感染与免疫 Infection and Immunity

本篇详细介绍了免疫功能在抗感染方面的作用机制、各类感染所引起的免疫防御机制及感染的不同结局，适用于临床医学研究生免疫课程的学习，与本科的医学免疫学内容有所交叉。

感染与免疫 Infection and Immunity

• 针对各类病原体的免疫防御机制及特点
  • 针对细菌的免疫防御机制
    • 针对细菌表面结构的免疫防御机制
      • 细菌依其胞壁结构的不同大致可分为4类：革兰阳性菌（ G＋菌）、革兰阴性菌（ G-菌）、分枝杆菌及螺旋体
        • 各类细菌胞壁均有内膜及肽聚糖PGN结构
      • 细菌胞壁的不同成分与 NK、巨噬细胞、DC 等细胞上的 TLRs结合均能使上述细胞激话，产生炎性细胞因子和趋化因子，活化巨噬细胞及内皮细胞，并促进细菌的黏附
      • 血清中的阳离子蛋白及补体则可促进肥大细胞脱颗粒，增加血管通透性，释放趋化因子
      • 溶酶体酶及溶菌酶能破坏G﹣菌的双脂层结构（分枝杆菌对酶解有较大的抗性，故仅能借助细菌酶从内部降解胞壁结构）
    • 免疫防御机制及细菌致病特点
      • 依据致病菌感染宿主的不同方式，致病菌可分为胞外菌和胞内菌2类
      • 胞外菌致病特点及主要抗感染免疫机制
        • 胞外致病菌指致病菌感染宿主后寄生与细胞外的组织液、血液、淋巴液中；胞外致病菌多引起局部急性化脓性感染，其主要致病因子是致病菌产生的内毒素、外毒素、黏附素及超抗原等
      • 胞外菌致病特点
        • 胞外致病菌首先可通过其表面的菌毛、黏附素等与宿主细胞表面的相应受体结合，定居于细胞表面，如G-菌中的大肠杆菌及G＋菌中的葡萄球菌、链球菌等
        • 外毒素是细菌的代谢产物，主要由G+菌及少数G-菌产生，多为具有酶活性的蛋白质分子
        • 内毒素主要为细胞壁上的LPS，由特异多糖、非特异核心多糖和类脂A共3部分组成，是细菌血清型分型的基础，也是极强的致炎因子
        • 超抗原是指葡萄球菌肠毒素、铜绿假单胞菌外毒素、化脓性链球菌外毒素及M蛋白等一类抗原
      • 抗胞外菌的免疫机制
        • 补体是抗胞外致病菌的主要自然防御机制
        • 细菌表面分子（如G-菌的LPS、G+菌的 PGN、链球菌表面的 M 蛋白等）能激活补体，导致直接的溶菌作用，并通过调理、黏附作用促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬和杀菌作用
      • 抗体对胞外菌的主要作用
        • 抗体可干扰致病菌的黏附
        • 抗体可通过 Fab 段与致病菌抗原结合，而 Fc 段与巨噬细胞 Fc受体结合，从而促进吞噬作用
        • 抗体与细菌抗原结合形成的复合物可激活补体，其产生的 C3b 可调理吞噬作用，C3a 和C5a 则有趋化巨噬细胞的作用
        • 抗体具有中和作用，如抗毒抗体（抗毒素）因能封闭毒素活性部位而具有保护作用，同时抗毒抗体也有良好的被动保护作用
        • 抗体可中和细菌外毒素
      • 胞内菌的致病特点及主要抗感染免疫机制
        • 胞内菌是在细胞内生长、繁殖的致病菌；它们可分为： ①专性胞内菌，即无论在体内、体外均只能在细胞内生存和繁殖，主要有立克次体（普氏、立氏、恙虫病立克次体等）及沙眼衣原体等 ②兼性胞内菌，即此类致病菌并非一定生存于细胞内；适宜的件下，其在细胞外亦可生长、繁殖；有结核杆菌、麻风杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、布氏杆菌、嗜肺军团菌和产单核细胞李斯特菌等
      • 胞内菌致病特点
