高尿酸血症（痛风）

这是一篇关于高尿酸血症（痛风）的思维导图，主要内容有高尿酸血症可分为有症状的（当伴有痛风、尿毒症或急性尿酸盐肾病的症状时)，或无症状的(定义为血清UA水平升高而无上述任何症状)、尿酸、痛风和降尿酸治疗等。

高尿酸血症（痛风）

• 高尿酸血症是日常临床上的一个常见问题，普通人群中估计有8.9%至24.4%的发生率。其定义因实验室规范和检测方法不同而略有差异，但高尿酸血症通常被定义为血尿酸（UA）浓度高于7 mg/dl （416 µmol/l）
  • 一般认为男性和绝经后妇女的血清UA为3.5-7.0 mg/dl（208-416 µmol/l），绝经前妇女为2.6-5.7 mg/dl（155-339 µmol/l），性别间的差异归因于雌激素对UA肾脏排泄的刺激作用。超过6.8 mg/dl的阈值，血清UA结晶的风险会明显增加
• 高尿酸血症可分为有症状的（当伴有痛风、尿毒症或急性尿酸盐肾病的症状时），或无症状的（定义为血清UA水平升高而无上述任何症状）
  • 人们对无症状高尿酸血症越来越感兴趣，尽管大多数无症状患者从未出现可归因于尿酸盐结晶沉积的变化，但已经发现血清UA水平升高可能导致的组织损伤并增加了几种疾病的风险，如高血压、血脂异常、肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、心血管疾病和慢性肾病（CKD）。此外，高尿酸血症是经皮冠状动脉介入治疗的稳定冠状动脉疾病患者、慢性阻塞性肺病患者和临终癌症患者的死亡预后标志。在重症监护室的危重病人中，高尿酸血症是败血症严重程度的早期标志，也是急性肾损伤（AKI）、急性呼吸窘迫综合征、需要使用机械通风和死亡率的预测因素
  • 无症状高尿酸血症是否应该被治疗，在哪些患者中治疗，开始降尿酸治疗（ULT）的UA阈值应该是什么，常规检测UA血清水平是否是一个合适的方法，以及最后，UA是否是临床筛查中一个相关的预后工具，这些问题与不同专业的临床医生有关，我们后面会来探讨
    • 无症状高尿酸血症被定义为无临床痛风症状的血尿酸水平升高(通常>6.8 mg/dl，408µmol/l)。无症状高尿酸血症的患病率很高，并且在过去几十年中呈上升趋势。有证据表明，无症状高尿酸血症与多种并发症有关，包括高血压(HTN)、慢性肾脏疾病(CKD)、2型糖尿病(T2 DM)和心血管疾病。无症状高尿酸血症是否在这些疾病中起致病作用仍处于研究状态，学术界对无症状高尿酸血症治疗的必要性存在分歧。
    • 无症状高尿酸血症非痛风作用的潜在机制
      • 无症状高尿酸血症的无症状影响可能有几种可能的形式。首先，先进的成像方法显示，在约30%的无症状高尿酸血症患者中，临床上无症状的尿酸盐沉积。研究人员认为，尿酸单钠(MSU)沉积在软骨上是痛风发生的早期步骤。这种沉积也可能导致关节的直接机械损伤，易患退行性关节炎。此外，隐蔽沉积的MSU可能会引起低水平的炎症，并导致全身后果
      • 可溶性尿酸盐具有生物活性。细胞外尿酸盐是一种具有潜在抗炎作用的抗氧化剂。然而，在细胞内，尿酸盐具有促氧化作用。在细胞中，尿酸盐在多种途径中发挥作用，包括抑制AMPK (AMP-associated protein kinase, AMPK)， AMPK是糖异生、炎症和代谢综合征相关功能的中枢调节因子。慢性暴露于细胞内尿酸盐可诱导信号通路重组和白细胞的表观遗传修饰，导致对炎症信号(先天免疫记忆，或训练免疫)的持续过敏反应
    • 无症状高尿酸血症和高血压
      • 在已确诊的高血压（HTN）患者中，越来越多的证据表明血清尿酸是HTN的独立预测因素。在无症状高尿酸血症患者中，可能存在一个早期窗口期，在此期间，ULT可以延迟或预防HTN，而长期存在的HTN可能导致血管中的永久性适应(如动脉粥样硬化、平滑肌肥厚)，从而抵消ULT带给血管系统的益处
