第一章 细胞和组织的适应与损伤（二）

本导图详细介绍了细胞坏死的各种类型以及细胞坏死的结局，包括细胞可逆性损伤、细胞老化和细胞死亡。

第一章 细胞和组织的适应与损伤（二）

• 第三节 细胞可逆性损伤
  • 定义
    • 细胞可逆性损伤的形态学变化称变性（degeneration），是指细胞或细胞间质受损伤后，由于代谢障碍，使细胞内或细胞间质内出现异常物质或正常物质异常蓄积的现象。
      • 物质蓄积原因
        • 产生过多或产生速度过快
        • 细胞缺乏相应的代谢、清除或转运利用机制
        • 导致物质聚集
    • 去除病因后，细胞水肿、脂肪变等大多数此类损伤可恢复正常，因此是非致死性、可逆性损伤。
      • 较轻度的损伤在原因消除后大多可恢复正常，通常称为可逆性损伤。
    • 所有有害因素都是首先在分子水平发挥作用
      • 总的来说，受影响的细胞
        • 先呈现生化代谢变化
          • 继而出现组织化学和超微结构变化
            • 然后再出现光镜下和肉眼下可见的形态学变化
  • 一、细胞水肿
    • 常是细胞损伤中最早出现的改变
    • 1、细胞水肿的机制
      • 因线粒体受损，ATP生成减少，细胞膜钠钾泵功能障碍，导致细胞内钠离子积聚，吸引大量水分子进入细胞，以维持细胞内外离子等渗。
        • 之后，无机磷酸盐、乳酸和嘌呤核苷酸等代谢产物蓄积，增加渗透压负荷，进一步加重细胞水肿。
      • 常见于：缺血、缺氧、感染、中毒时肝、肾、心等器官的实质细胞
    • 2、细胞水肿的病理变化
      • 病变初期，细胞线粒体和内质网等细胞器变得肿胀，形成光镜下细胞质内红染细颗粒状物
        • 若水钠进一步积聚，细胞基质高度疏松呈空泡状，细胞核也可肿胀，膜表面出现囊泡，微绒毛变形消失，其极期（症状最明显的时期）称为气球样变，如病毒性肝炎时。
      • 有时细胞水肿的改变不易在光镜下识别
        • 但整个器官的改变却可能比较明显
          • 肉眼观察：受累器官体积增大，边缘圆钝，包膜紧张，切面外翻，颜色变淡
  • 二、脂肪变
    • 甘油三酯蓄积于非脂肪细胞的细胞质中，称为脂肪变
      • 多发生于肝细胞、心肌细胞、肾小管上皮细胞和骨骼肌细胞等
      • 相关因素：感染、酗酒、中毒、缺氧、营养不良、糖尿病及肥胖
    • 1、脂肪变的病理变化
      • 肉眼观察
        • 轻度时，受累器官无明显变化
          • 随着病变的加重
            • 脂肪变的器官：
              • 体积增大
              • 边缘圆钝
              • 淡黄色
              • 切面呈油腻感
              • 例：脂肪肝大黄腻
      • 电镜下
        • 细胞质内脂肪成分聚成有膜包绕的脂质小体，进而融合成脂滴
      • 光镜下
        • 细胞质中出现了大小不等的球形脂滴
          • 有的很大，充满整个细胞，将细胞核挤至一侧
          • 石蜡切片中，由于脂肪被有机溶剂溶解，故脂滴呈空泡状。
      • 肝细胞是脂肪代谢的重要场所，最常发生脂肪变
        • 轻度脂肪肝
          • 通常不引起肝脏明显的形态变化和功能障碍
        • 脂肪变在肝小叶的分布与病因有一定关系
          • 如慢性肝淤血时，小叶中央区缺氧较重，故肝脂肪变首先发生于小叶中央区
          • 磷中毒时，小叶周边带肝细胞对磷中毒更为敏感，故小叶周边带肝细胞受累为著
          • 严重中毒和传染病时，脂肪变则常累及全部肝细胞
          • 显著弥散性肝脂肪变称为脂肪肝，重度肝脂肪变可进展为肝坏死和肝硬化
      • 慢性酒精中毒或缺氧可引起心肌脂肪变，常累及左心室内膜下和乳头肌部位
        • 脂肪变心肌呈黄色，与正常心肌的暗红色相间，形成黄红色斑纹，称为虎斑心。