        • 胞内致病菌通常毒性较低，感染的潜伏期较长，病程进展缓慢
        • 胞内菌感染引起的组织肉芽肿反应在阻止致病菌向四周播散的同时，可对局部组织造成损伤
        • 胞内菌与单核﹣巨噬细胞或中性粒细胞接触而后进入细胞内时，常可引起呼吸爆发，导致活性氧中介物（ROI)、活性氮中介物（RNI）及 NO 的产生（在NO 合成酶催化下，L﹣精氨酸可生成 L﹣瓜氨酸和 NO)，这些成分具有极强的杀菌活性
        • 胞内菌还可以通过各种途径（如分枝杆菌产生NH4z等）阻止吞噬体酸化和吞噬体与溶酶体的融合
      • 抗胞内菌的免疫机制
        • 在IFN-y的刺激下，巨噬细胞活化并诱导 NO 合成酶和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）合成 ROI、RNI、NO 等，后者可有效杀伤胞内菌
    • 免疫损伤作用
      • G-菌的 LPS 常引起巨噬细胞 IL-1 与TNF-a等细胞因子的过量释放，诱导血管内皮细胞黏附分子的表达及中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附，血小板活化因子、促凝血酶原激酶及血小板衍生生长因子（PDGF）等释放，从而促进血小板凝集、纤维蛋白原沉淀和血管平滑肌收缩，进而引发内毒素休克综合征，出现血管通透性增加、血压下降、循环衰竭、出血性坏死等严重症状，甚至造成患者多器官衰竭而导致死亡
  • 针对病毒的免疫防御机制
    • 病毒是一种严格寄生于宿主细胞内的转性胞内感染病原体
    • 抗病毒免疫防御机制
      • 自然免疫防御机制
        • 当病毒感染机体后，感染病毒的细胞能介导 IFN-α/β的产生，激活相邻细胞的抗病毒机制； 然而，IFN 不能直接灭活病毒，其抗病毒效应需通过诱导细胞合成抗病毒蛋白（AVP）而实现
        • NK细胞是病毒感染早期重要的抗病毒效应细胞，其在病毒感染早期具有重要作用
        • 抗病毒T细胞的活化（尤其在初次免疫应答阶段）依赖于单核细胞源性 DC的功能
      • 抗体和补体
        • 抗体和补体是限制病毒血行播散的主要机制
        • 对于游离病毒，抗体可通过中和作用阻断病毒和受体的结合，其形成的抗原﹣抗体复合物还可激活补体，直接损伤病毒包膜，有效阻断病毒在细胞间、组织间的蔓延和（或）进入血流发生播散。而黏膜表面的lgA则能有效阻止病毒的再次感染
      • 细胞免疫
        • 感染细胞内病毒的清除主要依赖于细胞免疫。构成病毒特异性细胞免疫反应的主要效应因素是CD8+CTL和CD4+Th1细胞
    • 病毒逃避宿主免疫防御的机制
      • 病毒表面抗原的变异是一种行之有效的逃避方式
    • 抗病毒免疫的病理作用
      • 慢性病毒感染（如淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒、HBV等）个体的体液中及细胞膜表面常有免疫复合物存在；无中和活性的抗体与病毒抗原形成的免疫复合物若沉积在肾和血管，便可引起炎性反应，导致组织损伤（如肾小球肾炎等）
  • 针对真菌的免疫防御机制
    • 抗真菌的固有免疫
      • 固有免疫在抗真菌免疫中起主要作用
      • 固有免疫的第一道防线是机体的各种天然屏障，这些天然屏障的结构和理化性质均有一定的抑制真菌的作用，如存在于上皮组织中的B﹣防御素（B-defensin）可杀伤多种细菌和真菌等
      • 当真菌进入组织内，细胞免疫便成为固有免疫中抗真菌的主要力量，而参与的细胞主要有巨噬细胞、DC、NK、γδ-T细胞及中性粒细胞等；TLRs 主要表达在具有免疫功能的细胞表面，其在早期固有免疫中对入侵病原体的识别具有重要作用
