. 中枢神经系统反应
        • 大剂量使用可发生头痛、头量、中毒性精神病等。
    • 药物的相互作用
      • 1.头孢菌素类与其他有肾毒性的药物(氨基糖苷类、强效利尿药）合用，可加重对肾损害。
        • 双硫仑样反应
          • 又称酒醉貌反应，表现：胸河、气短、喉头水肿、口唇发绀、呼吸困难、心率增快、血压下降、四肢三力、面部潮红、多汗、失眠、头痛、恶心、 呕吐、眼花、嗜睡、幻觉、恍惚，甚至发生过敏性休克。
        • 原因
          • 与乙醇联用时可抑制肝脏中的乙醛脱氢酶，使乙醇在体内氧化为乙醛后，不能再继续分解氧化，导致体内乙醛蓄积，乙醛中毒而产生一系列反应。
      • 2.与乙醇同时应用可产生。双硫仓”样反应，故在治疗期间或停药3天内应忌酒
  • 其他β-内酰胺类抗生素
    • 碳青霉烯类
      • 亚胺培南
        • 特点
          • 对PBPs亲和力强、抗菌谱广、抗菌作用强、耐酶且稳定等
        • 本品不能口服，在体内易被肾脱氢肽酶水解失活，需与西司他丁(骨脱氢肽酶抑制剂)联合应用，组成临床所用的复方制剂一泰能(tienam），供注射用。 泰能：亚胺培南十西司他丁
        • 临床应用
          • (1)用于G+、G-需氧菌和厌氧菌所致的 各种严重感染。 ②MRSA所致的各种严重感染。
          • MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSE：耐甲氧西林表皮葡萄球菌
        • 不良反应
          • 1.消化道反应恶心、呕吐、腹泻等，有一过性转氨酶升高。 2.中枢神经系统反应 惊厥、意识障碍等 3.肾毒性。
  • β-内酰胺酶抑制药及其复方制剂
    • 一、β-内酰胺酶抑制药
      • β-内酰胺酶抑制药主要针对细菌产生的β-内酰胺酶发挥作用。
      • 特点
        • ①本身无或很弱的抗菌活性，主要通过抑制β-内酰胺酶，保护β-内酰胺类抗生素活性。 β-内酰胺酶抑制药＋β-内酰胺类抗生素
        • ②对不产酶的细菌无增强作用。
    • 克拉维酸
      • 由链霉菌培养液中得到的β一内酰胺酶抑制药，特点：
        • 1. 毒性低、抑酶谱广，对各种β-内酰胺酶的抑制作用差别大
        • 2. 口服吸收好，不受食物、牛奶和氢氧化铝等的影响
        • 3.不能透过血脑屏障。 口服制剂：与阿莫西林合用一奥格门汀 注射剂：与替卡西林合用替门汀
    • 舒巴坦
      • 舒巴坦为半合成 β一内酰胺酶抑制药。 1稳定性优于克拉维酸，该药毒性低、抑酶谱广，对各种 β-内酰胺酶的抑制作用有差别。 2.抗菌作用略强于克拉维酸。 3. 与其他β-内酰胺类抗生素合用，有明显抗菌协同作用。
      • 注射剂：优立新 (unasyn):氨芐西林+舒巴坦 舒普深 (sulperazone):头孢哌酮+舒巴坦 新治菌 (newcefotoxin）：头孢噻肟+舒巴坦
        • 药物相互作用
          • 与青霉素类、头孢菌素类抗生素合用，可增强其抗菌活性
          • 与氯霉素、红霉素等大环内酯类抗生素合用，可产生拮抗作用
    • β一内酰胺类抗生素的复方制剂
      • 1. 广谱青霉素＋β-内酰胺酶抑制药 2.抗铜绿假单胞茵广谱青霉素＋β-内酰胺酶抑制药 3. 第三代头孢菌素＋β-内酰胺酶抑制药 4. 碳青霉烯类＋肾脱氢肽酶抑制药
• 第四十一章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 G+G-三体无立
  • 大环内酯类抗生素
    • 大环内酯类系一类含有14、15和16元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。 第一代代表药物：红霉素 第二代代表药：阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素 第三代代表药：泰利霉素、喹红霉素
    • 分类
      • 天然大环内酯
      • 半合成大环内酯类
    • 抗菌作用及作用机制
      • 大环内酯类通常为抑菌剂，高浓度为杀菌剂
      • 抗菌谱
        • 1.G+菌（厌氧球菌、白喉棒状杆菌等）作用强 2.G-菌(奈瑟菌等)作用强 3.嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体等均 有抗菌活性 4.MRSA有一定抗菌活性
      • 作用机制
        • 大环内酯类抗生素主要是抑制细菌蛋白质合成。
    • 耐药机制
      • 细菌对大环内酯类产生耐药 1. 产生灭活酶 2.靶位的结构改变 3. 摄入减少 4. 外排增多
