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药理学1-药理学总论
这是一篇关于药理学1-药理学总论的思维导图，主要包括：第一章绪言、第二章药物代谢动力学、第三章药物效应动力学。
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药理学
药理学总论
第一章 绪言
药物
一般指可以影响、改变或者查明机体的生理功能及病理状态，用于预防、治疗和诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能的物质。
碘盐：预防地方性甲状腺肿
碘化物/放射性碘131：造影诊断
碘、碘化物：治疗甲亢
药品
用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药、化学药和生物制品等。
药理学的任务
药效动力学（药效学）
药代动力学（药动学）
阐明药物的作用及作用机制，为临床合理用药、发挥药物最佳疗效、防止不良反应提供理论依据
研究开发新药及发现药物的新用途
药物发展与药理学发展简史
药物学阶段
中国
最早：《神农本草经》
其他：《新修本草（唐本草）》《本草纲目》
古埃及
实验药理学阶段
整体动物水平的研究方法
现代药理学阶段
器官药理学
分子药理学
药理学分支（宏观——微观）
药物研发过程中的药理学研究
临床前研究
药品质量控制
新药研究要求规范化、标准化、程序化
安全性-GLP控制，临床前研究质量管理规范
质量-GMP控制，药品生产质量管理规范
疗效-GCP控制，临床研究质量管理规范
临床研究
新的临床研究
I期临床研究
临床药理和毒性作用的试验期
首先观察的是药物安全性而不是药效
20-50例健康志愿者
确定耐受剂量/药动学研究
为II期临床提供合理的治疗方案
II期临床研究
临床治疗效果的初步探索实验
初步观察药物的治疗效果和不良反应
不少于100例，有时为200-300例适应症患者（小规模）
为III期临床确定适应症和治疗方案
确定疗效和安全性
还需进行药动学和生物利用度的研究
III期临床研究
治疗的全面评价临床试验
400例以上，通常为1000-3000例适应症患者
设定阳性对照及安慰剂
全面评价疗效和安全性
判断有无治疗学和安全性特征
IV期临床研究
销售后的临床监视期
售后调研
新药被批准生产、上市之后的监测
药物疗效，监测有无副作用、发生率、发生程度
全社会适症应患者
疗效不理想、副作用发生率高——淘汰
第二章 药物代谢动力学
药物的跨膜转运及药物转运体
被动转运：顺流转运
简单扩散
分类
水溶扩散（膜孔扩散）
特点：不耗能、不需载体、无饱和性、无竞争性
脂溶扩散（药物转运的最主要方式）
特点：顺浓度梯度、不耗能、不需载体、无饱和性、无竞争性
影响因素
膜两侧浓度差
药物的脂溶性
药物的解离度
解离度：是指水溶性药物在溶液中可生成离子型或非离子型
非离子型（分子型）：药物脂溶性高，可自由跨膜转运
离子型：极性高，亲水而疏脂，不易通过细胞膜，被限制在膜的一侧，不能自由穿透，这种现象被称为离子障（ion trapping）
解离度的计算
弱酸性药物在碱性中易为解离
弱碱性药物在酸性中易为解离
解离度
pKa3-7.5弱酸性药物（阿司匹林、保泰松、苯巴比妥）
pKa7-10弱碱性药物（卡那霉素、杜冷丁、奎尼丁）
强酸强碱性药物一般都是解离性的，PH对其吸收的影响不大
应用：简化、酸化体液和尿液
通过用药可轻微改变体液和尿液PH，可使药物吸收或排泄的速度改变，对提高药物的吸收或者促进中毒物质的排泄有临床意义（碱化尿液使弱酸性药物的重吸收减少以增加其排泄以解毒））
例：苯巴比妥、水杨酸等弱酸性药物碱化以排泄解毒
血液PH7.4，碳酸氢钠碱化尿液（PH=8），解救酸性药物中毒
氯化铵（PH=5）用于增加有机碱类的排泄
药物所在环境的PH值
易化扩散
特点：顺浓度差、不耗能、需载体、饱和性、竞争性
例：甲氨蝶呤进入白细胞；氨基酸、葡萄糖和一些离子（Na+、K+、Ca+）的吸收
主动转运
分类
原发性主动转运（一次性主动转运）
ATP直接供能的逆浓度差的转运方式
Na+-K+-ATP酶（钠泵）
继发性主动转运（二次性主动转运）
经典案例：小肠上皮和肾小管上皮对葡萄糖和氨基酸等营养物质的吸收
与原发性主动转运相耦合，间接利用ATP供能的逆浓度差的转运方式
分类
协同转运
交换转运（逆转运）
特点：逆浓度差转运、耗能、需要载体、饱和性、竞争性
膜动转运
胞饮
胃肠道对某些高分子化合物（酶制剂）的吸收
垂体后叶素粉剂从鼻粘膜给药吸收
胞吐
递质释放，腺体分泌
药物转运体
分类方式
人类基因组织术语委员会分类
易扩散型或继发性主动转运的可溶性载体