    • 抗真菌适应性免疫
      • 细胞免疫是适应性免疫中杀伤真菌的主要形式；当真菌被APCs 吞噬、加工后，其抗原肽﹣MHC- II复合体可被CD4+Th细胞表面的TCR识别并结合，通过激活酪氨激酶启动一系列级联反应，活化调控细胞增殖和分化的基因，分泌IL-2 等细胞因子
      • 体液免疫在抗真菌免疫中也具有多方面的作用；如某些抗体可中和真菌产生的毒素；机体分泌物的部分抗体可在真菌表面沉积和包裹，使真菌不能与黏膜表面接触并黏附
  • 针对寄生虫的免疫防御机制
    • 寄生虫感染通常有宿主特异性（弓形虫除外，它几乎可生活于各种哺乳动物的有核细胞内）,多数引起慢性感染
    • 巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞及血小板是抗寄生虫感染的第一道防线
      • 其中，巨噬细胞可通过吞噬及分泌细胞因子杀伤胞外寄生虫，如杀伤经红细胞降解的疟原虫裂殖子等；IFN- y、TNF 等可诱导巨噬细胞及内皮细胞产生 NO(L-精氨酸的代谢产物，具有氧非依赖性杀伤作用），其在抗利什曼原虫和血吸虫中起重要作用
    • T细胞是抗寄生虫免疫防御机制的基础
      • 寄生虫免疫保护需要CD4+T细胞和CD8+T细胞，但控制寄生虫感染所涉及的T细胞类型及亚型可因不同感染阶段而有所变化
    • 寄生虫感染能诱导特异性及非特异性抗体的产生
      • 其引起非特异性抗产生的原因是：寄生虫的释放物有B细胞丝裂原性，故许多寄生虫感染均可引起非特异性高丙种球蛋白血症
      • 寄生虫抗原诱导机体产生的特异性抗体还可通过中和作用、ADCC作用、激活巨噬细胞及补体等多种途径发挥抗寄生虫的防御作用
• 感染的结局
  • 感染过程的表现
    • 一过性感染
      • 机体不能从一过性感染中获得免疫力，也不能用免疫力方法证明一过性感染
    • 隐性感染
      • 病原体仅诱导机体产生特异性免疫应答，不引起或只引起轻微的组织损伤
      • 在临床上不显出任何症状、体征，甚至生化改变，只能通过免疫学检查发现
    • 显性感染
      • 病原体侵入人体后，不但诱发免疫应答，而且通过病原体本身或机体的变态反应，导致组织损伤，引起病理改变和临床表现
    • 病原携带状态
      • 病原体侵入人体后，人体不出现任何的疾病状态，但能携带并排除病原体，成为传染病流行的传染源
    • 潜伏性感染
      • 病原体感染人体后，机体免疫功能足以将病原体局限化但又不足以将病原体清除，病原体长期潜伏起来，待机体免疫功能下降时引起显性感染
  • 宿主防御机制的失败表现
    • 免疫力被病原体摧毁，发生持续性感染
      • 病原体能摧毁机体免疫防御机制的主要原因有
        • 抗原基因发生点突变或基因重组，产生抗原漂移或变异，使机体原先产生的细胞免疫及体液免疫（抗体）不能对变异后的抗原进行有效的免疫识别，病原体因此得以从机体免疫防御机制下逃逸，使感染持续存在
        • 部分有病原体能抵抗宿主的免疫防御机制，如巨噬细胞内的结核杆菌能阻止吞噬体与溶酶体融合，因而可长时间存活于巨噬细胞内
        • 部分病毒（如 HSV等）可停止复制，在体内长期存活和潜伏
        • 感染诱导免疫抑制或免疫机制参与了病原体的致病和发病过程，使感染持续存在，或引发更严重的疾病等
• 抗感染免疫机制
  • 机体免疫的类型
    • 固有性免疫（非特异性免疫）一innate immunity( nonspecific immunity)
    • 适应性免疫（特异性免疫）-adaptive immunity ( specific immunity)