        • 心肌脂肪浸润是指脂肪组织可沿间质深入心肌细胞间。多见于高度肥胖者或饮啤酒过度者。重度心肌脂肪浸润可致心脏破裂，引发猝死。
    • 2、脂肪变的机制
      • ①肝细胞质内脂肪酸增多：
        • 如高脂饮食或营养不良时，体内脂肪组织分解，过多的游离脂肪酸经血液入肝
        • 因缺氧导致肝细胞乳酸大量转化为脂肪酸
        • 因氧化障碍使脂肪酸利用下降，脂肪酸相对增多
      • ②甘油三酯合成过多
        • 如大量饮酒可改变线粒体和滑面内质网的功能，促进α-磷酸甘油合成新的甘油三酯
      • ③脂蛋白、载脂蛋白减少
        • 缺血、缺氧、中毒或营养不良时，肝细胞中脂蛋白、载脂蛋白合成减少，细胞输出脂肪受阻而堆积于细胞内。
  • 三、玻璃样变
    • 定义
      • 细胞内或间质中出现半透明状蛋白质蓄积，称为玻璃样变，或称透明变。
        • HE染色呈嗜伊红均质状
    • 1、玻璃样变的机制
      • 可能是由于蛋白质合成的先天遗传障碍或蛋白质折叠的后天缺陷，使一些蛋白质的氨基酸序列和三级结构发生变异，导致变性胶原蛋白、血浆蛋白和免疫球蛋白等的蓄积。
    • 2、玻璃样变的病理变化
      • （1）细胞内玻璃样变
        • 通常为均质红染的圆形小体，位于细胞质内
        • 如：肾小管上皮细胞具有吞饮作用的小泡，重吸收原尿中的蛋白质，与溶酶体融合，形成玻璃样小滴。
        • 如：浆细胞胞质粗面内质网中免疫球蛋白蓄积，形成Rusell小体
        • 如：酒精性肝病时，肝细胞胞质中细胞中间丝前角蛋白变性，形成Mallory小体
      • （2）纤维结缔组织玻璃样变
        • 见于生理性和病理性结缔组织增生，为纤维组织老化的表现。
        • 特点：胶原蛋白交联、变性、融合，胶原纤维增粗变宽，其间少有血管和纤维细胞。
        • 肉眼呈：灰白色，质韧、半透明。
        • 见于萎缩的子宫和乳腺间质、瘢痕组织、动脉粥样硬化纤维斑块及各种坏死组织的机化。
      • （3）细小动脉壁玻璃样变
        • 又称细小动脉硬化，常见于缓进型高血压和糖尿病的肾、脑、脾等脏器的细小动脉壁。
        • 因血浆蛋白质渗入和基底膜代谢物质沉积，使细小动脉管壁增厚，管腔狭窄，血压升高，受累脏器局部缺血。
          • 细小动脉壁弹性减弱、脆性增加，易继发扩张、破裂和出血。
  • 四、淀粉样变
    • 细胞间质内淀粉样蛋白质和黏多糖复合物蓄积，因具有淀粉染色特征而得名。
    • 1、淀粉样变的机制
      • 淀粉样蛋白成分来自于免疫球蛋白轻链、肽类激素、降钙素前体蛋白和血清淀粉样A蛋白
        • 因为机体不含消化大分子的β-折叠结构的酶，故β-淀粉样蛋白及其前体物质易积存在组织之中。
    • 2、淀粉样变的病理变化
      • 主要沉积于细胞间质、小血管基膜下或沿网状纤维支架分布
        • HE染色其镜下特点为淡红色均质状物，并显示淀粉样呈色反应。
      • 可以是局部性或全身性。
        • 见于阿尔兹海默症的脑组织及霍奇金病、多发性骨髓瘤、甲状腺髓样癌等肿瘤的间质内。
  • 五、黏液样变
    • 细胞间质内黏多糖和蛋白质的蓄积，称为黏液样变。
    • 常见于间叶组织肿瘤、动脉粥样硬化斑块、风湿病灶和营养不良的骨髓和脂肪组织。
    • 镜下特点：在疏松的间质内，有多突起的星芒状纤维细胞，散在于灰蓝色黏液基质中。
    • 如：甲状腺功能低下时，透明质酸酶活性受抑，含有透明质酸的黏液样物质及水分在皮肤及皮下蓄积，形成特征性的黏液水肿。
  • 六、病理性色素沉着
    • 正常人体内有含铁血黄素、脂褐素、黑色素及胆红素等多种内源性色素
      • 色素增多并积聚于细胞内外，称为病理性色素沉着。
    • 1、含铁血黄素
      • 是巨噬细胞吞噬、降解红细胞血红蛋白所产生的铁蛋白微粒聚集体，系三价铁离子与蛋白质结合而成
