药物相互作用

药物相互作用（drug interaction，DI）是指病人同时或在一定时间内先后服用两种或两种以上药物后所产生的复合效应。这种效应可能使药效加强或副作用减轻，也可能使药效减弱或出现不应有的毒副作用。

药物相互作用

• 第一节 药物相互作用
  • drug-drug interactions, DDIs)
    • 使用两种或两种以上的药物时，由于药物之间或药物与机体之间的反应，改变了药物原来的体内过程、组织对药物的感受性或药物的理化性质，从而产生单种药物没有的药理作用或不良反应
  • 药代动过程介导DDIs
  • 药物代谢抑制
    • 可逆性抑制作用(reversible inhibition)
      • 分类
        • 竞争型(competitive inhibition)
          • 与底物竞争酶的活性中心
          • 抑制剂存在时影响酶与底物结合，表观Km随剂量增加而增加
          • Vm不变
        • 非竞争型(Noncompetitive Inhibition)
          • 结合活性中心外必需基因
          • I既可结合E,也可结合ES
          • 当有I,Km不变而Vm减小，Km/Vm增大
        • 反竞争型(Uncompetitive Inhibition)
          • I只能结合ES,不结合E,S与E的结合有利于I的结合。ESI不能生成产物
          • I存在增加E与S的亲和力，K和V都减小，而Km/Vm不变
      • 几种常见的CYP3A可逆性抑制剂
        • 强效CYP3A抑制剂如咪唑类抗真菌药和第一代HIV蛋白酶抑制剂等
    • 非可逆性抑制作用
      • 定义
        • 抑制剂(灭活剂，inactivator)和酶形成的结合物被酶激活后不可逆地使酶失去活性
      • 特点
        • 抑制剂通过‘杀死’酶而影响其自身和其他药物的代谢
        • 呈现时间依赖性，往往抑制剂从体内清除后其抑制作用还会存在一段时间，又称为时间依赖性抑制(time-dependent inhibition)
        • 结构特点
          • 多数为含氮化合物
        • 体外
          • 肝微粒抑制试验中，抑制强度具有NADPH依赖性、温孵时间依赖性和抑制剂浓度依赖性
        • 体内
          • 其对酶的抑制作用随用药次数增加而加强
      • 可用来解释
        • 为何体外结果低估体内结果
        • 为何有些抑制剂已经消失，但抑制效应仍然存在
• 第二节 药物代谢诱导
  • 酶诱导作用
    • 药物通过上调代谢酶的表达，不改变底物与酶的结合，加速自身或其他药物代谢
    • 对酶的诱导作用使得母体药物的血药浓度下降，但不一定导致 药物作用下降和维持时间缩短，这取决于：原型起效和代谢激活
  • 酶诱导剂分类、机制及靶标
    • 苯巴比妥类诱导剂
      • 主要激活CAR受体，诱导某些CYP450的mRNA
      • 主要靶酶
        • CYP2B1和CYP2B2
    • 利福平/地塞米松类诱导剂
      • 主要激活PXR(孕烷X)受体，主要靶酶CYP3A4，CYP2Cs，CYP2Bs，也可以诱导P-gp，MRP2等转运体表达
    • 多环芳烃类诱导剂
    • 乙醇类诱导剂
    • 安妥明类诱导剂
  • 酶诱导剂——利福平
    • 属于典型PXR激动剂，为强效的药物诱导剂
    • 作用特点
      • 具有很强的诱导肠和肝中CYP3A4酶作用，显著降低CYP3A4底物的血浆浓度和药理效应
        • 也可以诱导其他酶作用
      • 诱导作用有时程相关性
      • 肠和肝中代谢酶都被诱导，对口服给药的影响程度大于其他给药途径
      • 停用诱导剂后，诱导效应消失所需时间与底物有关
      • 诱导作用的性别和年龄差异性
      • 诱导作用与诱导剂量有关
  • 代谢性药物相互作用后果
    • 酶抑制后果
      • 降低药物清除
      • 增加药物暴露(AUC和Cmax)
      • 竞争性抑制剂快速出现DDI
      • 时间依赖性抑制剂缓慢出现DDI
    • 酶诱导后果
      • 增加药物清除
      • 降低药物暴露(AUC和Cmax)
      • 降低药效
      • DDI出现延迟
• 第三节 食物-药物相互作用
  • 饮食的影响
    • 影响胃排空
    • 影响胆汁流量
    • 改变胃肠道pH
    • 改变胃肠血流量
    • 改变代谢酶转运体活性
    • 物理或化学相互作用
  • 食物对药物代谢动力学影响
    • 高脂饮食显著增加哌喹的暴露，提示在服用哌喹时，应清淡饮食或空腹用药，避免高脂饮食，以防中毒
    • 食物能增加夸西泮的吸收，应引起临床注意
    • 橘子汁显著降低塞利洛尔的血药浓度和提示该药应避免与橘子汁合用
    • 葡萄柚汁增加血浆中卤泛群浓度，增加卤泛群QT延长作用
• 第四节 创新药物DDIs研究思路
  • CYPs抑制作用体外筛选
    • 实验方法概述
      • 可逆性抑制
        • 采用特征性底物与测试物在人肝微粒体中共温孵后代谢产物的生成量表征各CYP450酶亚型被抑制的情况。以NADPH再生系统启动温孵反应
      • 机制性抑制
        • 将测试物在人肝微粒体中共温孵后不同时间后，加入特征性底物
    • 试验药物对CYP抑制能力的体外评估
      • 鉴定CYPs是不够的，药物既可是一个亚型的底物，也可是另一个亚型的抑制剂
      • 实验条件优化
        • 如代谢体系的优化，包括蛋白浓度，孵育时间以及药物和底物浓度的选择和依据
      • IC50和Ki
        • 通常，IC��50<1μM，则表明药物对该CYP抑制能力强；若>50μM，则抑制能力较弱
  • CYP诱导作用体外筛选
    • 试验药物对CYP诱导能力的体外评估内容
      • 酶活性水平(功能)
      • 酶mRNA水平(表达)
      • 酶蛋白表达水平
    • 体外诱导评估方法
      • 人原代肝细胞(供体>3)
      • 试验药物剂量选择依据
        • 体内Dose & Cmax
        • 三个浓度水平
      • 评价指标
        • 诱导倍数
        • EC5��0
        • 阳性对照百分比
  • 创新药物DDIs研究思路