  • 感染早期机体的免疫防御机制﹣﹣自然抗感染机制
    • 屏障结构
      • 物理屏障
        • 主要来自于皮肤和粘膜组织的细胞间紧密连接，其外面的角质层是坚韧的，不可渗透的，组成了阻挡微生物入侵的有效屏障
          • 黏膜免疫系统（MALT)
            • 肠黏膜、呼吸道支气管黏膜、鼻粘膜、泌尿生殖道黏膜、 相关淋巴组织和分泌腺
            • MALT的组织、免疫细胞、免疫分子等均有其独特的结构和表型
        • 还包括呼吸道上皮细胞的纤毛有规律的运动、泪液和唾液的冲洗、消化道有节律的运动等
      • 化学屏障
        • 皮肤腺体分泌物（汗液）、粘膜分泌的黏液、胆汁、胃酸等
    • 正常菌群
      • 正常生理条件下，皮肤和粘膜表面都寄生有大量的以细菌为主的微生物，通常称为正常菌群
      • 但是在一些特殊条件下，如机体的总体免疫力极度低下，正常菌群中的某些微生物就会侵入人体形成机会感染，它是当前和今后人类所面临的重大健康危险
    • 固有免疫分子
      • 防御素
        • 防御素是一组耐受蛋白酶、有抗微生物活性的小分子阳离子多肽，在生物界广泛存在
        • 主要由生物体内的消化道、呼吸道、泌尿生殖道和皮肤的上皮细胞或免疫细胞产生
      • 补体系统
        • 补体系统包括30余种蛋白质成分，主要由肝细胞和巨噬细胞产生，通常以无活性形式存在于正常血清和体液中
        • 当在一定条件下促发补体系统的一系列酶促级联反应，称补体激活
      • 溶菌酶
        • 溶菌酶是不耐热的碱性蛋白
        • 主要来源于巨噬细胞并可分泌到血清及各种分泌液中，能水解细胞壁肽聚糖而使细胞裂解
      • 干扰素
        • 干扰素是宿主细胞在病毒等多种诱导剂刺激下产生的一类低分子量糖蛋白，作用于宿主细胞使之合成抗病毒蛋白，控制病毒蛋白质合成，影响病毒的组装释放，具有广谱抗病毒功能，同时，还有多方面的免疫调节作用
        • 在临床上广泛用于治疗CHB、CHC、流腮等病毒感染性疾病
        • 人类有3种类型干扰素：IFN-α，IFN-β 和IFN-γ
          • IFN-α、IFN-β 分别由白细胞和成纤维细胞产生，属于I型IFN
          • IFN-γ 主要由T淋巴细胞产生，又称II型IFN或免疫IFN
      • 干扰素抗病毒作用机制
        • 诱导宿主细胞产生2-5寡核苷酸酶（2-5'A)
          • 2-5'A的﹣GH基团对RNase L的激活起重要作用，活化的RNase L主要在mRNA的UA、UG、UU部位切割RNA，使病毒的RNA降解，抑制病毒蛋白翻译
        • 诱导宿主产生抗病毒蛋白（74-78KD的GTP结合蛋白）
          • 称之为MX蛋白，MX 蛋白可抵抗病毒对易感细胞的侵入
        • 诱导MHCI类和II类分子的表达，促进CTL的识别和杀伤活性
    • 固有免疫细胞
      • 包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核巨噬细胞系统（各种器官或组织有不同的名称，如肝脏中库普弗和中枢神经系统的小胶质细胞等）、树突状细胞（形状细胞或者DC细胞）、NK细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、B淋巴细胞，血小板、肥大细胞、甚至包括红细胞
    • 自然免疫的识别受体
      • 通过PRRs识别微生物上共有的、高度保守的分子结构（病原相关分子模式PAMP)，包括LPS、磷壁酸等发挥免疫作用