原发性主动转运型的ATP结合式转运体
根据转运机制分类
摄取性转运体
小肠细胞上有
外排性转运体
癌细胞的P-gP蛋白(可以将药物泵出细胞)
定义
研究药物在体内的过程：吸收、分布、代谢、排泄
血药浓度随时间变化的规律
药物的体内过程
分类
转运（位置改变）
吸收（absorption）
影响吸收的因素
给药途径
口服
胃：弱酸性药物在胃内吸收的多
影响吸收的因素（药物和机体方面）
药物的理化性质（脂溶性、解离度、分子量）和剂型
胃肠道PH值
胃排空与肠蠕动速度
胃内容物（服药时饮水量、是否空腹）
首关效应（首过消除）
定义：药物口服后，首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，进入体循环的有效药量减少，药效降低的现象。（first pass elimination）
其它首关消除的器官：肠、肺
对策：改变给药途径或加大服用量。
药物转运体
例子
小肠上PEPT1摄取性转运体
P-gp外排性转运体：将紫杉醇、长春新碱泵出肿瘤细胞
小肠：弱碱性药物易吸收，吸收面积大，蠕动快，血流量大，口服药物的主要吸收部位
吸收方式：脂溶扩散
吸入
常用于
麻醉：异氟烷
支气管哮喘：沙丁胺醇
鼻咽部的局部用药
特点
肺泡表面积大，肺血流量丰富，只要具有一定溶解度的气态药物即能经过肺迅速吸收。
雾化吸入具有药物起效快、用药量少、局部药物浓度高、全身不良反应少等优点，在呼吸系统疾病治疗中，雾化吸入已成为重要的辅助治疗措施。
局部给药
部位：皮肤、眼、耳、口、鼻、咽喉、直肠等
直肠给药：吸收面积不大，血流量大，吸收较快，约50%的药物不经门静脉入肝，可部分减轻首过消除。（栓剂过深会导致无法减轻首过消除）
皮肤给药：只有少数脂溶性极高的物质可直接溶解于上皮层的脂质中而被吸收，破损皮肤比完整皮肤更易吸收。如：硝酸甘油软膏
舌下给药
吸收方式：简单扩散
吸收部位：颊粘膜，吸收面积小
无首过消除，直接进入全身循环
适用于脂溶性高、作用强、用量小的药物
注射给药
注射方式
静脉注射 iv
静脉滴注 iv in drop
肌内注射 im
皮下注射 sc
腹腔注射 ip
影响因素
药物剂型
注射部位血流量
吸收方式
简单扩散
滤过
常用给药途径的吸收快慢顺序：气雾吸入>腹腔注射>舌下含服>肌内注射>皮下注射>口服给药>直肠给药>皮肤贴剂（静脉注射最快，没有吸收，直接进入血液）
药物的理化性质
脂溶性
脂溶性高，易吸收
解离度
解离度大，不易吸收
分子量
分子量大，不易吸收
剂型
吸收部位的血流量
分布（distribution）
概念：是指药物吸收后随血液循环到各个组织器官的过程。
药物分布的规律
药物先分布于血流量相对大的器官，然后向血流量相对小的组织器官转移，这种现象称为再分布。
大多数药物在体内的分布是不均匀的，并呈现一定的器官选择性
给药后血液与各组织器官中的浓度达到平衡时，血药浓度与靶器官的药物浓度成一定比例。
影响分布的规律
血浆蛋白结合率
解释：大多数药物都能与血浆蛋白不同程度的结合，形成“结合型”药物，未与血浆蛋白结合的为“游离型”药物
例子
白蛋白结合弱酸性药物
a-酸性糖蛋白结合弱碱性药物
脂蛋白结合脂溶性高的药物
特点
不能跨膜转运，暂时失去活性，储备形式，有饱和性，可逆性，结合特异性低，可产生竞争性抑制
影响药物在体内的分布、转运速度、作用强度、消除速率
血浆蛋白结合率与竞争结合：如果几种药物都可以与血浆蛋白的同一部位结合，则合用时可产生竞争性抑制作用，结合率高的药物可把结合率低的药物置换出来，可使疗效增加或者出现中毒。
甲苯磺丁脲被水杨酸盐、保泰松、磺胺药置换，低血糖
华法林被水杨酸盐、氯贝丁酯、水合氯醛置换，出血
甲氨蝶呤被水杨酸盐、磺胺药置换，肝毒性、粒细胞缺乏症
硫喷妥钠被磺胺类置换，麻醉延长
胆红素被磺胺类置换，新生儿核黄疸
注：仅在两个高蛋白结合率的药物合用时，才会发生并具有临床意义
细胞膜屏障
血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）
这种结构特点，使得大分子、水溶性、解离度大的药物难以通过，不易进入脑组织
但在某些疾病情况下，BBB通透性增高，反而有利于一些治疗药物进入脑组织。如脑膜炎时，对青霉素的通透性增高。
胎盘屏障
胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障
由胎盘将母血与胎血分开的屏障，现认为胎盘屏障穿透性和一般细胞膜没有明显区别
血眼屏障
血与视网膜、血与房水、血与玻璃体屏障的总称
全身给药时药物在眼内难以达到有效的浓度，因此作用于眼的药物多以局部滴眼或周边给药（结膜下注射、球后注射、结膜囊给药）为好。
体液PH和药物的解离度
在生理情况下细胞内液PH为7.0，细胞外液为7.4
