导图社区 疼痛机制
疼痛是大多数疾病常见的并发症之一，其机制相当复杂，目前仍不清楚，是国内外研究的热点。近年来随着科学技术手段的更新，越来越多与疼痛相关的生物分子被发现，这些生物分子构成了庞大而复杂的疼痛网络系统，就近年来疼痛相关分子生物学研究进展进行综述，以期为基础与临床的结合提供一些思路
关于执业医师考试胃食管反流病思维导图，总结了病因、 临床表现、 辅助检查、 诊断、 治疗及预防等。
这是一篇关于高尿酸血症（痛风）的思维导图，主要内容有高尿酸血症可分为有症状的（当伴有痛风、尿毒症或急性尿酸盐肾病的症状时)，或无症状的(定义为血清UA水平升高而无上述任何症状)、尿酸、痛风和降尿酸治疗等。
这是一篇关于肠道微生物在天然产物生物转化中的潜在作用的思维导图，主要内容有天然产物转化中的关键肠道菌群、天然产物的微生物代谢、肠道微生物转化的贡献等。
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疼痛机制
外周敏化相关分子机制
细胞因子
促炎性细胞因子
白细胞介素 － 1(IL － 1)
白细胞介素 －6(IL －6)
白细胞介素 －8(IL －8)
肿瘤坏死因子
大多通过增加神经元和胶质细胞上 SP 和 PGE2 的表达水平参与外周敏化
IL － 1β 可直接作用于伤害感受器或诱导其他伤害性分子释放以促进炎性反应，参与外周敏化
也可参与中枢敏化
L －1β 还可参与脊髓水平的痛觉敏化 ，并且 IL －1β 与吗啡的耐受也有关
抗炎性细胞因子
白细胞介素 － 4(IL － 4)
白细胞介素 － 10(IL － 10)
可溶性白细胞介素 － 2 受体拮抗剂(sIL －2R)
肿瘤坏死因子结合蛋白(TNF － BP)
趋化因子
CC
CXC
XC
CX 3 C
趋化因子受体
CCR1 ～ CCR10
CXCR1 ～ CXCR7
XCR1
CX 3 CR1
受体活化后可通过 G 蛋白作用激活胞内多条信号通路
前列腺素和环氧合酶
前列腺素
致炎、致痛介质，能产生广泛而持久的致痛作用
还具有抑制巨噬细胞活化，抗炎的作用
环氧合酶
合成各种 PGs 的关键酶
COX － 1 在疼痛机制中发挥重要作用
组织损伤和神经损伤疼痛模型
脊髓背角 COX －1 表达增加，且鞘内给予 COX －1 抑制剂可剂量依赖性地减轻动物的机械痛敏
一氧化氮合酶
细胞内和细胞间重要的信使分子
神经递质参与外周及中枢不同水平的痛觉调控作用
双向调节作用
促进痛觉敏化
还能增强某些镇痛药的作用，具有一定的镇痛作用
辣椒素受体
属于瞬时感受器电位
伤害性热感受器分子
激活并导致该通道开放后，阳离子内流，神经末梢释放神经肽类和兴奋性氨基酸，最终引起大脑皮层痛觉形成
其可被多种(如 ATP、NGF、前列腺素、缓激肽、蜜蜂毒肽等)内源性和外源性物质所调节使其敏化
嘌呤受体
P1(腺苷)
P2(腺嘌呤核苷酸)
ATP 及其类似物作用于P2受体
配体门控性离子通道型受体(P2X 受体)
ATP 受体中与疼痛关系最密切的是 P2X3 受体
G 蛋白偶联型受体(P2Y 受体)
P2X7 受体与炎症痛、神经病理性疼痛、癌症痛都有联系
在炎症过程中调控具有生物活性的白介素 －1 的释放
中枢敏化相关分子机制
神经递质 － 受体系统
兴奋性神经递质 － 受体
谷氨酸 － 受体
伤害性刺激引起传入神经末梢释放谷氨酸，谷氨酸与受体结合可促进离子通道开放、相关蛋白激酶激活、传递伤害性信息介质的生成和有关基因的表达等细胞内级联反应和信号转导，最终导致脊髓背角神经元中枢敏化的发生和维持
离子型
代谢型两类
5 － 羟色胺(5 － hydroxytryptamine，5 － HT)
在外周组织损伤或炎症反应时，可由血小板和肥大细胞释放
亚型受体
5 － HT
5 － HT2
5 － HT3
5 － HT7
核因子
NF － kB 一种具有多向性调控功能的转录调控因子，可通过影响上下游多种疼痛相关因子的生物活性在疼痛机制中发挥桥梁作用
一方面，NF － kB 与下游疼痛相关分子 DNA 启动子上结合位点的结合力，直接影响它们的翻译和表达