      • 在内皮细胞中，尿酸盐刺激肾素-血管紧张素系统（RAS），通过抑制一氧化氮促进内皮功能障碍，以及增加氧化应激已被证明，可能导致HTN。人类血管内皮细胞暴露在可溶性尿酸盐中，导致活性氧（ROS）的剂量依赖性增加。尿酸盐还增加血管紧张素II和血管紧张素受体的表达，以及内皮细胞的衰老和凋亡。这些影响被丙磺舒阻断，丙磺舒可以阻止细胞对尿酸盐的吸收
      • 在血管平滑肌细胞中，Corry等人证实了尿酸盐诱导的RAS的激活，导致血管紧张素II的产生，同时氧化增加，一氧化氮生成减少。可溶性尿酸盐暴露也与血管平滑肌细胞的激活和增殖以及CRP的上调有关，所有这些都支持血清尿酸盐对血管平滑肌的潜在促HTN作用
      • 动物模型支持无症状高尿酸血症是高血压的一个致病因素。使用草酸（一种尿酸酶抑制剂）增加血清尿酸盐水平的大鼠会出现HTN，这可以通过使用别嘌呤醇降低血清尿酸盐来逆转。同样，用别嘌呤胺（另一种尿酸酶抑制剂）治疗的大鼠会出现血压升高，这对胰岛素诱导的一氧化氮产生的血管舒张有抵抗力。尿酸盐抑制Akt信号，导致血管胰岛素抵抗和内皮一氧化氮合成酶活性降低。在实验中，别嘌呤醇同时恢复了内皮功能障碍和Akt-内皮一氧化氮合成酶途径的反应性
      • 高尿酸血症是高血压的独立危险因素，特别是在年轻人和女性人群中。一项对55607名患者的荟萃分析表明，血清尿酸盐和HTN之间存在剂量依赖关系，在调整了混杂因素后，血清尿酸盐每增加1 mg/dl，发生HTN的相对风险就会增加1.13。Feig等人研究表明，在89%的青少年中，血清尿酸水平的升高比血压的升高更早。Brisighella心脏研究表明，血清尿酸盐对HTN的影响可能需要一个阈值效应，只有那些处于基线血清尿酸盐的第三和第四个四分位数的人的风险才会增加
    • 无症状高尿酸血症和慢性肾脏病
      • 尿酸的排泄主要是通过肾脏进行的，所以CKD患者的肾小球滤过率下降导致了高尿酸血症的人群增加。相反，研究表明，高尿酸血症可能会导致CKD，这就提出了ULT在减缓CKD进展方面的可能性
      • 可溶性尿酸盐对肾脏有不利影响。Kang等人报道，诱发高尿酸血症的大鼠会出现蛋白尿和肾功能下降。生物学上的相关因素包括环氧化酶-2/肾素在肾小球旁器官的表达增加，以及致密斑区的一氧化氮合酶减少。高尿酸血症大鼠的肾脏显示出微血管损伤、巨噬细胞浸润、肾小球前动脉增厚和肾小管间质纤维化，同时伴有与白蛋白尿一致的足状突细胞损伤。尿酸盐促进肾小管上皮细胞向间质细胞转化，这是肾脏纤维化的替代物。血管平滑肌细胞增殖对自动调节机制的损害有助于肾小球高血压的发生
      • 血清尿酸盐的升高与微量白蛋白尿的发生有关。血清尿酸值最高的人的风险比为2.27。Li等人对13项观察性队列研究中的19万名患者进行了荟萃分析，结论是血清尿酸盐的升高与发生CKD有关[（OR）2.35]
      • 关于高尿酸血症对已确定的CKD进展的影响，数据不一。一项针对CKD 3/4期患者的10年研究发现，高尿酸血症是全因死亡的独立风险，但不加剧肾功能损害的进展。相反，在一项对803名CKD患者的回顾性研究中，较高的血清尿酸盐与进展为终末期肾病（ESRD）的风险有关。作者认为，将血清尿酸盐降低到6.5mg/dl以下可能会降低ESRD的风险
    • 无症状高尿酸血症和2型糖尿病
      • 尿酸盐参与了T2DM的多种机制。在体外，尿酸盐已被证明可以通过细胞外信号调节激酶和AMPK途径的抑制来抑制胰岛β细胞的增殖 。据报道，在肝细胞中，细胞内尿酸盐对AMPK的抑制可促进葡萄糖的生成。据报道，在动物模型中，尿酸盐诱导的内皮细胞一氧化氮生成的减少干扰了胰岛素介导的葡萄糖摄取，导致推测的胰岛素抵抗恶化。尿酸盐降解可导致ROS的释放，促进蛋白质糖化和胰岛素基因转录的减少。研究人员推测，血清尿酸盐水平的升高可能会增加局部氧分压，直接引发炎症反应，降低胰岛素敏感性。相反，糖尿病可能导致高尿酸血症，因为胰岛素抵抗和高胰岛素血症都会减少尿酸的清除