弱酸性药物在细胞内液解离少，非解离型多，在细胞外液解离多，非解离型少，故易于扩散并分布在细胞外液；弱碱性药物主要分布在细胞内液。弱酸性药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化血液（细胞外液），促使细胞内液中的药物向细胞外液转移。
如：抢救苯巴比妥类酸性药物中毒，可用NaHCO3（碱化尿液，助于排出；碱化血液，助于从细胞内向细胞外排出）
器官血流量与膜的通透性
血流量大小主要取决于血流速度、器官重量
高血流量器官：肝、脑、肾、肺
低血流量器官：皮肤、肌肉
再分布
药物首先分布到血流量大的组织器官，再向血流量小的组织器官转移的现象
药物与组织的亲和力
药物与某些组织有特殊的亲和力，则选择性高
亲和力大，则该组织中分布较多
碘主要集中在甲状腺
钙沉积在骨和牙齿
氯喹在肝中高出血浆200-700倍，适用于阿米巴肝脓肿
四环素沉积于新生的骨及牙齿，如：四环素牙，并抑制儿童的生长发育
庆大霉素与角质蛋白亲和力强，易分布到皮肤、毛发、指甲
药物转运体
药物转运体可以影响分布
药物相互作用时，可使分布发生明显变化，甚至导致临床危象
排泄（excretion）
定义：药物的原型或者其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程
排泄器官
肾排泄
肾脏是大多数药物排泄的重要器官
特点
肾小球滤过：游离型药物或代谢产物
肾小管分泌：主动转运（近曲小管将药物分泌到肾小管）
特异性转运机制：分泌葡萄糖、氨基酸
非特异性转运机制：分泌有机酸类药物和有机碱类药物
重吸收：极性低、脂溶性高、解离度小的药物及其代谢产物易被重吸收
影响因素
血浆蛋白结合率高的药物排泄慢
肾功能障碍排泄速率减慢，减量或延长给药间隔
尿液PH：改变尿液PH可以明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度，从而调节药物的重吸收
经肾小管主动分泌的药物，如果将由同一载体转运药物合用时，可发生竞争性抑制现象。如：青霉素和丙磺舒（当年青霉素昂贵时摄取丙磺舒来竞争性抑制青霉素的代谢，减少青霉素的代谢）
胆道排泄
肠道排泄
肝肠循环（hepato-enteral circulation）由胆汁排泄入十二指肠的药物部分可再经肠粘膜上皮细胞重吸收，这种经门静脉、肝脏重新进入体循环的反复循环过程成为肝肠循环。
肝肠循环可以延长药物的半衰期和作用维持时间
主要药物
口服未被吸收的药物
随胆汁排泄到肠腔的药物
由肠粘膜主动分泌到肠道的药物
例：地高辛、毒毛花苷G、洋地黄毒苷、红霉素、奎宁、苯妥英钠
乳汁排泄
乳汁酸度PH=6.6较血浆高，故碱性药物（如吗啡、阿托品、红霉素）易自乳汁排泄
其他排泄
肺排泄
某些挥发性药物的主要排泄途径
唾液排泄
可用测唾液药物浓度代替血浆药物浓度做临床监护
腺体排泄
皮肤排泄
转化（结构改变）
代谢（metabolism）
概念：药物作为外源性物质在体内经酶或者其他作用使药物发生化学结构的改变
代谢的意义
促进药物的排泄
是药物在体内消除的重要途径
在药物转化后，改变结构，改变药理活性
代谢结局
灭活（大多数，如：肝素）
形成活性代谢物（可的松-氢化可的松、地西泮-去甲地西泮）
产生毒性代谢物（对乙酰氨基酚-大剂量应用，毒性代谢物：N-乙酰对位苯醌亚胺
前体药物（pro-drug）是需经生物转化活化后才能产生药理效应的药物，制成前体药物，给药常可避免口服给药的首过消除对药物的灭活。
代谢的方式与步骤
I相反应：药物通过酶促反应，引入或脱去功能基团生成极性增高的代谢物，多数已经灭活，少数活性增高或者毒性增加。
II相反应：如果I相产物有足够高的极性就可以直接排泄，但多数必须与体内的内源性物质（葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸、甘氨酸）结合，生成极性更高的产物后，由肾排出，这就是结合反应
代谢的部位及催化酶
代谢器官：主要是肝脏、此外胃肠道、皮肤、肾
药物代谢酶（药酶）
专一性酶：如乙酰胆碱酯酶（AChE）、单胺氧化酶（MAO），也叫非微粒体酶系
非专一性酶：指肝脏微粒体混合功能酶系统，又称肝药酶。主要为细胞色素P-450单加氧酶系（CYP)。其特点：专一性低、活性有限；个体差异大；活性可受药物诱导或抑制
代谢的影响因素
遗传因素：遗传多样性，造成对同一药物代谢存在显著差异
环境因素：一些物质或药物会使肝药酶活性减弱
生理因素与营养状态：年龄不同，性别不同，昼夜差异，肝药酶活性不同，代谢就会有差异；另外，食物中营养物质也会影响肝药酶的活性
病理因素：疾病状态（如：肝硬化）会影响CYP活性
药酶的诱导和抑制