        • 镜下：呈金黄色或褐色颗粒，可被普鲁士蓝染成蓝色
      • 含铁血黄素的存在，表明有红细胞的破坏和全身性或局限性含铁物质的剩余
      • 病理情况下，如：陈旧性出血和溶血性疾病时，细胞组织中含铁血黄素蓄积。
    • 2、脂褐素
      • 是细胞自吞噬溶酶体内未被消化的细胞器碎片残体
        • 镜下：黄褐色微细颗粒状
          • 成分：磷脂和蛋白质的混合物
            • 源于：自由基 催化细胞膜相结构不饱和脂肪酸 的过氧化作用
      • 老年人和营养耗竭性患者，萎缩的心肌细胞及肝细胞核周围出现大量脂褐素
        • 细胞受到自由基脂质过氧化损伤
          • 但多数细胞含有脂褐素时，常伴更明显的器官萎缩。
    • 3、黑色素
      • 是黑色素细胞质中的黑褐色细颗粒，由酪氨酸氧化经左旋多巴胺聚合而产生
      • 黑色素可聚集于皮肤基底部的角质细胞及真皮的巨噬细胞内。
    • 4、胆红素
      • 是胆管中的主要色素，主要为血液中红细胞衰老破坏后的产物
        • 来自：血红蛋白，但不含铁
      • 胆红素在胞质中呈：粗糙、金色的颗粒状。
      • 血中胆红素增高时，患者出现皮肤黏膜黄染。
  • 七、病理性钙化
    • 定义
      • 骨和牙齿之外的组织中固态钙盐沉积，称为病理性钙化，其可以位于细胞内或细胞外。
      • 钙盐主要成分：磷酸钙、碳酸钙、少量铁、镁。
    • 1、病理性钙化的类型
      • （1）营养不良性钙化
        • 钙盐沉积于坏死或即将坏死的组织或异物中
        • 体内钙磷代谢正常
        • 常见于：结核病、血栓、动脉粥样硬化斑块、心脏瓣膜病变及瘢痕组织等
      • （2）转移性钙化
        • 全身钙磷代谢失调（高血钙），导致钙盐沉积于正常组织
        • 常见于：甲状旁腺功能亢进、维生素D摄入过多、肾衰及某些骨肿瘤
          • 常发生于：血管及肾、肺和胃的间质组织
    • 2、病理性钙化的病理变化
      • 镜下：呈蓝色粒状至片状
      • 肉眼：呈细小颗粒或团状，触之有沙砾感或硬石感
      • 在胆囊、肾盂、输尿管、膀胱和胰腺等部位
        • 形成由碳酸钙和胆固醇等构成的结石
• 第五节 细 胞 老 化
  • 定义：细胞随生物体年龄增长而发生的退行性变化，是生物个体老化的基础。
  • 一、细胞老化的特征
    • 1. 普遍性
    • 2. 进行性或不可逆性
    • 3. 内因性
    • 4. 有害性
  • 二、细胞老化的形态学
    • 细胞体积缩小，水分减少，细胞及细胞核变形，线粒体、高尔基体数量减少，胞质色素沉着。
  • 三、细胞老化的机制
    • （一）遗传程序学说
      • 控制细胞分裂次数的机制与细胞内染色体末端的端粒结构有关
      • 端粒是真核细胞染色体末端的特殊结构，由非转录短片段DNA的多次重复序列及一些结合蛋白组成
      • 端粒酶是一种能使已缩短的端粒再延长的反转录酶，是由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白复合物
      • 明显缩短的端粒是细胞老化的信号，绝大多数分化成熟的体细胞不表现有端粒酶活性
    • （二）错误积累学说
      • 细胞寿命长短也取决于代谢作用损伤和损伤后分子反应之间的平衡。
• 第四节 细胞死亡
  • 定义
    • 当细胞发生致死性代谢、结构和功能障碍，便可引起细胞不可逆性损伤（irreversible injury），即细胞死亡。
      • 细胞凋亡
        • 见于：细胞的生理性死亡
      • 细胞坏死
        • 见于：细胞病理性坏死
      • 细胞经由何种方式死亡，一方面有赖于外来刺激的种类、强度、持续时间及受累细胞ATP缺失的程度，另一方面也受制于细胞内基因程序性表达状况。
  • 一、坏死
