8.病理学 淋巴造血系统疾病

淋巴造血系统的疾病种类繁多，表现为淋巴造血系统各种成分的量和（或）质的变化。量的减少如贫血、白细胞减少症、血小板减少症等，量的增多如反应性白细胞增多症、反应性红细胞增多症、淋巴结反应性增生等；质的改变，即淋巴造血系统的恶性肿瘤。本章将简要介绍淋巴结的一些常见的良性病变，重点讨论淋巴组织的肿瘤性疾病。根据世界卫生组织（WHO）关于淋巴造血组织肿瘤的新版分类（2017年，修订的第4版），分别介绍淋巴组织肿瘤、髓系肿瘤、组织细胞和树突状细胞肿瘤。

淋巴造血系统疾病

• 淋巴造血系统
  • 髓样组织
    • 骨髓
    • 血液中的各种血细胞成分
  • 淋巴样组织
    • 胸腺、脾脏、淋巴结、人体广泛分布的淋巴组织
  • 淋巴结结构
    • 皮质
      • 浅皮质区
        • 主要是B淋巴细胞
        • 淋巴滤泡
          • 生发中心
          • 周围的套区
        • 弥散淋巴组织
      • 副皮质区
        • 皮质和髓质的交界区；主要是T淋巴细胞
      • 皮质淋巴窦
    • 髓质
      • 髓索
      • 髓窦
    • 淋巴结内淋巴通路
      • 淋巴液→输入管入被膜下窦和小梁周窦＋皮质淋巴→髓窦→滤过，清除病原，抗原越多，滤过速度越慢→输出管→出淋巴结
• 淋巴结的良性病变
  • 反应性淋巴结炎 (最常见的良性病变)
    • 急性非特异性淋巴结炎
      • 常见于局部感染的引流淋巴结。
      • 病理变化
        • (1)肉眼：发炎的淋巴结肿胀，灰红色。 (2)镜下：可见淋巴滤泡增生，生发中心扩大。
      • 临床表现
        • 淋巴结肿大、局部疼痛和触痛。有脓肿时，则有波动感，其被覆的皮肤发红。
    • 慢性非特异性淋巴结
      • 常引起淋巴结反应性增生。
      • 病理变化
        • 淋巴滤泡增生
          • (1)淋巴滤泡增大且数量增多，生发中心明显扩大，内有各种激活的B淋巴细胞。 (2)生发中心周围有套区细胞围绕。在类风湿关节炎和HIV感染的早期也有明显的淋巴滤泡增生。
          • 与滤泡性淋巴瘤区别
            • (1)淋巴结结构保存，有正常的淋巴组织。 (2)滤泡大小形状不一。 (3)外套层清晰。 (4)生发中心细胞成分多样性。 (5)核分裂象多。
        • 副皮质区增生
          • 常见于病毒感染，特别是传染性单核细胞增生症、接种病毒性疫苗后以及药物引起的过敏反应。
          • 副皮质区增宽，可见活化的免疫母细胞，淋巴滤泡增生，生发中心明显扩大，周围有套区，常伴有血管内皮细胞增生和淋巴窦扩张。
        • 窦组织细胞增生
          • 多见于癌种引流区的淋巴结，也见于淋巴造影后的淋巴结。
          • 表现为淋巴窦明显扩张，窦内巨噬细胞增生和内皮细胞肥大。
      • 临床表现
        • 无明显感觉，淋巴结活检的目的是为了排除淋巴结的肿瘤疾病或特殊感染。
  • 特异性淋巴结炎
    • 淋巴结真菌感染
      • 常表现为局部或全身淋巴结不同程度的肿大，一般是先感染皮肤、黏膜和器官，而后继发于局部淋巴结。
      • (1)曲菌感染的基本病变是化脓性炎及脓肿形成，采用PAS或六胺银特殊染色可清楚地显示曲菌的分隔菌丝。 (2)新型隐球菌感染为肉芽肿性炎，黏液卡红或 PAS染色在病灶中或多核巨细胞的胞质内可见到有较厚荚膜的菌体，呈球形的芽胞。 (3)组织胞浆菌感染的病灶中常有巨噬细胞增生和肉芽肿性炎，采用六胺银或吉姆萨染色显示在巨噬细胞的胞质内吞噬有许多呈圆形的孢子体。
    • 猫抓病
      • 定义
        • 由汉赛巴通体属立克次体感染引起的自限性淋巴结炎。
      • 临床表现