能够增强CYP酶活性的药物称为药酶诱导剂（enzyme inducer）
能够减弱CYP酶活性的药物称为药酶抑制剂（enzyme inhibiter）
合用药物时，药酶诱导剂可使合用药物的效应减弱，而酶抑制剂可使合用药物效应增强
肝药酶诱导（酶促作用）
某些药物可促使肝药物酶活性增强，可使其他药物代谢加速，失效也加快。
苯巴比妥使华法林加速失效，使多西环素抗菌作用减弱，使维生素K减效引起出血
肝药酶抑制（酶抑作用）
有些药物具有抑制药物代谢酶活性的作用，可使其它药物的代谢受阻，消除减慢，血药浓度高于正常，药效增强，同时也具有引发中毒的危险
氯霉素、西咪替丁使华法林等、D860代谢受阻，可引起出血，并使后者血药浓度升高，低血糖休克
环丙沙星、红霉素使茶碱、环孢素A血药浓度升高，节省用药剂量，也可出现不良反应
药物的速率过程
是以数学模型与公式定量地描述药物在体内的动态变化规律
药动学基本原理
房室模型
按药物在体内转运速率的差异，以实验与理论相结合设置的数学模型（抽象的把身体各个器官看成不同的房室系统，室的区分只由药物转运速率相关，较快的是中央室，较慢的是周边室）
一室模型：药物转运速率较高并相近，在血液和全身瞬间达到动态平衡
二室模型：药物在体内不同部位转运速率存在较大差异，分为中央室和周边室
三室和多室模型：周边室转运速率有明显差别
消除速率过程
药物消除：是进入循环的药物由于分布、代谢和排泄，血药浓度不断衰减的过程
分类
一级动力学过程
单位时间内药物按恒定比例消除。
公式
Y=b+ax
特点
药物转运呈指数衰减，单位时间转运的百分不变，即等比转运
半衰期、总体清除速率恒定，与剂量或浓度无关
血药浓度对时间曲线下的面积与所给的单一剂量成正比
按相同剂量、相同间隔给药，约经5个半衰期达稳定态浓度，约经5个半衰期药物在体内消除几乎完毕
又称：线型动力学过程、计量非依赖性速率过程
零级动力学过程（衡量消除）
当体内药物过多时，机体以最大能力消除药物，血中药物消除速度与血药浓度无关
特点
半衰期t1/2不恒定，易于积蓄中毒
药物转运速度与剂量或浓度无关，按恒量转运，即单位时间转运的百分比可变，即等量转运
半衰期、总体清除率不恒定，剂量大，半衰期延长，总清除率增加
血药浓度对时间曲线下的面积与剂量不成正比
产生原因：药物代谢酶、药物转运体以及药物与血浆蛋白结合的饱和过程
公式
Ct=-kot+Co
米-曼速率过程（混合消除动力学）
极少数药物（如苯妥英、水杨酸、乙醇等）在用量大时，超过体内消除最大速率（极限），单位时间内体内药物浓度只能按恒定的极限量消除，即零级动力学消除。随着血药浓度的降低，零级动力学消除可转为一级动力学消除。
体内药物的时量关系
时量关系
是指药物浓度随时间变化的过程，常用血药浓度-时间曲线（C-T曲线）来表示。
（曲线下面积AUC）
药物参数及基本计算方法
半衰期（t1/2）
指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。
公式换算
一级动力学消除的药物
t1/2=lg2x2.303/Ke=0.693/Ke
t1/2为一恒定值，且不受药物初始浓度和给药剂量的影响
零级动力学消除的药物
t1/2=Co/2Ke
t1/2和药物初始浓度成正比
临床意义
反映机体消除药物的能力与快慢
根据半衰期可确定给药时间间隔
恒比消除药物，经过五个半衰期消除了97%
定时恒量反复给药的情况下，5个半衰期后药物在体内达到稳态浓度（Css），故可根据半衰期调整给药间隔
按t1/2的长短将药物分为5类：超短效小于等于1h，短效1-4h（氢化可的松），中效4-8h，长效8-24h（地塞米松），超长效大于24h
即在用药后不同的时间里，测定血药浓度然后以时间（T）为横坐标，以血药浓度（C）为纵坐标所给出的曲线。也成药-时曲线。
肝肾功能不良者，如影响药物消除速率常数Ke值变小，药物的t1/2将相应延长，此时应依据患者肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。
表观分布容积（Vd）
Vd：当血浆和组织内药物分布达到平衡时，体内药物按血浆药物浓度在体内分布所需的体液容积，单位常用L/kg，也有用L
Vd=A/Co (A为体内药物总量，Co为平衡时的血药浓度）
Vd仅是一理论容积，因药物在体内分布可达动态平衡，但并非均匀一致，故Vd并不代表真实的解剖或生理空间。
意义
用于估算给药量A
如已知某药有效浓度为15mg/L，Vd时20L，则口服15x20=300mg即可
用于评估药物在体内的分布特点，推测药物在体内分布的广窄
Vd=3-5L：药物大部分分布与血浆(4.2L甘露醇)
Vd=10-20L：药物大部分分布于细胞外液（17.5L链霉素）