      • 血清尿酸盐也与糖尿病相关的后遗症有独立联系。在一项对608名T2DM患者的横断面研究中，较高的血清尿酸水平与慢性微血管和大血管疾病相关。最近一项包括20891名T2DM患者的荟萃分析发现，血清尿酸盐每增加1.68 mg/dl，血管并发症就会惊人地增加28%，死亡率增加9%。值得注意的是，这种情况在亚洲亚组中看到，但在澳大利亚或意大利人群中没有看到
      • ULT对T2DM相关的合并症有好处。在一项对T2DM和无症状高尿酸血症但无CKD患者的三年研究中，别嘌呤醇降低了尿白蛋白排泄率，改善了GFR和收缩压
    • 无症状高尿酸血症和心脏疾病
      • 高尿酸血症是冠状动脉疾病（CAD）和充血性心力衰竭（CHF）的独立风险因素
      • 无症状的高尿酸血症与包括CRP、白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α在内的炎症标志物的升高有关，所有这些都与CHF和CAD独立相关。与这些观察一致，在小鼠模型中输注尿酸盐会增加TNF-α的产生。在CHF中，TNF-α促进肌细胞凋亡，并可能通过激活基质金属蛋白酶参与病理性心室重塑。在CAD中，TNF-α和IL-6与冠状动脉闭塞的严重程度有关。有隐匿性晶体沉积和慢性炎症的无症状高尿酸血症患者比没有晶体沉积的无症状高尿酸血症患者有更严重的CAD。然而，一些研究者推测，与其说是尿酸盐本身，不如说是尿酸盐生成酶黄嘌呤氧化酶的活性可能间接地将高尿酸血症和心脏疾病联系起来。黄嘌呤氧化酶不仅产生尿酸盐，还产生对内皮和血管功能有不利影响的ROS
      • 研究普遍支持无症状的高尿酸血症与CAD的风险有关。一项大型荟萃分析（16项前瞻性研究，164542人）发现，与对照组相比，高尿酸血症患者的CAD发病率增加（OR 1.13），共有9458例CAD发病病例和155084名对照组。在考虑了混杂因素并排除了8项多变量调整不充分的研究后，这个几率比变得不明显（OR 1.02）。然而，一些专家认为，这是不适当的过度调整的结果，纠正的合并症本身是由高尿酸血症驱动的。在已患CAD中，无症状的高尿酸血症可能预示着更严重的结果。一项对5686名急性MI患者的研究进行的荟萃分析表明，高尿酸血症患者发生主要不良心脏事件（相对风险3.44）和院内死亡（相对风险2.1）的可能性更大
      • 高尿酸血症在CHF患者中很常见，有43%至57%的患者被报道。此外，高尿酸血症还与更严重的纽约心脏协会（NYHA）CHF分类、更差的运动耐力和更差的心脏功能有关。急性CHF和高尿酸血症患者入院后，CHF预后不良的风险增加，包括肾功能恶化、肺部和全身性充血。在Tamariz等人的荟萃分析中（1456名CHF患者），血清尿酸盐水平超过7mg/dl与全因死亡率增加有关（相对风险为2.13）
      • 别嘌呤醇在非高尿酸血症患者中对心脏的益处使人想到别嘌呤醇对心脏的有益作用可能与黄嘌呤氧化酶的抑制有关，而不是与降尿酸有关。通过抑制ROS的产生，黄嘌呤氧化酶抑制剂还可以防止心脏的机械能失调，保持心肌的效率]。与黄嘌呤氧化酶活性本身在CHF中的作用相一致，一项研究发现高尿酸血症和CHF之间的关系只存在于高尿酸血症是由于黄嘌呤氧化酶活性增加而不是肾脏尿酸排泄减少的患者中。然而，大多数研究没有严格区分黄嘌呤氧化酶产生的尿酸盐和氧化剂的影响，因此很难进行这种区分
• 尿酸
  • 尿酸是一种弱酸，是嘌呤代谢的最终产物，嘌呤形成机体的一些重要的物质，如DNA、RNA、ATP、GTP、c-AMP和NADH。绝大多数血清UA来自内源性（如核酸分解和新的嘌呤生物合成）。据估计，每天内源性嘌呤的产生量约为500-600毫克，而通过饮食摄入的外源性嘌呤每天约为100-200毫克