        • (1)抓伤或咬破皮肤后1~2 周出现淋巴结肿大(2~4个月后自行消退)，皮损部位可出现红斑状丘疹、脓疱或痂皮。 (2)皮肤感染局部的引流区淋巴结肿大，多数位于腋下和颈部。
      • 病理变化
        • 由组织细胞演变的上皮样细胞形成肉芽肿，中央可见中性粒细胞浸润，形成化脓性肉芽肿，有B淋巴细胞浸润。 淋巴结的典型病变及有猫等宠物抓伤史和病原体检查阳性者，可以确定诊断。
      • Warthin-Starry银染法
        • 猫抓病特染小团状分布的黑色革兰氏阴性的短小杆菌（Bartonella henselae菌）
    • 传染性单核细胞增多症
      • 概述
        • (1)由嗜B淋巴细胞的EB病毒（疱疹病毒的一种）感染引起。 (2)周围血象的白细胞计数增高，淋巴细胞占比升高，其中可见到CD8+的异型T淋巴细胞。
      • 临床
        • (1)淋巴结肿大，尤其是颈后、腋下和腹股沟淋巴结，组织学上副皮质区增生，滤泡增大。大多数病例出现脾大。 (2)典型的临床表现为不规则发热、咽炎、淋巴结和肝脾大等，多见于青少年。 (3)自限性的淋巴组织增生性疾病，病程持续4～6周，多数预后较好。
    • 组织细胞性坏死性淋巴结炎
      • 病理变化
        • (1)淋巴结被膜下和副皮质区不规则的片状或灶性坏死。坏死灶及周边可有巨噬细胞和前体浆细胞样树突细胞增生。 (2)在病变周围区域淋巴结的结构和细胞形态基本正常。该疾病是自限性的。
• 淋巴组织肿瘤
  • 概述
    • 淋巴组织肿瘤的概念
      • 来源于淋巴细胞及其前体细胞的恶性肿瘤，包括淋巴瘤、淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、浆细胞肿瘤等。
      • 淋巴瘤
        • 累及的组织
          • (1)淋巴结和结外淋巴组织（淋巴瘤） (2)骨髓和外周血（淋巴细胞白血病）
        • 肿瘤细胞
          • 淋巴细胞（B、T、NK）、组织细胞、网状细胞
    • 病因与发病机制
      • (1)病毒和细菌：EB病毒感染、人类T细胞白血病病毒-1是成人T细胞白血病/淋巴瘤的病因。 (2)免疫缺陷或抑制：人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎。 (3)职业和环境因素：长期接触溶剂、皮革、染料、杀虫剂和除草剂等暴露因素会增加患淋巴瘤的风险。 (4)遗传因素：淋巴瘤有时呈现明显的家族聚集性。
    • 淋巴细胞的分化和淋巴瘤
      • 免疫表型
        • B和T淋巴母细胞
          • 末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）
        • B淋巴细胞及其肿瘤
          • CD19、CD20、CD79a、表面Ig
        • T淋巴细胞及其肿瘤
          • CD2、CD3、CD4、CD7、CD8
        • NK细胞
          • CD16、CD56
        • 髓样细胞
          • CD15、CD64
  • 非霍奇金淋巴瘤（NHL）
    • 概述
      • (1)占所有淋巴瘤的80%~90%，2/3原发于淋巴结，1/3原发于淋巴结外器官或组织。 (2)成人以弥漫性大B细胞淋巴瘤为主，儿童和青少年则是急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、Burkitt 淋巴瘤及间变性大细胞淋巴瘤。
    • 前体B细胞和T细胞肿瘤(ALL)
      • 概述
        • 即急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤，是不成熟的前体淋巴细胞来源的一类高度侵袭性肿瘤，是幼稚细胞的肿瘤。