    • 定义
      • 是以酶溶性变化为特点的活体内局部组织中细胞的死亡
        • 坏死可因致病因素较强直接导致，但大多由可逆性损伤发展而来
          • 基本表现：细胞肿胀、细胞器崩解和蛋白质变性
      • 例：炎症时，坏死细胞及周围渗出的中性粒细胞释放溶酶体酶，可促进坏死的进一步发生和局部实质细胞溶解，因此坏死常同时累及多个细胞
    • （一）坏死的基本病变
      • 1、细胞核的变化
        • （1）核固缩
          • 细胞核染色体DNA浓聚、皱缩，使核体积减小，嗜碱性增强→提示DNA转录合成停止。
        • （2）核碎裂
          • 由于核染色质崩解和核膜破裂，核碎裂，使核物质分散于胞质中
        • （3）核溶解
          • 非特异性DNA酶和蛋白质激活，分解核DNA和核蛋白，死亡细胞核在1~2天内将会完全消失。
      • 2、细胞质的变化
        • 核糖体减少丧失，胞质变性蛋白质增多，糖原颗粒减少，使坏死细胞胞质嗜酸性增强
        • 线粒体内质网肿胀形成空泡、线粒体基质无定形钙致密物堆积、溶酶体释放酸性水解酶溶解细胞成分等
      • 3、间质的变化
        • 由于坏死时细胞膜的通透性增加，细胞内具有组织特异性的乳酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶、肌酸激酶、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、淀粉酶及其同工酶等被释放入血，造成细胞内相应酶活性降低和血清中相应酶水平增高，可分别作为临床诊断某些细胞（如肝、心肌、胰）坏死的参考指标。
          • 细胞内和血清中酶活性的变化在坏死初发时即可检出，要早于超微结构的变化至少几小时，因此有助于细胞损伤的早期诊断。
    • （二）坏死的类型
      • 由于酶的分解作用或蛋白质变性所占地位的不同，坏死组织会出现不同的形态学变化，通常分为凝固性坏死、液化性坏死和纤维素样坏死三个基本类型。
        • 组织坏死后：颜色苍白、失去弹性，正常感觉和运动功能丧失，血管无搏动，切割无新鲜血液流出，临床上谓之失活组织，应予及时清除。
      • 1、凝固性坏死
        • 蛋白质变性凝固，溶酶体酶水解作用较弱时，坏死区呈灰黄、干燥、质实状态，称为凝固性坏死。
        • 凝固性坏死最为常见，多见于实质器官：心、肝、肾、脾
          • 原因：缺血缺氧、细菌毒素、化学腐蚀剂
          • 坏死区与健康组织界限：多较明显
            • 坏死区周围形成充血、出血和炎症反应带
          • 镜下：细胞微细结构消失，而组织结构轮廓仍可保留
      • 2、液化性坏死
        • 坏死组织中可凝固的蛋白质少，或坏死细胞自身及浸润的中性粒细胞等释放大量水解酶，或组织富含水分和磷脂，则细胞坏死后易发生液化溶解，成为液化性坏死。
        • 见于：细菌或某些真菌感染引起的脓肿、缺血缺氧引起的脑软化，以及由细胞水肿发展而来的溶解性坏死
          • 镜下：死亡细胞完全被消化，局部组织快速被溶解
      • 3、纤维素样坏死
        • 是结缔组织及小血管壁常见的坏死形式。
          • 病变部位形成细丝状、颗粒状或小条块状无结构物质
            • 由于其与纤维素染色性质相似，故名纤维素样坏死。
        • 见于：某些变态反应性疾病，如风湿病、结节性多动脉炎、新月体性肾小球肾炎，以及急进型高血压和胃溃疡底部小血管
          • 发生机制：抗原抗体复合物引发的
            • 胶原纤维肿胀崩解
            • 结缔组织免疫球蛋白沉积
            • 血浆纤维蛋白渗出变性
      • 4、干酪样坏死
        • 在结核病时，因病灶中含脂质较多，坏死区呈黄色、状似干酪，称为干酪样坏死。