  • 富含嘌呤的饮食产品包括动物内脏（尤其是肝脏和肾脏）、凤尾鱼、豆类、沙丁鱼、酵母和啤酒。尽管富含果糖的产品不是嘌呤的直接来源，但食用它们可以通过加强三磷酸腺苷（ATP）的降解来增加血清UA的产生
  • 黄嘌呤氧化酶是催化人类嘌呤转化为UA的关键酶，也是一些药物的靶目标。它在肝脏中的浓度最高，而肝脏是生产UA的主要器官。然而，黄嘌呤氧化酶也存在于其他器官中，如肠道、肾脏、肺、心脏、大脑、肌肉和血管。与其他哺乳动物物种相比，人类的UA分解代谢是不同的。在人类中，UA是嘌呤代谢的最终产品，而大多数其他哺乳动物产生尿酸酶，将UA分解为溶解性更好的尿囊素，容易随尿液排出
  • 一种假设认为，尿酸酶编码基因在进化过程中已经丢失，以维持较高的血压，这是保持直立身体姿势所必需的。还有的观点认为尿酸酶的丢失也有助于人类祖先从主要营养物质水果中含有的果糖转化过程中获得脂肪。另一个假设是，UA作为一种强抗氧化剂可能具有神经保护特性，从而在人类智力发展中发挥重要作用。还有一个研究认为UA还可以延长人类和高等灵长类动物的寿命并降低癌症风险。Song等人最近的研究结果显示UA对红血球有潜在的保护和抗氧化作用。此外，一项对356名澳大利亚妇女进行的关于UA的抗氧化作用的研究结果显示，较高的UA水平与较高的骨矿物质密度有关，UA可能是防止骨质疏松症的一个保护因素
  • 尽管有许多解释UA功能的假说，但它在人体中的确切作用仍不清楚。矛盾的是，UA以一种依赖微环境的方式同时显示出抗氧化和促氧化作用。它在细胞外主要发挥抗氧化作用（主要是保护红细胞脂质膜免受氧化损伤，并通过阻断过硫酸盐保护神经元免受脱髓鞘损伤），而在细胞内则像促氧化剂一样发挥作用。UA的促氧化活动可能导致内皮损伤，导致高血压和心血管疾病，破坏脂肪组织内的氧化平衡，导致代谢综合征和胰岛素抵抗的风险增加，由于一氧化氮水平下降和局部血管收缩增加导致肾脏缺血
  • 肾脏在维持UA代谢平衡方面起着关键作用。大约90%的情况下高尿酸血症是由肾脏排泄不足引起的，只有10%的情况下产生过多。肾脏排出每天产生的约2/3的UA，其余1/3通过消化道排出。大约90%的滤过后的UA被肾脏近端小管重吸收，可能是由于其重要的生理功能。肾脏对UA的重吸收涉及几个转运器，如尿酸盐转运器1（URAT1）和葡萄糖转运器9（GLUT9），其功能可能受到一些因素的影响，如基因、药物、血清中铅、乳酸或酮体浓度的增加。主要依靠肾脏排泄的UA产生和消除之间的不平衡，导致了高尿酸血症
• 痛风和降尿酸治疗
  • 痛风包括UA结晶和其对关节组织的机械和化学刺激，导致关节和软组织的炎症，以及产生由UA沉积物组成的痛风石
  • 在以前被诊断为痛风的病人中，突然摄入高嘌呤会使痛风复发的风险增加近五倍。继发性痛风预防中潜在的有益饮食变化包括减少红肉、酒精（尤其是啤酒）和含糖饮料的摄入，以及增加咖啡的饮用量
  • 推荐的一线药物是黄嘌呤氧化酶抑制剂（如别嘌呤醇和非布司特）。这些药物阻断了UA前体向UA的转化。最常用的药物是别嘌呤醇，一种嘌呤选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂。通常的起始剂量是≤100毫克/天
  • 在特定的人群中，即东南亚或非洲裔，在使用别嘌呤醇治疗之前，应考虑检测HLA-B*5801等位基因，因为别嘌呤醇引起的超敏反应的风险增加，包括可能危及生命的药物反应与嗜酸细胞增多和药物超敏反应综合征。别嘌呤醇的其他不良反应包括皮疹、瘙痒、细胞减少、腹泻、中毒性表皮松解症和Stevens-Johnson综合征。在标准剂量下使用别嘌呤醇还可能导致有肾功能不全病史的患者出现肾衰竭进展。对于肾功能不全的患者，别嘌呤醇的使用剂量应减少（如起始剂量50毫克/天），以防止危及生命的毒性