      • 病理结构
        • 正常结构完全破坏，肿瘤细胞替代及浸润。
      • 临床表现
        • (1)B-ALL患者多为儿童，常表现为白血病，一般有广泛的骨髓累及和外周血白细胞数量增加。 (2)T-ALL多见于青少年，表现为局部包块，常累及胸腺。
      • 免疫表型和细胞遗传学
        • (1)约95%病例的瘤细胞表达原始淋巴细胞的标记∶TdT 和 CD34，还可表达CD10、CD1a，以及B或T细胞抗原。 (2)细胞遗传学检测部分 ALL瘤细胞有异常核型、染色体易位和重排。
      • 治疗
        • ALL 对治疗反应很敏感，强力化疗，95%患者可获完全缓解。
    • 成熟（外周）B细胞肿瘤
      • 慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 （CLL/SLL）
        • (1)惰性肿瘤 (2)CLL 的诊断要求外周血 CD5+肿瘤性B淋巴细胞绝对计数≥5×10*9/L。 (3)SLL则代表单纯累及外周淋巴结组织，血象和骨髓象均无白血病改变。
        • 免疫表型和细胞遗传学
          • (1)CL/SLL 肿瘤细胞表达B细胞标记 CD19 和 CD20。 (2)最常见的是12号染色体三倍体、11q22缺失、17ql3 缺失和13q14基因突变。
        • 病理变化
          • 有时可见幼淋巴细胞灶性成团，在低倍镜下呈淡染区域，形成"增殖中心"，具有一定的诊断意义。
        • 临床表现
          • CLL/SLL常见于50岁以上老年人，半数患者有全身淋巴结肿大和肝脾大，还可出现低丙种球蛋白血症和自身免疫异常等。
      • 滤泡性淋巴瘤（FL）
        • 概述
          • 滤泡中心B细胞发生的淋巴瘤，约占NHL25%~45%
        • 病理变化
          • (1)FL肿瘤细胞常呈明显的滤泡样生长方式。 (2)肿瘤性滤泡主要由中心细胞和中心母细胞构成。
        • 免疫表型和细胞遗传学
          • (1)有正常生发中心细胞的免疫表型，表达CD19、CD20。 (2)t(14;18)染色体易位是FL的特征性细胞遗传学改变。 (3)CREBBP、EZH2 和 MLL2 等染色质稳定性的调控基因突变是 FL 中最常见的驱动基因。
        • 临床表现
          • (1)多见于中老年人。 (2)局部或全身淋巴结无痛性肿大，以腹股沟淋巴结受累最常见。 (3)惰性，进展缓慢，预后较好。 (4)约30%FL患者会转化或进展为弥漫性大B细胞淋巴瘤。
      • Burkitt淋巴瘤（BL）
        • 概述
          • 淋巴滤泡生发中心细胞或生发中心后B细胞起源的高度侵袭性肿瘤。可能与EB病毒感染有关。
        • 临床亚型
          • (1)地方性BL：多见于非洲赤道附近地区，是非洲儿童最常见的恶性肿瘤。 (2)散发性BL (3)免疫缺陷相关性BL：常见于HIV 感染者，为AIDS的早期表现。
        • 病理变化
          • (1)中等大小、形态单一的淋巴细胞弥漫性浸润。 (2)瘤细胞之间散在分布着胞质丰富而透亮的反应性巨噬细胞，构成所谓"满天星"。
        • 临床表现
          • (1)好发于颌骨、颅面骨、腹腔器官及CNS，一般不见于外周淋巴结或脾。 (2)对短期、大剂量化疗反应好，多数儿童和年轻患者可治愈，年长成人患者预后较差。
      • 弥漫大B细胞淋巴瘤 （DLBCL）
        • 概述
          • 为弥漫性增生的大B 细胞恶性肿瘤，是一组异质性的侵袭性淋巴瘤，占所有 NHL 30% ～40%，最常见NHL 类型。