    • 大环内酯类常用药物特点
      • （红霉素）
        • 抗菌作用及临床应用
          • 作用：对G+菌作用强，对部分G-菌高度敏感。 对某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体和螺杆菌也有抗菌作用。
          • 应用
            • 1.G+球菌感染：主要用于对青霉素过敏者以及耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染
            • 2.厌氧菌引起的口腔感染、肺炎支原体、肺炎衣原体等所致的呼吸道、泌尿生殖道感染。
            • 3.军团菌、百日咳杆菌、白喉杆菌感染
        • 不良反应
          • 1.胃肠道反应：红霉素口服或静脉滴注可产生，发生率较高。 2.肝损害：以肝实质损害。 3.过敏反应：药热、药疹、荨麻疹等 4. 局部刺激：不宜肌内注射，静脉滴注可引起静脉炎 5.耳毒性：个别病人有耳鸣、暂时性耳聋
      • 阿奇霉素
        • 特点
          • 1抗菌谱较红霉素广，增加了对G-菌的抗菌作用，对某些细菌表现为快速杀菌。
          • 2.口服吸收快、组织分布广。半衰期是该类药物最长的(35~48h），每日给药一次。
          • 3. 大部分以原形由粪便排出体外。少部分经尿排泄
          • 5. 应用：呼吸道、皮肤、软组织及泌尿生殖器严重感染
          • 6. 不良反应轻。轻、中度肝、肾功能不良者可以应用
  • 林可霉素类抗生素
    • 林可霉素。 克林霉素（作用较强，吸收较好，毒性低）
      • 抗菌作用及机制
        • 抗菌谱
          • 1.对各类厌氧菌有强大抗菌作用（特点）； 2.需氧G+菌有显著活性，对G-杆菌几乎无作用。 3.支原体、沙眼衣原体有抑制作用。
        • 作用机制（考点）
          • 本类药与细菌核糖体50S亚基不可逆性结合，抑制细菌蛋白质合成 易与G+菌核糖体形成复合物，难与G-杆菌核糖体结合，对G-杆菌几乎无作用
          • 林可霉素、克林霉秦和氯霉素在细菌核糖体50S亚基上结合点与大环内酯类相同或相似，合用时可能发生拮抗作用，也易产生耐药。故两类抗生素不宜合用。
        • 体内过程
          • 广泛分布全身组织、体液中，骨组织药物浓度更高，不易透过血脑屏障。能透过胎盘屏障。
        • 临床应用
          • 1.主要用于厌氧菌引起的口腔、腹腔、妇科感染。
          • 2.需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道等感染。
          • 3.金葡菌引起的骨髓炎为首选
        • 不良反应
          • 胃肠道反应 过敏反应
          • 长期用药可引起二重感染
  • 多肽类抗生素
    • 万古霉素
      • 体内过程：静脉给药
      • 抗菌谱：对G+菌有强大杀菌作用，尤其是MRSA、MRSE
      • 机制：抑制胞壁粘肽合成
      • 临床应用
        • 严重G+菌感染，特别是MRSA、MRSE和肠球菌属的感染
        • β-内酰胺类过敏者
        • 假膜性肠炎和消化道感染（口服）
      • 不良反应：毒性大
        • 耳毒性
        • 肾毒性
        • 过敏反应（红人综合征）
• 第四十二章 氨基糖苷类抗生素 注重不良反应，问答题经常考 需氧G-菌 MRSA/E
  • 概述
    • 定义：由氨基环醇和氨基苷通过氧桥结接而成的苷类
      • 常用药物
        • 天然
          • 链霉素 庆大霉素 卡那霉素 妥布霉素 西索米星 小诺米星 阿司米星新霉素
        • 半合成
          • 阿米卡星 奈替米星 依替米星 异帊米星
        • 制剂
          • 硫酸盐
  • 氨基糖苷类的共性
    • 优点：比青霉素类和头孢菌素类抗G-杆菌活性强、有明显的PAE。 缺点：厌氧菌不敏感，消化道不吸收，肾毒性和耳毒性。
    • 抗菌作用和机制
      • 本类药为快速杀菌药，对静止期细菌有较强作用（静止期杀菌剂）。
      • 抗菌谱
        • 1.对需氧G-杆菌抗菌作用强大，厌氧菌无效。对需氧G-杆菌的抗菌活性强于其他类药物
          • 大肠、变形、肠杆菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌等
        • 2对沙雷菌属、沙门菌属、产碱杆菌、不动杆菌等均有一定抗菌作用。
        • 3.对MRSA和MRSE有较好的抗菌活性。