Vd=40L：药物分布于全身体液（47L异烟肼）
Vd=100-200L：药物浓集在某个器官或组织内（115L氯喹在肝脏中蓄积）
70kg人体，血浆4L，细胞间液10L，细胞内液28L,全身总体液量42L
血药浓度-时间曲线下面积（AUC）
曲线下面积：血药浓度-时间曲线与纵轴和横轴间围成的面积即曲线下面积
与药物吸收的总量成正比
常用于计算药物从给药部位吸收进入血液循环的百分率
生物利用度
指药物活性成分从制剂释放进入血液循环的程度和速度，吸收程度可用AUC计算，吸收速度用Tmax表示。
公式
绝对生物利用度
F=AUC(ev)/AUC(iv)
实际吸收与静脉注射的比值，评价同一种药的不同给药途径的吸收程度
相对生物利用度
F=AUC(test)/AUC(standard)
评价不同厂家同一种制剂或同一厂家的不同批号要品鉴的吸收情况是否相近或等同
生物利用度用于评价生物等效性
生物利用度F既反映吸收速率，又反映吸收量，是衡量制剂质量的一个重要指标
生物利用度F是评价生物等效性的依据。
药学等效：药物含有相同的活性成分并且剂量或浓度、剂量和给药途径相同
生物等效：如果两种药学等效的产品，其活性成分的生物利用度在速率和程度方面没有明显差异时，可以认为这两种药物具有生物等效性。
总体清除率（CL）
是肝、肾等药物清除率的总和，即单位时间内多少容积血浆的药物被清除干净，单位为：L·h-1
肝功能和肾功能分别影响脂溶性、水溶性药的清除率
公式
CL=Ke·Vd即CL=Co·Vd/AUC=Do/AUC
消除速率常数Ke和Vd易从曲线和实验中得到
临床意义
CL总=CL肝+CL肾+CL其他
一般来说，肝功能主要影响脂溶性药物的清除率；肾功能差主要影响水溶性药物的清除率，临床可依据病人的肝或肾功能状态选用药物或适当调整剂量
稳态血药浓度
为保持或巩固疗效，临床常需反复多次较长期用药。
稳态血药浓度（Css）：按一级动力学消除的药物，在剂量和给药间隔不变时，经4-5个t1/2后，给药量与消除量达到动态平衡，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，药时曲线趋向平稳，此时的血药浓度为稳态血药浓度，也称为坪值（plateau）
C-T曲线的坪值浓度高低仅与用药剂量有关，但坪值到达所需的时间仅与T1/2有关，不管T1/2长短均须经过4-5个T1/2。
对多次用药坪值与单位时间的用药量有关
对恒速滴注坪值则与滴注速度有关。
若单位时间内用药总量不变，则缩短给药间隔，血药浓度波动减小，延长间隔，波动加大，但不影响达Css的时间及坪值的高低。
静脉滴注血药浓度平稳上升，无波动
安全范围小的药物以小量多次给药安全
到达Css后，如中途改变给要速度或剂量，则需再经过5个t1/2才能达到新的Css
负荷量
若患者继续达到稳态血药浓度来控制病情，可用负荷量给药
负荷量是指首次剂量加大，再给予维持量，使稳态血药浓度提前产生
按间隔t1/2给药，口服首剂加倍或滴注速度加速1.44倍，可使血药浓度迅速达到稳态浓度，适用于病情严重的病人或t1/2太长的药物
多次给药后大稳态的浓度仅取决于药物的半衰期
第三章 药物效应动力学
药物对机体的作用
药物靶点和作用机制
药物靶点
体内与药物分子特异性结合的大分子，称为靶点或靶标
包括：受体、酶、离子通道、转运体、结构蛋白、功能蛋白（幸好蛋白和转录因子）等
药物作用机制
药物作用
使药物对机体大分子的初始作用
药理效应
是药物所致机体固有的生理、生化功能或形态学方面的改变，是结果
基本表现
生理功能的改变
心率加快、减慢，血压升高、降低，尿量增加、减少等
生化功能的改变
血糖的升高、降低，T3、T4水平的升高、降低
组织形态学的改变
红细胞数目和大小的变化
药物作用是动因，药理效应是结果，二者存在某些关键步骤，统称为作用机制
认识：大多数药物在治疗浓度范围内往往可作用于两种或两种以上的靶点
可解释：药物重新定位、老药新用
如：抗感染药米诺环素还有抗精神分裂症的作用，说明该药在中枢神经系统有新的作用靶点
药物的治疗作用
药物对机体发挥的有利作用
治疗方法
对因治疗
目的在于消除病因，或称治本
如：抗生素消除体内病菌、解毒药促进药物消除、补充体内营养物质的不足（代替疗法）
对症治疗
目的在于改善症状，或称治标
如：镇痛药止痛、祛痰药祛痰、退热药降温等，能化解痛苦，但不能消除病因
分析
一般对因治疗比对症治疗重要，但在某些情况下对症治疗的重要性不亚于对因治疗
如：剧烈疼痛往往引起休克，镇痛药虽不能解除病因但可以缓解疼痛，避免休克
又如：心力衰竭、休克、惊厥、哮喘等情况需立即采取有效的治疗，此时对症更迫切
急则治标，缓则治本
按药物是否与发生作用的组织接触可分为
直接作用
是指药物与器官组织接触后直接产生的作用，如：洋地黄的强心作用。
