癌基因和抑癌基因

正常机体内各种细胞的新生、生长、增殖、分化、衰老和死亡等受到多 种基因的严格调控。 肿瘤发生：各种致瘤因子异常所导致的细胞增殖失去控制。

癌基因和抑癌基因

• 癌基因
  • 肿瘤
    • 正常机体内各种细胞的新生、生长、增殖、分化、衰老和死亡等受到多 种基因的严格调控。 肿瘤发生：各种致瘤因子异常所导致的细胞增殖失去控制。
    • 与肿瘤发生密切相关的基因
      • 1. 细胞内正常的原癌基因，促进细 胞生长和增殖，阻止细胞分化， 抵抗凋亡； 2. 抑癌基因，抑制增值，促进分化， 诱发凋亡； 3. 基因组维护基因，参与DNA损 伤修复，维持基因组完整性。
  • 癌基因（oncogene）：能导致细胞发生恶性转化和诱 发癌症的基因 • 绝大多数癌基因是细胞内正常的原癌基因（proto- oncogene）突变或基因表达水平异常升高转变而来 • 某些病毒也携带癌基因
    • 原癌基因是人类基因组中具有正常功能的基因
      • （1）SRC家族：包括SRC、ABL、LCK等多个基因。 （2）RAS家族：包括H-RAS、K-RAS、N-RAS等成员。 （3）MYC家族：包括C-MYC、N-MYC、L-MYC等数种基因。
    • 某些病毒基因组中含有癌基因
      • 1、病毒癌基因：存在于病毒基因组中能使靶细胞发生恶性转化的基因 2、 肿瘤病毒大多为RNA病毒。RNA肿瘤病毒携带的癌基因来源于细胞原癌基因 3、通常可将RNA肿瘤病毒的癌基因的名称冠以前缀v-，如v-src，而将正常细胞 中的原癌基因则冠以前缀c-，如c-src。
  • 癌基因的发现
    • v-src:第一个病毒癌基因
      • 1910年，Peyton Rous提出病毒 导致肿瘤的观点，发现将v-src导 入正常细胞诱发恶性转化
    • C-SRC:第一个原癌基因
      • 1976年Varmus HE和Bishop JM 发现病毒癌基因v-src来源于宿主 细胞的原癌基因C-SRC
    • v-src:第一个病毒癌基因
    • C-SRC:第一个原癌基因
  • 原癌基因的活化方式
    • 从正常的原癌基因转变为具有使细胞发生恶性转化的癌基因的过程称为 原 癌基因的活化。
      • 基因突变
        • 原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，可能发生点突变， 改变氨基酸 组成，造成蛋白结构变异。
          • • 癌基因ras的激活——点突变 • 第12位的甘氨酸变为缬氨酸 • RAS始终结合GTP，持续活化
      • 基因扩增
        • 基因扩增（gene amplification） 基因扩增可致编码产物过量表达，细胞发生转化 例如肺癌中c-myc的扩增和乳腺癌中her2的扩 增
      • 染色体易位
        • 某些基因的易位和重排，使原癌基因表达增强或产 生新的融合基因。
      • 获得启动子或增强子
        • 逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（LTR） 内有活性较强的启动子或增强子元件 若整合到原癌基因附近或内部，使其成为病 毒 启动子或增强子的控制对象
  • 癌基因活化的协同作用
    • 1.两种或更多的癌基因活化可有协同作用 2.肿瘤细胞中常发现两种或多种癌基因的活化 3.肿瘤抑制基因的失活也会产生协同作用
  • 生长因子
    • 生长因子是一 类由细胞分泌的、类似于激素的 信号分子
    • 多数为肽类（含蛋白类）物质， 具有调节细胞生长与分化的作用
    • 与细胞生长、分化、免疫、肿瘤、 创伤愈合等多种生理过程及病理 状态有关
    • 常见生长因子及其功能
    • 生长因子的作用机制
      • 1.大部分生长因子受体属于受体酪氨酸激 酶家族，如EGFR2.位于膜表面的受体是跨膜受体蛋白质， 包含具有酪氨酸激酶活性的胞内结构域 3.生长因子与受体结合后，酪氨酸激酶结 构域活化，使胞内底物被磷酸化 4.另一些膜上受体则通过胞内信号传递信 息，产生第二信使使蛋白激酶活化，活 化的激酶同样可使胞内底物被磷酸化
  • 癌基因是肿瘤治疗的重要分子靶点
    • （一）BRAF 60%黑素瘤中BRAF发生突变，其第600位AA从缬氨酸突变为谷氨酸（V600E）最为常见，导致 B-Raf的持续激活。靶向药物威罗菲尼（vemurafenib）。
    • （二）HER2 30%乳腺癌中HER2基因扩增或过表达。靶向药物单克隆抗体赫赛汀（herceptin）。
    • （三）BCR-ABL 95%的慢性髓性白血病中有BCR-ABL融合基因。靶向药物伊马替尼（imatinib）。
• 抑癌基因
  • 抑癌基因也称肿瘤抑制基因是防止或阻止癌症发生的基因
    • 当这些基因不能表达，或者当它们的产物失去活性时， 细 胞就会异常生长和增殖，最终导致细胞癌变。
    • 抑癌基因对细胞增殖起负性调控作用，包括抑制细胞增殖、 调控细胞周期检查点、促进凋亡和参与DNA损伤修复等。
  • 抑癌基因的作用特点
    • （1）癌基因的作用是显性的，而抑癌基因则往往是隐性的。原癌基因的两个等位基因的只要激 活一个就能发挥促癌作用，而抑癌基因则往往需要两个等位基因都失活才会导致其抑癌功能丧失。 1971年，A. Knudson提出二次打击假说（two-hit hypothesis）。（RB 基因）
    • （2）单倍体不足型抑癌基因（haploinsufficient tumor suppressor gene）：有些抑癌基因 只失活其等位基因中的一个拷贝就会引起肿瘤发生，即其一个正常的等位基因拷贝不足以完全发 挥其抑癌功能。（p27KIP1基因）
    • （3）显性负效突变（dominant negative mutation）：有些抑癌基因，如TP53 基因，当其 一个等位基因突变失活后，其表达的p53突变蛋白则能抑制另一个正常等位基因产生的野生型即 正常p53蛋白的功能。
  • 抑癌基因的失活机制
    • （1）基因突变：抑癌基因发生突变后，会造成其编码蛋白的功能或活性的丧失 或降低，进而导致癌变。（TP53 基因）
    • （2）杂合性丢失：杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）是指一对杂 合的等位基因变成纯合状态的现象。杂合性丢失是肿瘤细胞中常见的异常遗传 学现象，发生杂合性丢失的区域也往往就是抑癌基因所在的区域。（RB 基因）
    • （3）启动子区甲基化：很多抑癌基因的启动子区CpG 岛呈高度甲基化 （hypermethylation）状态，从而导致相应的抑癌基因不表达或低表达。
  • 肿瘤发生发展涉及多种相关基因的改变
    • 1. 基因水平：外界致癌因素，或细胞内环境的恶化，突变基因数目增多，基因组 变异逐步扩大 2. 细胞水平：要经过永生化、分化逆转、转化等多个阶段，细胞周期失控细胞的 生长特性逐步得到强化 3. 组织水平：从增生、异型变、良性肿瘤、原位癌发展到浸润癌和转移癌
  • 细胞周期和细胞凋亡的分子调控是肿瘤进展的关键