镇痛药

概念:又称成瘾性镇痛药，阿片类镇痛药。通过激动中枢神经系统特定部位的阿片受体而产生镇痛，并同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。

镇 痛 药

• 麻 醉 性 镇 痛 药
  • 概述
    • 概念:又称成瘾性镇痛药，阿片类镇痛药。通过激动中枢神经系统特定部位的阿片受体而产生镇痛，并同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物
    • 疼痛
      • 分类
        • 躯体痛
          • 急性痛(锐痛):为尖锐而定位清晰的刺痛，可立即发生也可很快消除
          • 慢性痛(钝痛):强烈而定位模糊的“烧灼痛”，发生慢，持续时间长
        • 内脏痛
          • 由于内脏器官、体腔壁浆膜及盆腔器官组织的痛觉感受器受到炎症、压力、摩擦或牵拉等刺激所导致。可用阿托品
        • 神经性痛
          • 由于神经系统损伤或受到肿瘤压迫或浸润所致。成发作性或持续性，一般镇痛药无效。可用抗癫痫药卡马西林
  • 阿片受体和内源性阿片肽
    • 阿片受体
      • 分类
        • u受体(u1,u2)是介导吗啡镇痛效应的主要受体，也有镇静、呼吸抑制、缩瞳、欣快及依赖性等效应)
        • k受体(k1,k2,k3)
          • 主要介导脊髓镇痛效应，也能引起镇静作用
        • b受体(b1,b2)
          • 可引起抗焦虑和抗抑郁等作用，介导镇痛效应不明显
      • 分布
        • 主要存在于下丘脑，中脑导水管周围灰质，蓝斑核和脊髓背角区
        • ①丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高，与痛觉的感受和整合有关
        • ②边缘系统及蓝斑和密度最高，与情绪、精神活动有关
        • ③中脑盖前核与缩瞳有关
        • ④延髓的孤束核与咳嗽反射有关
        • ⑤脑干极后期与恶心呕吐有关⑥迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在
    • 体内抗痛系统
      • 内源性阿片肽和阿片受体
  • 吗啡及其相关 阿片受体激动药
    • 阿片受体激动药
      • ①阿片生物碱类镇痛药:吗啡和可待因②人工合成类镇痛药:哌替啶，美沙酮，芬太尼
    • 吗啡
      • 概述
        • 从阿片(为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物)中分离出来。
        • 口服:首过消除强，生物利用率低。 注射给药:皮下注射吸收快。 脂溶性较低，仅有少量通过血脑屏障。 排泄:主要经肾排泄，少量金，乳腺排泄。可通过胎盘进入胎儿体内肝脏代谢
        • 脂溶性较低，仅有少量通过血脑屏障。 排泄:主要经肾排泄，少量经乳腺排泄。可通过胎盘进入胎儿内。肝脏代谢
      • 作用机制
        • ①吗啡的镇痛作用是通过激动脊髓胶质区，丘脑内侧，脑室及导水管周围灰质等部位的阿片受体，主要是u受体，模拟内源性阿片肽对痛觉的调节功能而产生镇痛作用
        • ②缓解疼痛引起的不愉快，焦虑等情绪和致欣快的药理作用则与其激活中脑-边缘系统和蓝斑核的阿片受体而影响多巴胺能神经功能有关
      • 药理作用
        • 中枢神经系统
          • 镇痛作用
            • 特点:有强大的镇痛作用，对绝大多数疼痛镇痛效果良好，持续性慢性钝痛作用＞间断性锐痛。不影响意识和其他感觉
            • 作用部位:激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片体
          • 镇痛、欣快作用
            • 产生镇静作用，主要是情绪上的改变，如由改善由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪。还可引起欣快感。
            • 作用部位:激活边缘系统和蓝斑核的阿片受体
          • 呼吸抑制
            • 治疗量即可抑制呼吸(使呼吸频率减慢，潮气量降低，每分通气量减少)。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因
          • 镇咳
            • 直接抑制延髓咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，产生镇咳作用。作用部位:激动延髓孤束核阿片受体有关
          • 缩瞳
            • 可兴奋支配瞳孔的副交感神经→瞳孔括约肌收缩→瞳孔缩小。针尖样瞳孔为其中毒特征
          • 其他中枢作用
            • ①作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点，体温略↓②兴奋延髓催吐化学感受区的阿片受体引起恶心和呕吐 ③抑制下丘脑释放促性腺激素释放激素(GnRH)和促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)
        • 平滑肌
          • 胃肠道平滑肌
            • 兴奋作用——便秘①提高胃肠道平滑肌张力，减弱肠排空速度②抑制消化腺的分泌，提高回盲瓣及肛门括约肌张力③会抑制中枢，使便意和排便反射减弱
          • 胆道平滑肌
            • 治疗量可引起胆道平滑肌痉挛性收缩。可引起胆绞痛。胆绞痛和肾绞痛:治疗吗啡➕阿托品
          • 其他平滑肌
            • ①降低子宫张力、收缩频率和收缩幅度，延长产妇分娩时程。 ②治疗量对支气管平滑肌兴奋作用不明显，大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘 ③输尿管平滑肌收缩导致肾绞痛，提高膀胱，外括月肌张力和膀胱容积，引起尿储留
        • 心血管系统
          • ①能扩张血管，降低外周阻力。可发生直立性低血压②颅内压增高③对心率和节律无明显影响