        • 4.某些药物（链霉泰卡那霉素）有抗结核分枝杆菌作用
      • 作用机制
        • 主要是抑制细菌蛋白质合成，还能破坏细菌胞浆膜的完整性。
        • 抑制蛋白质合成的三个阶段
          • （1）起始阶段 （2）肽链延长阶段 （3）终止阶段 （4）抑制核糖体70s亚基解离
      • 耐药机制
        • 细菌对本类药物耐药机制有：
          • 产生修饰氨基糖苷类的钝化酶使药物灭活 如己酰化酶、腺苷酶等
          • 靶位的修饰 基因突变使核蛋白靶位蛋白(30S亚基靶 蛋白上S12蛋白质）改变，影响药物与核蛋白体的结合。
          • 膜通透性改变 外膜膜孔蛋白结构改变，对氨 基糖苷类通透性L,菌体内药物浓度
        • 体内过程
          • 吸收
            • 口服难吸收，不主张静脉给药，肌肉注射吸收迅速而完全
          • 分布
            • 血浆蛋白结合率低，不易透过细胞膜，主要分布于细胞外液。在肾皮质、内耳外淋巴液中药物浓度很高，且在内耳外淋巴液中浓度下降很慢，使该类药物有明显的肾毒性和耳毒性。 可透过胎盘屏障并聚集在胎儿血浆和羊水。
          • 代谢与排泄
            • 在机体内并不代谢，以原形从尿排泄
        • 临床应用
          • 1敏感需氧G-杆菌引起的全身感染 如呼吸道、泌尿道等感染。对严重的全身感染如脑膜炎、败血症等，需联合用药（半合成广谱青霉素、第三代头孢、氟喹诺酮类）。 2.口服给药用于消化道感染、肠道术前准备、肝昏迷。 3.外用治疗局部感染。 4.治疗结核，如链霉素、大那霉素
        • 不良反应
          • 1.耳毒性：主要
            • 前庭神经损害
              • 前庭神经损害表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、视力降低和共济失调。
              • 发生率依次为：新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星
            • 耳蜗听神经损害
              • 耳蜗听神经损害表现为耳鸣、听力減退或永久性耳聋。
              • 发生率依次为：新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星庆大霉素＞妥布霉泰＞奈替米星一链霉素。 该毒性还能影响子宫内胎儿。
            • 耳毒性机制
              • 由于药物在内耳淋巴液浓度高，损伤内耳柯蒂器内、外毛细胞的能量产生和利用，造成毛细胞损伤
            • 防治措施
              • 为防止和减少本类药物耳毒性的发生
                • 用药中应经常询问病人是否有眩量、耳鸣等先兆症状，早发现中毒症状。
                • 有些患者白觉症状不明显，应定期频繁做听力仪器检查。儿童、老人用药要谨慎。
                • 3.避免与其他有耳毒性的药物合用（如强效利尿药、甘露醇、万古霉素、镇吐药等）。有镇静作用的药物因可抑制病人的反应性，合用时也要慎重。
                • 4. 孕妇禁用。
          • 2.肾毒性：主要
            • 氦基糖苷类是诱发药源性肾衰的最常见因素。药物主要经肾排泄，尿药浓度高，并蓄积肾皮质，损害肾小管上皮，尤其是近曲小管上皮细胞溶酶体破裂，线粒体损害。轻的引起肾小管肿胀，重者产生急性坏死。 表现为：蛋白尿、管形尿、血尿等，严重者导致无尿、氮质血症和肾衰。
            • 其发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞奈替米星＞链霉素。
            • 防治 (1)定期查肾功能，尿量低于240ml/8小时立即停药。 (2)避免大剂量应用，老年人慎用，具体情况调整用药 剂量。 （3)避免合用有肾毒性的药物。(强效利尿药、万古霉素、第一代头孢等）
          • 3.神经肌肉麻痹
            • 大剂量腹腔或胸腔内应用或静注过快所致，表现为心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪及呼吸衰竭，呼吸停止。
            • 顺序依次为：新霉素＞链霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素
            • 机制：氨基糖苷类药物与突触前膜钙结合部位结合，阻止ACh释放，使神经肌肉接头处传递阻断所致。