        • 镜下：无结构颗粒状红染物，不见坏死部位原有组结构的残影，甚至不见核碎屑，是更为彻底的特殊类型的凝固性坏死。
        • 不易发生溶解和吸收
      • 5、脂肪坏死
        • 急性胰腺炎时细胞释放胰酶，分解脂肪酸，引起酶解性脂肪坏死
        • 乳房创伤时脂肪细胞破裂，创伤性脂肪坏死
        • 也属于液化性坏死范畴
          • 脂肪坏死后，释放出的脂肪酸和钙离子结合，形成肉眼可见的灰白色钙皂。
      • 6、坏疽
        • 是指局部组织大块坏死并继发腐败菌感染，分
          • （1）干性坏疽
            • 常见于：动脉阻塞，但静脉回流尚通畅的四肢末端。
            • 色泽：坏死区干燥皱缩呈黑色
              • 水分散失较多，故坏死区干燥皱缩呈黑色（系红细胞血红蛋白中二价铁离子和腐败组织中的硫化氢结合形成硫化亚铁的色泽）
            • 界限：与正常组织界限清楚，腐败变化较轻。
          • （2）湿性坏疽
            • 常见于：与外界相通的内脏，如肺、肠、子宫、阑尾及胆囊等，也可发生在动脉阻塞且静脉回流受阻的肢体
            • 色泽：肿胀，呈蓝绿色
              • 坏死区水分较多，腐败菌易繁殖
            • 界限：与正常组织界限不清
          • （3）气性坏疽
            • 系深达肌肉的开放性创伤，合并产气荚膜杆菌等厌氧菌感染。
            • 除坏死外，产生大量气体，使坏死区按之有捻发感。
    • （三）坏死的结局
      • 1、溶解吸收
        • 坏死细胞及周围中性粒细胞释放水解酶，使坏死组织溶解液化，由淋巴管或血管吸收
          • 不能吸收的碎片，则有巨噬细胞吞噬清除
        • 坏死液化范围较大时，可形成囊腔。
          • 坏死组织溶解后，可引发周围组织急性炎症反应。
      • 2、分离排出
        • 坏死灶较大不易被完全溶解吸收时，表皮黏膜的坏死物可被分离，形成组织缺损。
        • 糜烂：
          • 皮肤黏膜浅表的组织缺损
        • 溃疡：
          • 皮肤黏膜较深的组织缺损
        • 窦道：
          • 组织坏死后形成的只开口于皮肤黏膜表面的深在性盲管
        • 瘘管：
          • 连接两个内脏器官或从内脏器官通向体表的通道样缺损
        • 空洞：
          • 肾、肺等内脏坏死物液化后，经支气管、输尿管等自然管道排出，所残留的空腔。
      • 3、机化与包裹
        • 新生肉芽组织长入并取代坏死组织、血栓、脓液、异物等的过程，称为机化。
        • 如果坏死组织太大，肉芽组织难以向中心部完全长入或吸收，则由周围增生的肉芽组织将其包围，称为包裹。
        • 两者最终都可以形成纤维瘢痕
      • 4、钙化
        • 坏死细胞和细胞碎片若未被及时清除，则日后易吸引钙盐和其它矿物质沉积，引起营养不良性钙化。
    • （四）坏死的影响
      • 1、坏死细胞的生理重要性，例如心、脑组织的坏死后果严重。
      • 2、坏死细胞的数量，如广泛的肝细胞坏死，可致机体死亡。
      • 3、坏死细胞周围同类细胞的再生情况，如肝、表皮等易于再生的细胞，坏死组织的结构功能容易恢复，而神经细胞、心肌细胞等坏死后无法再生。
      • 4、坏死器官的储备代偿能力，如肾、肺等成对器官，储备代偿能力增强。
  • 二、凋 亡
    • 活体内局部组织中单个细胞程序性细胞死亡的表现形式。
    • 1. 凋亡的形态学和生物化学特征
      • 细胞皱缩、染色质凝聚、凋亡小体形成（细胞凋亡的重要形态学标志）、质膜完整。
    • 2. 凋亡的机制
      • 三阶段：信号传递、中央调控和结构改变。
    • 3. 焦亡、自噬