另一方面，NF － kB 的转录调控能力又受到不少上游基因的调节
NF － kB 可以间接参与 c －fos 的激活，调控电压门控钠离子通道蛋白的表达水平。此外，核因子还与细胞因子关系密切 ，存在正反馈的关系，如 NF － kB 活化后，上调 TNF － α 和 IL －1β 的基因表达，使其释放增多，反过来再次激活 NF － kB，而 NF － kB 的活化其释放增多，反过来再次激活 NF － kB，而 NF － kB 的活化进一步增加 TNF － α 和 IL －1β 的产生
抑制性神经递质 － 受体
γ － 氨基丁酸(GABA)
GABA 及其受体系统可通过参与突触传递增强和抑制影响突触可塑性，发挥痛觉敏化调制作用
当痛觉信息诱发其他递质合成时，也可能使 GABA 受体转录增加
其他递质 － 受体
阿片肽 － 阿片受体
阿片肽
内啡肽类 ( endorphin，EP)
脑啡肽类 ( enkephalin，ENK)
强啡肽类(dynorphin，Dyn)
阿片受体
μ阿片受体
κ 阿片受体
δ 阿片受体
在炎症早期，外周阿片受体和中枢阿片受体均参与镇痛作用
在炎症晚期，只有内源性阿片肽通过调节外周阿片受体发挥镇痛作用
内源性大麻素受体 CB1
大麻素受体 － 1(CB1 受体)
大麻素受体 － 2(CB2 受体)
P 物质
SP 属于速激肽家族，是广泛分布于细神经纤维内的一种神经肽
在负责调节情绪的脑区比较丰富，同时在初级感觉神经元的胞体及神经纤维上有较高表达，其主要作用是传递痛觉信息。
研究结果表明，SP 所致的痛觉过敏依赖于 PKC 的激活，PKC 激活后反过来又可引起脊髓水平 SP释放增加，促进痛觉敏化。
Toll 样受体(Toll—like receptor)
TLR4 是细菌 LPS 细胞内信号转导的重要通路，其下游的炎性因子有 TNF － a、IL －113 等，故 TLR4 可能通过诱导炎性因子参与疼痛调制
离子通道
酸敏感离子通道 ( Acid － sensing ion channels， ASICs)
是一类由质子激活的阳离子通道
ASIC1a
ASIC1b
ASIC2a
ASIC2b
ASIC3
ASIC4
钠离子通道(voltage － gatedsodium channels，VGSCs， Nav)
由于参与动作电位去极化时相的形成和神经元兴奋性的调节，因此被认为是伤害性信号的传递分子
VGSCs 由 9 个形成孔道的 α 亚单位(Nav1． 1 － Nav1． 9)和附属的 β 亚单位组成
Nav1． 7具有独特的与其他电压依赖性钠通道不同的特点，即缓慢开放和缓慢关闭失活 ，其可以对缓慢的及低于激活阈值的刺激产生去极化，从而对疼痛刺激进行放大，导致疼痛产生。寻找有效阻 Nav1． 7 通路的药物是治疗疼痛的重要手段之一
钙离子通道
电压依赖型钙通道
N
主要分布于神经元突触末梢，可通过促进神经递质如谷氨酸和 SP 的释放参与痛觉敏化
T
抑制 DRG 神经元内的 T 型钙通道可减轻疼痛，而敲除中枢神经系统内的 T 型钙通道则可促进疼痛
L
参与热痛觉过敏的调制
P/Q
R
钾离子通道，Kv
神经元放电的主要调节者
DRG 损伤后使 Kv 电流减少、细胞超兴奋和痛觉过敏
Kv1． 1、Kv1． 2、Kv2． 1、Kv4． 2 和 Kv4． 3 等参与痛觉敏化的调控
细胞内信使
第二信使
蛋白激酶 C(PKC)为丝氨酸/苏氨酸激酶大家族成员
在神经元兴奋性的调制、信号传导、神经递质的释放、突触可塑性等中起重要作用
PKCT 亚型主要参与脊髓水平伤害性信息的传递，PKCe 亚型广泛分布于中枢和外周神经系统，它能够增强神经细胞的兴奋性，参与伤害性信息在中枢和外周的传递。此外，它还能够参与阿片的耐受。
第三信使
C － fos 基因是一种即刻早基因(immediately early gene，IEG，参与偶联细胞外信息与细胞内靶基因的转录，被称为核内“第三信使”(third messenger)。通常 C － fos 在体内的表达量很低，但是在药物、机械作用的情况下表达量增加