局部作用也是一种直接作用。如：阿托品的散瞳作用
间接作用
指药物对某组织产生的直接作用所引起的其他组织机能变化。
如：洋地黄强心后的水肿消退
按作用部位或药物是否入血可分为
局部作用
药物未吸收入血，在用药物局部出现的作用。
如：局麻药、碘伏
吸收作用
药物吸收入血，随血液分布到机体组织器官产生作用，又称全身作用
如：青霉素注射治细菌性肺炎
不良药物反应
概念：不符合用药目的，甚至给病人带来不适或痛苦的反应，统称为不良反应。
分类
副作用（side effect）
药物在治疗剂量下出现的与治疗反应无关的作用，对病人可能带来不适或痛苦
如：阿托品（M受体阻断药）
抑制唾液分泌：口干
抑制瞳孔括约肌：扩瞳
解除迷走神经对心脏的控制：心率
内脏平滑肌松弛：解痉挛
毒性反应(toxic reaction)
指用药量过大或用药时间过长而发生的机体组织器官以器官性损伤为主的严重不良反应，可危及生命。
特点
企图通过增加剂量或疗程以达到治疗的目的， 其有效性是有限度的，应考虑过量引起的毒性。
可以预知和避免
严重程度随剂量增加而不同，对机体功能、组织形态损害，甚至致畸、致癌、致突变
急性毒性多损害中枢神经系统、呼吸系统、循环系统功能
慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等器官。特别是肝组织
过敏反应
药物（或杂质）作为抗原或半抗原所引发的免疫反应，亦称过敏反应
致敏原可能是药物本身，或其体内代谢物，或药物制剂中的杂质，或者它们与体内蛋白质结合形成全抗原
对于易致过敏的药物或过敏体质的病人，用药以前应进行过敏试验，阳性反应者禁用该药，非用不可者可行脱敏疗法
特点
过敏体质者容易发生
已致敏者可终生不消退
结构相似的药物可有交叉过敏反应
变态反应与剂量无关
反应严重程度个体差异大
药理性拮抗药无效
基因毒性
是指药物、化合物、放射线对基因直接影响，可发生致畸、致癌、致突变。
合称：三致实验，是安全评价中的重要观察指标
特异质反应（idiosyncrasy）
先天遗传异常，导致病人对某些药物产生的异常反应
例
少数特异体质病人对某些药物及敏感或极不敏感
缺乏某些药物代谢酶
常见的是红细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，此类病人服用某些药物（伯氨喹、阿司匹林、磺胺类）可出现溶血性贫血
特异质反应的严重程度与剂量成正比
光敏反应
是应用药物后暴露于阳光下产生的皮肤超敏反应，包括：光毒性、光过敏反应
沙星类药物需注意光敏反应
药物依赖性（dependence）
长期应用某些药品（麻醉、精神药品），机体对药物产生了依赖和需求，从而迫切要求继续使用以避免停药引起的不适。
分类
精神依赖性（心理依赖性或习惯性）
是指用药后机体产生的一种愉快满足感，停药后有主观不适，但无客观体征
躯体依赖性（生理依赖性或成瘾性）
是指反复用药，机体必须有足量药物才能维持正常生理活动，突然停药可出现戒断症状
药物滥用
是指无病情根据的大量长期的应用药物，尤其是自我应用麻醉药品，这是造成药物依赖性的主要原因
停药反应
是指应用某些药物，突然停药后原有的疾病症状重新出现甚至加剧
又称回跃反应、反跳现象或撤药综合征
如：高血压患者长期应用β受体阻断药，突然停药可使血压骤然增高
长期应用可致停药反应的药物后，应采取逐渐减量的办法来过度而达到完全停药的目的，以免发生意外
后遗效应
是指停药以后血浆浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。
特点
可短暂，如：服巴比妥类催眠药后次晨的“宿醉”
也可持久，如长期用肾上腺皮质激素，出现皮质功能低下，数月内难以恢复
少数可致永久性、器质性损害，如大剂量速尿和链霉素致永久性耳聋等
耐受性
在连续用药一段时间后，药效逐渐减弱，需加大药物剂量才能出现药效。停药一段时间后，机体又可恢复原有的敏感性。
分类
快速耐受性
在短时期连续用药数次后，立即产生耐受性，如麻黄碱
慢速耐受性
长期连续用药后机体对药物的效应逐渐减弱，但增加药物剂量还可能维持一定的药效
耐药性
病原体或肿瘤细胞对反复应用的药物敏感性降低
药物作用的选择性和两重性
药物作用的性状
特异性
多数药物通过化学反应产生药理效应；化学反应的专一性决定了药物作用具有特异性
如：阿托品特异性阻断M受体；药物作用特异性的物质基础是药物的化学结构
选择性
指机体各组织器官由于受体种类、信号通路、代谢类型等不同，对药物的反应是不一样的。
特点
有高低之分，选择性高，针对性强，应用范围小，不良反应少
有相对性，常与应用的剂量有关
与药物作用的特异性相关，但不一定平行
阿托品特异性高，但选择性低
产生选择性的基础
靶组织中受体的存在