        • 病理变化
          • 基本组织学表现为形态相对单一、体积较大的异型淋巴细胞弥漫浸润。
        • 免疫表型和细胞遗传学
          • 表达B细胞分化抗原CD19、CD20、CD79a
        • 临床表现
          • (1)老年男性患者略多，平均年龄60岁，也可见于儿童和青年。 (2)DLBCL 对化疗敏感，采用加强联合化疗。
      • 结外边缘区黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT淋巴瘤）
        • 惰性，结外淋巴瘤。成人多见。发病部位胃肠道多见。
        • 病理变化
          • ①肿瘤细胞常见于淋巴滤泡套区的外侧，围绕淋巴滤泡浸润于边缘区。 ②瘤细胞主要是小到中等大小的B细胞，细胞核形态不规则。 ③淋巴瘤细胞常侵入腺体上皮组织中，形成淋巴上皮病变。 ④常见浆细胞分化。 ⑤有时瘤细胞侵入生发中心，形成滤泡内植入现象。
      • 浆细胞肿瘤及其相关疾病
        • 概述
          • 处于分化末端的B细胞克隆性增生，瘤细胞合成并分泌单克隆的免疫球蛋白或其片段。
        • 病理变化
          • 浆细胞骨髓瘤的特征性病理变化是全身骨骼系统的多发性溶骨性病变，其内充满质软、胶冻状、鱼肉样的肿瘤组织。
    • 成熟（外周）T细胞和NK细胞肿瘤
      • 外周T细胞淋巴瘤 (PTCL-NOS)
        • 概述
          • 是胸腺后成熟T淋巴细胞来源的肿瘤，一组异质性的侵袭性肿瘤。
        • 病理变化
          • 有较多的高内皮血管及瘤细胞侵袭血管现象。
      • 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤
        • 是一种系统性的T细胞淋巴瘤，以淋巴结内多形性细胞浸润，伴有明显的高内皮小静脉和滤泡树突状细胞增生为特点。
      • NK/T细胞淋巴瘤
        • 真正的自然杀伤细胞肿瘤，侵袭性强，病变局部组织坏死明显。
        • 病理变化
          • 凝固性坏死和混合炎细胞浸润的背景上，肿瘤性淋巴细胞散布或呈弥漫性分布。
        • 免疫表型和细胞遗传学
          • NK细胞相关抗原CD56阳性
          • EB病毒编码的小RNA分子EBER阳性
      • 蕈样霉菌病/Sezary综合征（MF）
        • 概述
          • 一种原发于皮肤的成熟T 细胞淋巴瘤。
        • 病理变化
          • (1)光镜下可见真皮浅层及血管周围有多数瘤细胞和多种类型炎细胞浸润。 (2)真皮内瘤细胞常侵入表皮，在表皮内聚集成堆似小脓肿，称之为Pautrier 微脓肿。 (3)在患者血液中出现脑回状细胞核的瘤细胞，称为 Sezary 细胞。
        • 临床表现
          • 皮肤病变早期为湿疹样病损(皮肤瘙痒，表面有不规则的红色或棕色斑疹)→(多年)增厚变硬呈斑块状→棕色瘤样结节。
  • 霍奇金淋巴瘤（HL）
    • 概述
      • 一种特殊类型的淋巴瘤，约占所有淋巴瘤的10%~20%
    • 特点
      • (1)肿瘤原发于淋巴结，从一个或一组淋巴结开始，逐渐由近及远地向周围的淋巴结扩散。 (2)HL的肿瘤细胞是一种独特的瘤巨细胞：R-S细胞。 (3)病变组织中常有数量不等的、反应性的各种炎细胞存在。 (4)在HL的后期，少数的病例可出现骨髓累及。 (5)现已证实98%以上病例的R-S细胞有Ig基因克隆性重排，支持R-S细胞起源于滤泡生发中心B细胞的观点。
    • 病理变化
      • HL好发于颈部淋巴结，其次是腋下或腹股沟、纵膈和主动脉旁淋巴结。
      • 镜影细胞