  • 如果别嘌呤醇疗效不佳或不耐受，可使用非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂非布司他。这两种黄嘌呤氧化酶抑制剂不应同时使用。建议非布司他的起始剂量为40-80毫克/天
  • 如果两周后仍未达到UA结晶阈值目标UA水平（约6.8mg/dl），非布司他的剂量可增加40mg/天。非布司他在肝脏中代谢，这种药物最常见的不良反应是轻度转氨酶升高，我们也发现有患者长期使用中出现肾功能不全，及时发现停药和水化治疗后，肾功能可恢复
  • 为了达到治疗目标，即完全解决残余症状，包括痛风石形成和UA低于目标水平，可以在黄嘌呤氧化酶抑制剂中加入促尿酸排泄剂或单药使用。促尿酸排泄剂通过抑制肾小管中的URAT1来增加UA的肾排泄
  • 根据最新的ACR指南，不再推荐在开始使用促尿酸排泄治疗前检查UA排泄量和尿碱化。在促尿酸排泄治疗期间，增加液体摄入可降低尿石症的风险。患有肾结石和/或III-V期CKD的患者应避免使用促尿酸排泄类药物。丙磺舒可能是最常用的促尿酸排泄药。美国风湿病学会建议每天一次或两次，每次500毫克，并进行剂量滴定，以达到治疗目标
  • 由于严重的肝毒性，苯溴马隆已从美国和大多数欧洲国家撤出，但在亚洲仍有限制性使用。2015年至2016年期间，新型尿毒症药物雷西纳德（lesinurad）被美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准为二线疗法。这种选择性的UA重吸收抑制剂同时阻断肾近端小管中的URAT1和有机阴离子转运体4（OAT4）。与丙磺舒相比，雷西纳德对中度肾功能不全的患者更有效。在别嘌呤醇或非布司他的基础上，以200毫克/天的剂量给药，可以在黄嘌呤氧化酶抑制剂无效的情况下达到治疗目标。更大剂量的雷西纳德，如400毫克/天，与肌酐水平的增加有关，因此不推荐使用
  • 一些用于治疗高脂血症和高血压的药物，如他汀类、纤维素类和洛沙坦，会增加UA的排泄，并可能增强促尿酸排泄类药物的作用
    • 襻利尿剂和噻嗪类药物会提高痛风患者的血清UA水平。这些利尿剂通过与UA竞争肾脏近端小管的细胞膜转运体而减少UA的排泄。根据最新的美国指南，如果可能，痛风患者一般应避免使用氢氯噻嗪
  • 另一种可作为痛风患者的ULT的新药是阿罗芬特，一种过氧化物酶体增殖体激活受体-γ（PPAR-γ）部分激动剂。通过抑制尿酸盐转运体1（URAT1）、有机阴离子转运体4（OAT4）和有机阴离子转运体10（OAT10），以及IL-1β的表达，有降低UA和抗炎的作用
  • 接受促尿酸排泄类药物治疗的病人通常要预防性抗炎治疗，以尽量减少促尿酸排泄类药物治疗本身所诱发的痛风发作的风险。800 mg/d的阿卤芬酯在降低痛风发作的风险方面优于别嘌呤醇。至于其抗炎作用，阿卤芬酯比传统的非甾体类抗炎药（NSAIDs）要弱一些
  • 尿酸酶如拉布立酶（rasburicase）或聚乙二醇尿酸酶（pegloticase）是二线药物。由于肠外给药和输液反应的风险，它们的使用仅限于严重和复发性痛风。在一线药物疗效不佳的情况下，尿酸酶只能作为单药治疗。长期使用这些药物可能与抗药物抗体的产生有关，从而降低其疗效
  • 秋水仙碱和非甾体抗炎药在无症状高尿酸血症患者中用于继发痛风预防的建议，在预防时间上有所不同。然而，人们一致认为，严重肾功能不全的患者应避免使用秋水仙碱和NSAIDs。 此外，秋水仙碱不应该用于接受强效CYP3A4抑制剂或P-糖蛋白抑制剂者，因为药物相互作用的风险很高。长期接受秋水仙碱治疗的患者，特别是原有肾功能障碍或同时接受他汀类药物治疗的患者，应监测其神经和肌体毒性
  • 可能诱发高尿酸血症的药物包括利尿剂、水杨酸盐、环孢菌素、2-乙基氨基-1,3,4-噻二唑、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、烟酸和细胞毒剂，以及在UA降低过快的情况下使用别嘌呤醇或促尿酸排泄药物