一般认为靶组织受体与药物的结合是许多药物作用具有选择性的最重要基础
机体结构上差异
青霉素对细菌细胞壁
机体生化机能不同
磺胺抑制细菌合成叶酸
药物在体内分布不同
碘治疗甲亢
选择性是相对的：一般来说，没有一个药物只产生单一的作用，只不过某些药物选择性较高，而另一些较低。而且其选择性又随剂量不同而不同，当剂量增大时，许多药物的作用就不限于某一组织或器官了。如阿托品对腺体，抗利尿激素对血管。
两重性
药物作用的临床效果具有二重性，即用药目的是防止疾病，但往往伴有一些不利影响甚至是毒性反应
治疗作用
不良反应
二者有时是可以互换的，如阿托品：解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌
阐明药物的作用机制
药物作用机制研究药物作用从其实到产生效应的过程
就是回答为什么药物有某种作用以及如何发挥作用的
药物的特异性作用机制
分类
药物与受体的作用
受体
概念
是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质或蛋白与多糖形成的复合物
细胞膜上或细胞膜内的特殊蛋白组分
能识别环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应
受体可由一个或数个亚单位（subunit）组成，形成分子上的特殊立体构型，称为结合位点或受点（receptor site）
特性
高度特异性
只能与结构特异性配体结合
高亲和性
药物容易与受体结合
饱和性
受体数目有限
可逆性
配体可与所结合的受体解离
竞争性
不同配体可与同一受体发生竞争性结合
灵敏性
低浓度产生显著效应
多样性
不同亚型分布在不同组织，有不同功能
命名
原则
已知内源性配体的受体，按特异性的内源性配体命名
如：多巴胺受体
不知内源性配体的受体，则以药物命名
如：大麻素受体
受体及亚型分子结构清楚的受体，按受体结构类型命名
如：G蛋白偶联受体
未发现内源性配体又没有药物作用的受体，称为“孤儿受体”，这是新药研发的有用靶点
分类
根据存在部位分类
细胞膜受体
种类最多，AD受体，血管紧张素受体等
胞质受体
如：肾上腺皮质激素受体
胞核受体
如：甲状腺激素受体
调节
受体虽是遗传获得的固有蛋白，但并不是固定不变的
受体的数目、亲和力及效应力受到各种生理、病理或药物等因素的影响而发生变化
目的
维持内环境稳态
方式
向上调节（增敏）
当激动药的浓度低于正常或长期应用拮抗药后，受体的数目会增加
意义：与长期应用拮抗药后，受体对配体的敏感性增加或产生“停药反跳”
向下调节（脱敏）
当激动药的浓度过高，作用过强或长期激动受体时，受体的数目会减少
意义：与长期应用激动药后，组织细胞对其敏感性下降或产生耐受性有关
根据被调节的受体种类是否相同
同种调节
配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化；如：烟碱型胆碱受体在激动药连续作用后发生脱敏现象，是由于受体构象蛋白改变，钠离子通道不再开放所致
异种调节
配体作用于其特异性受体，对另一种受体产生调节作用；如：β肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素、性激素所调节
受体激动和信号传导（了解）
G蛋白偶联受体
一种受体能激活多种G蛋白，一种G蛋白可转到导效应器多个信号，调节许多细胞功能，多种神经递质及多肽激素的受体需G蛋白介导：如肾上腺素、多巴胺、阿片受体
配体门控离子通道
激酶偶联受体（络氨酸激酶受体）
核受体（胞内受体）
核受体（胞内受体）信号转导
激素调控基因表达的作用机制可以解释治疗学上的现象：给药后30分钟到几小时才起效（是因为新蛋白合成需要时间）；停药后药效维持时间长（是蛋白一经合成，活性可维持几小时到几天）
第二信使和细胞内信号通路
第一信使
配体、药物
第二信使
是靶受体激活后信息在细胞质内依次向下效应器传递过程中产生的信号分子
环磷酸腺苷cAMP、环磷酸鸟苷cGMP、Ca2+、二酰甘油DAG、三磷酸肌醇IP3
第三信使
是指将信息继续向细胞核内转导的物质，包括生长因子、转化因子等
配体
能与特异性结合的物质，又称第一信使
内源性配体
机体内本来存在的配体，如神经递质、激素、自体活性物质等
外源性配体
药物、毒物等
药物与酶的作用
酶是重要的靶点，占药物靶点的60%以上
如：新斯的明等
药物与转运蛋白的作用
钠泵、5-HT转运体、质子泵等
药物与结构蛋白、功能蛋白的作用
紫杉醇作用于微管蛋白治疗癌症，西罗莫司作用于mTOR抑制免疫反应
药物与基因的作用
抗肿瘤药环磷酰胺、顺铂与DNA结合；小干扰RNA、微小RNA可特异性影响转录过程
药物的非特异性作用机制
渗透压作用