    • 固有免疫系统的功能
      • 将病原体吞噬到细胞内并加工杀灭、杀伤被病原体感染的细胞、减少病原体扩散、分泌细胞因子和抗原提呈等
  • 适应性免疫防御机制
    • 具有抗原特异性和免疫记忆，当机体遭遇相同的抗原时可快速产生强大的回忆性免疫反应，可防止相同病原体的重复感染，是疫苗接种预防感染性疾病的基础
    • 体液免疫反应
      • 体液免疫反应是在特定抗原刺激下，B细胞淋巴细胞分化成熟为浆细胞，产生各种抗体来对抗感染的病原体，抗体包括IgM、IgG、IgA、IgD和IgE
      • 根据抗原在激活细胞B细胞的过程中是否需要CD4+T细胞的辅助而将B细胞或抗原分为T细胞依赖型和非依赖型
        • T细胞非依赖型B细胞（又称B1细胞）主要产生亲和力低的IgM和IgA抗体，参与抵抗细菌的粘膜免疫反应，同时可能参与自身免疫反应
        • T细胞依赖型B细胞（又称B2细胞）主要产生高亲和力的IgG抗体
      • 抗体的作用
        • 中和作用：抗体中和病原体（特别是病毒）防止其感染新的细胞
          • 中和各种病原体（特别是细菌）产生的各种毒素，使其毒素失活， 阻止其对机体的毒素作用
          • 抗体依赖的细胞杀伤作用，通过抗体的可变区（Fab段）特异性地与病原体结合
        • 调理、增强吞噬及杀伤作用
          • 抗体的非可变区（Fc段）可与杀伤性细胞（巨噬细胞等）结合，介导、促进杀伤性细胞对病原体的杀灭作用
          • 抗体还可激活补体而发挥杀伤和清除病原体作用
    • 细胞免疫反应
      • 辅助性T细胞和调节性T细胞可作用于固有免疫和适应性免疫的多种细胞，并且相互作用，一方面增强抗感染免疫反应，另一方面将免疫反应所导致的组织和全身损伤控制在尽可能低的程度，达到维护机体健康的目的
      • CD4+T细胞
        • CD4+T细胞是特异性免疫反应的调控中枢，现有的研究结果显示CD4＋辅助性T细胞可分为Th1、Th2、 Th3、Th17、 Tfh等，它们分别在抗细胞内病原体、细胞外病原体、形成炎症反应和辅助B细胞方面发挥主要作用
      • CD8+T细胞
        • CD8+T细胞在CD4+T细胞和多种细胞因子的辅助下形成细胞毒性T细胞并分泌大量多种细胞因子，释放穿孔素和颗粒酶，细胞毒性CD8+T细胞可通过杀伤性和非杀伤性两种方式对抗细胞内的病原体
        • CD8+T细胞抗感染方式
          • 杀伤性方式：通过Fas和fas配体、穿孔素和颗粒酶系统致病原体感染的细胞产生凋亡 或坏死，杀灭感染细胞内的病原体
          • 非杀伤性方式：分化的CD8+T细胞通过分泌IFN-y等细胞因子来抑制细胞内的病原体复 制或杀灭已产生的病原体，特别是病毒
      • Treg细胞：一类具有抑制和调节能力的T细胞
        • Treg细胞数量或者功能的改变能减轻炎症反应，但使免疫功能下调
        • 增强对病原体的控制能力，但可能带来严重的免疫病理反应
• 概述
  • 什么是感染
    • 感染是指病原体主动或被动突破机体的固有免疫屏障，侵入机体，并在入侵部位或其他部位繁殖
      • 感染一旦发生，机体的免疫系统立即与病原体发生相互作用
      • 病原体作用于不同的个体或相同个体的不同生理状态，都会发生不同的结局
        • 结局
          • 急性感染后恢复、急性期死亡、慢性感染后恢复、慢性感染后死亡
          • 慢性感染：隐性感染、病原体携带状态、潜伏性感染、显性感染
  • 免疫系统的功能
    • 免疫防御，免疫稳定，免疫监视