        • 双核R-S细胞的两个核呈面对面排列，彼此对称。
      • 霍奇金细胞
        • 除了典型的R-S外，具有上述形态特征的单核瘤巨细胞。
      • 其他变异的R-S细胞
        • (1)陷窝细胞 (2)LP细胞（爆米花细胞） (3)木乃伊细胞（干尸细胞）
    • 组织学分型
      • 结节性淋巴为主型霍奇金淋巴瘤
      • 经典型霍奇金淋巴瘤
    • 病理诊断
      • 典型R-S细胞对HL具有诊断价值。
    • 临床分期和预后
• 髓系肿瘤
  • 骨髓内具有多向分化潜能的造血干细胞克隆性增生，包括粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞来源肿瘤
  • 急性髓系白血病(AML）
    • 原始髓系细胞的克隆性增生
      • 多数伴有遗传学异常，组织了造血干细胞向成熟方向的分化
    • 病理变化
      • 原始、幼稚细胞在骨髓内弥漫性增生，取代原有骨髓组织，在全身各器官、组织内广泛浸润，一般不形成肿块
      • 髓系肉瘤（绿色瘤）
        • (1)髓系原始细胞在骨髓以外的器官或组织内聚集增生而形成的肿块。 (2)可发生在急性髓性白血病之前、同时、诊断之后。 (3)症状有包块、疼痛以及肿块引起的症状（如麻痹）。
    • 临床表现
      • （1） 多见于年轻人，起病急缓不一
      • （2） 正常骨髓造血功能受抑制的症状：贫血，白细胞减少，血小板减少，自发性皮肤、黏膜出血
      • （3） AML瘤细胞浸润可致轻度淋巴结和肝脾肿大
      • （4） 骨痛
    • 诊断
      • 骨髓穿刺+外周血
        • 原始细胞比例大于等于20%
      • 病理活检在白血病诊治中的意义
        • (1)骨髓增生程度的估计。 (2)残余病灶的检查及疗效判断。 (3)髓外浸润病灶的诊断。
  • 骨髓增殖性肿瘤（MPN）
    • 骨髓中具有多向分化潜能肝细胞克隆性增生的一类肿瘤性疾病
    • 肝细胞的成熟和分化相对不受影响
    • 慢性粒细胞白血病，BCR-ABL1阳性
      • 发病机制
        • 几乎所有CML都存在特征性t易位，22号染色体的长臂易位到9号染色体长臂，形成Ph染色体
        • 易位形成BCR-ABL1融合基因
      • 病理变化和诊断
        • 持续性进行性外周血白细胞计数增高
        • 可见不同分化阶段的粒细胞
          • 以分叶核和杆状核粒细胞为主
      • 临床表现
        • 脾增大，巨脾
        • 三期
          • 慢性期、加速期、急变期
      • Ph1临床意义
        • 诊断的依据：90％病例都是ph1阳性
        • 区别ph阴性血液病（如骨髓纤维化）
        • 早期诊断: ph1先于临床症状出现
        • ph1阴性CML对治疗反应差，预后不佳
  • 治疗、预后、病因学
    • 治疗
      • 化学药物治疗
      • 骨髓移植可能根治
    • 病因学
      • 遗传因素
      • 病毒感染
      • 辐射损伤
      • 化学药品或试剂
• 类白血病反应
  • 严重感染、恶性肿瘤、药物中毒、大量出血和溶血反应等刺激造血组织而产生的异常反应。
  • 周围血中白细胞显著增多（可达50×10^9/L以上）
    • 胞质内有中毒性颗粒和空泡；碱性磷酸酶活性增高
    • Ph染色体可鉴别
  • 原发病因去除后，可迅速恢复
  • 故应仔细寻找原发病，积极予以治疗
• 执业大纲要求 1.淋巴结良性病变 （1）反应性淋巴结炎的病理变化 （2）淋巴结特殊性感染的病理变化 2.霍奇金淋巴瘤：类型及特点 3.非霍奇金淋巴瘤 （1）分型 （2）类型及特点