静脉注射甘露醇高渗液的利尿及脱水作用
脂溶作用
乙醚、环丙烷等的全麻作用
化学性作用
抗酸药中和胃酸
结合作用
二疏丙醇络合汞、砷，解救重金属离子中毒
吸附作用
活性炭作为肠道吸附性解毒药
抗氧化作用
抗氧化剂的应用
药物的量效关系
主要问题
为什么用药需确定给药剂量？剂量大小与药效强弱之间的关系？
量-效关系
为什么化学结构相似的药物，药效有天壤之别？
构-效关系
为什么服药需遵循一定的时间间隔才能发挥最好的疗效？
时-效关系
量效关系是指在一定范围内，药理效应与其剂量呈一定关系，即药物剂量增加或减少时，药效也相应的增强或减弱
量效曲线：以药物剂量为横坐标，以药物效应为纵坐标作图，即可得到反映两者关系的曲线
意义
EC50量反应特有，质反应曲线为半数致死量LD50
根据资料类型分类
量反应
药理效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示
例如：血压的高低、心率的快慢、尿量的多少等
质反应
效应呈反映性质的变化，只能用有效和无效，阳性和阴性来表示的药理效应。又称全或无反应
例如：存活或死亡、哮喘或不哮喘、睡眠或不睡眠、惊厥或不惊厥
ED50：在质反应是指能使半数实验对象出现阳性/有效反应的剂量
LD50：是以死亡为阳性药效指标的半数有效量，一群实验动物半数死亡的剂量
TD50：半数中毒量
治疗指数TI=半数致死量LD50/半数有效量ED50
安全范围=ED95-LD5
可靠安全系数=LD1/ED99
注意：治疗指数、安全范围只能反映与剂量有关的急性毒性反应，而与剂量无关的不良反应如过敏休克等则不论安全性多大都可能发生
效价和效能的关系
只有药理效应相同的药物之间才可进行效价或效能的比较
受体学说
药物与受体结合产生药理效应，必须具备两个条件：亲和力（Affinity）、内在活性（Intrinsic activity）
作用于受体的药物分类
药物通过与配体竞争与受体结合，而发挥相同或相反的药理效应
激动药
完全激动药
部分激动药
与受体亲和力较强，内在活性较弱
单独存在时，有较弱的激动地位
与激动药同时存在时，反而变现为拮抗药的作用
有时也可成为具有内在活性的拮抗药
β受体阻断剂：吲哚洛尔为代表的内在拟交感活性药物的心肌抑制、减慢心率和收缩支气管等作用较弱
反向激动药
拮抗药
竞争性拮抗药
与受体的结合是可逆的，增加激动药的浓度，能达到原来的最大效应
当拮抗剂的浓度增大时，可使激动药的量效曲线平行右移，斜率和最大效应不变
竞争性拮抗药的拮抗参数pA2，表示拮抗能力及与受体亲和力
激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度的激动药产生的效应等于未加入拮抗药时1倍浓度激动药的效应，则所加入的拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2值
pA2值越大，拮抗作用越强
pA2可用于判断激动药的性质
非竞争性拮抗药
与激动药合用时，与受体的结合牢固且不可逆，并引起受体构象改变，妨碍其与激动药的结合
pA2'是指使激动剂的最大效应降低一半时，非竞争性拮抗药摩尔浓度的负对数，为非竞争性拮抗药的亲和力参数，也称减活指数
内在活性
a=1 为完全激动剂
a=0 为拮抗剂
0<a<1 为部分激动剂
二类药合用时相互竞争
影响药物作用的因素
机体方面因素
心理因素
年龄、性别
生理与病理状态
遗传因素
种属差异
不能一味将动物实验结果推广应用到人
药物方面因素
药物的剂量和剂型
给药途径
不同给药途径可影响药物作用性质
如口服硫酸镁为导泻药；外敷硫酸镁可以消肿止痛；注射硫酸镁可以降压抗惊厥
可影响药效出现时间的快慢及强度
给药时间和次数
反复用药
合并用药
药效学方面的相互作用
协同作用
相加作用
当两药合用时它们的效应是两药分别作用的代数和，如三磺合剂
增强作用
如丙磺舒增强青霉素的抗菌作用
增敏作用
是指一药可使组织或受体对另一药的敏感性增强。如可卡因可抑制交感神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取，因而可使Ad或NA作用增强
拮抗作用
药理性拮抗
激动剂和拮抗剂
生理性拮抗
两个激动剂分别作用于生理作用相反的二个特异性受体，如组胺作用于H1受体引起过敏性休克，而肾上腺素作用于β受体，使支气管平滑肌松弛，收缩小动脉及毛细血管前括约肌，可迅速改善休克症状
生化性拮抗
如肝药酶诱导剂使一些经药酶代谢的药物效应降低
化学性拮抗
鱼精蛋白对抗肝素过量引起的出血
影响（第二章讲述）
影响吸收
抑制胃排空的药物如阿托品可延缓合并药物的吸收
影响分布
血浆蛋白结合率高的药物合用
影响生物转化
影响肾排泄
指导临床合理用药