            • 抢救：应立即静脉注射新斯的明和钙剂（葡萄糖酸钙）。其他措施同抢救休克。
            • 血钙过低、重症肌无力是者禁用或慎用。
          • 4.过敏反应
            • 皮疹、药热、血管神经性水肿及口周发麻等常见。链霉素引起过敏性休克发生率较青霉素低，但死亡率高，防治措施同青霉素。
            • 使用链霉素应一律做皮试
  • 常用氨基糖苷类抗生素
    • 链霉素
      • 1鼠疫与兔热病，为首选药； 2.治疗结核病，華一个用于治疗结校病的药物； 3,治疗布氏杆菌病，此时要与四环素合用； 4.预防和治疗惑染性心内膜炎需与青霉素类药合用。
    • 庆大霉素
      • 治疗各种G-杆菌感染的主要抗菌药，为氨基 糖苷类中的首选药。 口服吸收很少，肌内注射吸收迅速而完全。
        • 1.严重的G-杆菌感染，如败血症、肺炎等。
        • 2.铜绿假单胞菌感染，宜与羧苄西林或第三代 头孢菌素合用。
        • 3.术前预防和术后感染。可局部用于皮肤、粘膜表面和眼、耳、鼻部感染。
        • 庆大霉素有抗铜绿假单胞菌作用，但对结核杆菌没有作用
      • 不良反应：
        • 在肾皮质中积聚的药物可比血浆浓度高出数倍，停药20d后仍能在尿中检测到本品。
        • 耳毒性、肾毒性、神经肌肉麻痹、偶见过敏反应。
• 第四十三章 四环素类及氯霉素类抗生素 G+G-四体
  • 考点
    • 不良反应，禁忌症
  • 四环素类
    • 概述
      • 化学结构中均具有菲烷的基本骨架，是酸、碱两性物质，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易破坏，药用：盐酸盐。
      • 本类药物的抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用相似，属快速抑菌药
    • 分类
      • 天然品
        • 四环素
        • 土霉素（氧四环素）
        • 短效
        • 金霉素（氯四环素）
        • 地美环素（去甲金霉素）
      • 半合成品
        • 美他环素
        • 多西环素 常用药
        • 米诺环素
        • 长效
    • 抗菌作用及作用机制
      • 本类药物属于快速抑菌药，其抗菌活性为
        • 米诺环素＞多西环素＞美他环素＞地美环素＞四环素＞土霉素
      • 抗菌谱：
        • 1.对G+菌及G-菌有抑制作用：
        • 2.对立克次体、支原体、衣原体有较强的抑制作用；
        • 3. 四环素类对某些螺旋体及原虫有抑制作用。
      • 作用机制
        • 在胞质内，药物与核糖体30s亚基A位结合，阻断氨基酰tRNA进入A位——抑制肽链延长——抑制蛋白质合成。
        • 使细菌细胞膜通透性增加，细菌胞内核苷酸及其他重要物质外漏，抑制细菌DNA复制。
    • 耐药性
      • 细菌耐药状况严重，耐药性为渐进型，通过耐药质粒的介导,诱导其它敏感菌转为耐药菌，耐药菌株日渐增多。天然品间存在交叉耐药,对天然品耐药的细菌对半合成品仍然敏感
      • 耐药机制：
        • 细菌基因表达增强，大量生成核糖体保护蛋白基因（5种）。
        • 细菌染色体突变，导致细胞壁外膜孔蛋白OmpF减少，药物难以进入菌体。
        • 细菌产生四环素类药物泵出基因 (8种），使菌体內药物浓度下降。
        • 细菌产生灭活酶，使药物失活
    • 体内过程
      • 1.食物或其他药物中的Fe2+、Ca2+ 、Mg2+、Al3+等金属离子与四环素络合而减少其吸收。
      • 2.碱性药、H2受体阻断药、抗酸药降低四环素的溶解度，减少其吸收。
      • 3.与铁剂合用时间隔2~3小时。
      • 4.酸性药物如维生素C促进四环素吸收
      • 5.可进入胎儿血循环及乳汁，并可沉积于新形成的牙齿和骨骼中。（四环素牙）胆汁中浓度为血药浓度的10~20倍，有明显的肠肝循环。
      • 6.20%~55%由肾脏排泄，可用于泌尿系统感染，消除半衰期为6~9h
    • 临床应用
      • 四环素类药物仍可作为下述疾病（四体）的首选药
        • 1立克次体感染（斑珍伤寒，Q热和恙虫病等） 2支原体感染(支原体肺炎和泌尿生殖系感染） 3衣原体感染（鹦鹉热．沙眼和性病性淋巴肉芽肿） 4 某些螺旋体感染（回归热等）
        • 5.幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡
        • 6.肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿
        • 7鼠疫、布鲁菌病、霍乱、牙周炎
      • 四环素抗菌特点
        • 1对G+菌作用强于G-菌，对G+菌＜青霉素及头孢菌素。
        • 2.对G-菌作用＜氨基糖苷类及氯霉素类。
        • 3.极高浓度有杀菌作用。
        • 4.对肺炎支原体、立克次体，衣原体．螺旋体有较强的抑制作用。
        • §.对铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、伤寒沙门菌、真菌、病毒无效。
        • 由于耐药菌株的增多和药物不良反应，四环素己不再作为本类药物的首选药
    • 不良反应及禁忌症
      • 局部刺激作用：口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症状。
        • 肌内注射刺激性大，禁用。静滴易引起静脉炎
      • 二重感染
        • 长期口服或注射使用广谱抗菌药时，敏感菌被抑制，不敏感菌乘机大量繁殖，从而引起的新感染，称为二重感染或菌群交替症。 婴儿、老人、体弱者、合用糖皮质激素或抗肿瘤药的病人，使用四环素时易发生。
        • 种类
          • 真菌感染
            • 多由白假丝酵母菌引起，改用抗真菌药治疗
          • 假膜性肠炎
            • 四环素耐药的难辨梭状芽孢杆菌感染引起
              • 剧烈腹泻、发热、休克坏死，立即停用 口服：万古霉素或甲硝唑
      • 对骨骼和牙齿的影响
        • 会引起牙釉质发育不全，抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育，导致牙齿黄染（四环素牙）无法改变
        • 禁忌：孕妇、哺乳期妇女及八岁以下儿童禁用四环素和其他四环素类药
      • 其他
        • 肝损伤或加重肾损伤
        • 偶见过敏反应
        • 光敏反应和前庭反应
      • 变质过期四环素类药可产生多种产物，毒性更强
    • 常用药物
      • 多西环素（强力霉素）
        • 长效半合成四环素类，是四环素类首选药，强效、速效、长效，半衰期长
        • 口服吸收好、不易受食物影响
        • 少量药物由肾脏排泄，肾衰时可使用
        • 服药后保持直立体位30分钟，避免引起食管炎
        • 可用于酒糟鼻，痤疮，前列腺炎，呼吸道感染
      • 米诺环素
        • 与四环素类似，会引起前庭反应
  • 氯霉素类
    • 1950年发现氯霉素诱发致命性不良反应（再生性障碍贫血）
    • 抗菌谱
      • 1对G-菌作用比G+菌强，对G+菌作用不如青霉素类和四环素类。
      • 2.对伤寒沙门菌、其他沙门菌作用强，但易发生耐药。对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌作用最强，低浓度具有杀灭作用。
      • 3.对立克次体、衣原体、支原体等均有抑制作用。
      • 4.对结核分枝杆菌、真菌、原虫无效。
    • 作用机制
      • 结合细菌核蛋白体50s亚基
      • 结合位点接近大环内酯和克林霉素的作用位点，同时使用产生拮抗作用
    • 临床应用
      • 绝不使用氯霉素
      • 耐药菌诱发的严重感染
      • 伤寒多首选弗喹诺酮嘞或第三代头孢菌素
      • 立克次体感染
      • 其他：
        • 腹腔或盆腔厌氧菌感染，需与其他抗菌药联合使用
        • 眼科局部用药。眼内感染、沙眼、结膜炎（润舒滴眼液）
    • 不良反应
      • 血液系统毒性
        • 可逆性血细胞减少
        • 再生障碍性贫血
          • 此药严禁滥用，应严格选择适应症，应用期间勤查血象
      • 灰婴综合征
        • 表现：
          • 循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降，皮肤苍白和发绀
        • 新生儿早产儿禁用
      • 其他
        • 胃肠道反应、二重感染、过敏反应
      • 肝肾功能损伤、G-6-PD缺陷者、新生儿、早产儿、孕妇不宜使用
  • 抗生素包括：（使用频率）
    • β-内酰胺类抗生素：
      • 青霉素类 头孢菌素类 其它B-内酰胺类
    • 大环内酯类
      • 红霉素、阿奇霉素
    • 林可霉素类
      • 林可霉素、克林霉秦
    • 氨基糖苷类
      • 链霉素、庆大霉素
    • 四环素类和氯霉素类：
      • 四环素、氯霉素