        • 免疫系统
          • 对免疫系统有抑制作用。吗啡吸食者易感HIV:原因:吗啡可抑制人类免疫缺陷病毒蛋白诱导的免疫反应
      • 临床应用
        • 疼痛
          • ①可缓解或消除其他镇痛药无效的剧烈疼痛，如严重创伤、烧伤、手术等引起的剧烈疼痛和晚期癌症疼痛
          • ②对内脏平滑肌痉挛引起的绞痛，如胆绞痛和肾绞痛(吗啡➕M胆碱受体阻断药(阿托品))
          • ③对心肌梗死引起的剧痛，除了缓解疼痛和减轻焦虑外，还可减轻患者心脏负担(扩血管作用)
        • 心源性哮喘
          • 对于左心衰竭突发急性肺水肿所导致呼吸困难(心源性哮喘)，可静脉注射吗啡。
          • 机制①吗啡扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏前、后负荷②其镇静作用可消除患者的焦虑等情绪，间接减轻心脏工作量③抑制呼吸，降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使呼吸由浅快变深慢
        • 腹泻
          • 适用于减轻急、慢性消耗性腹泻症状。如伴有细菌感染，应同时服用抗生素
      • 不良反应
        • 常见不良反应
          • 治疗量可引起眩晕，恶心，呕吐，便秘，呼吸抑制，排尿困难，胆绞痛，，直立性低血压，免疫抑制等
        • 耐受性及依赖性
          • 长期服用阿片类药物易产生耐受性和药物依赖性
          • 耐受性:指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的药效
          • 躯体依赖性(生理依赖性):长期反复给药，停药后出现戒断症状，甚至出现病态人格，有明显强迫性觅药行为即出现成瘾性
        • 急性中毒
          • 吗啡过量可引起急性中毒，表现为昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小(针尖样瞳孔)，常伴有血压下降。严重缺氧以及尿储留 呼吸麻痹是致死的主要原因
          • 抢救措施:人工呼吸，适量给氧以及静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮
      • 禁忌症
        • ①禁用于分娩止痛和哺乳期妇女止痛②禁用于支气管哮喘及肺源性心脏病患者:因抑制呼吸，抑制咳嗽反射以及促组胺释放可致支气管收缩③颅内压增高④肝功能严重减退患者，新生儿婴幼儿
    • 可待因
      • 概述
        • 又称甲基吗啡。口服:易吸收。大部分在肝内代谢，脱甲基为吗啡
      • 药理作用
        • 药理作用与吗啡相似，但作用比吗啡弱，镇痛作用为吗啡的1/10，比镇热解痛药强
      • 临床应用
        • 临床上用于中等程度疼痛和剧烈干咳
    • 哌替啶
      • 药理作用
        • 与吗啡相似。镇痛作用弱于吗啡，镇痛同时可致欣快。
          • 比较:①较少引起便秘和尿储留(因此不用于腹泻) ②妊娠末期子宫收缩无影响，也不用对抗缩宫素的作用，故不延缓产程
      • 临床应用
        • 镇痛
          • 成瘾性较吗啡轻，产生也较慢。①现已取代吗啡用于各种原因引起的剧痛②用于内脏绞痛须➕阿托品 ③分娩痛:新生儿对哌替啶的呼吸抑制作用极为敏感，因此要在胎儿出来后使用
        • 心源性哮喘
          • 机制与吗啡相同
        • 麻醉前给药
          • 麻醉前给予，能使患者安静，消除患者术前紧张和恐惧情绪，减少麻醉药用量并缩短诱导期
        • 人工冬眠
          • 冬眠合剂:哌替啶，氯丙嗪，异丙嗪。降低需人工冬眠患者的基础代谢
    • 美沙酮
      • 特点
        • 可用于吗啡，海洛因等成瘾的脱毒治疗
    • 芬太尼及其同系物
      • 芬太尼
        • 作用与吗啡相似，镇痛效力为吗啡的100倍。起效快，作用时间短。主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉
    • 其他镇痛药
      • 延胡索乙素及罗通定
        • 无明显的成瘾性。可用于治疗胃肠及肝胆系统疾病等引起的钝痛
    • 阿片受体拮抗药(纳咯酮)
      • 临床应用
        • ①阿片类药物急性栋中毒②解救呼吸抑制和中枢抑制③用于阿片类药物成瘾性者的鉴别诊断:肌肉注射纳洛酮可诱发严重戒断症状④用于急性酒精中毒，休克，脊髓损伤，脑卒中及脑外伤的救治
  • 阿片受体部分激动药 和激动-拮抗药
    • 喷他佐辛
      • 概述
        • 可激动k受体和拮抗u受体，为阿片受体部分激动药: 小剂量或单独使用时，可激动某型阿片受体，呈现镇痛作用;
          • 大剂量或和激动药合用时，又可拮抗该抗体
• 解 热 镇 痛 抗 炎 药
  • 概述
    • 概念:又称阿司匹林类药物，非麻醉性药物，非甾体类药物(NSAIDs)。是一类具有解热、镇痛，而且除苯胺类(对乙酰氨基酸)外，大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。
  • 药理作用和机制
    • 抗炎作用
      • 机制
        • 抑制体内的COX生物合成，从而抑制PG合成起到抗炎作用
        • COX
          • COX-1(结构型):生理学:保护胃肠粘膜，调节血小板凝集，调节外周血管阻力和调节肾血流量分布
            • 抑制COX-1↑，不良反应↑
          • COX2(诱导型)
            • 生理学:妊娠时，PG生成增加
            • 病理学:生成蛋白酶、PG及其他致炎介质，引起炎质
            • 抑制COX-2↑，药物发挥↑
    • 镇痛作用
      • 特点
        • ①镇痛部位主要在外周②为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药。无欣快感，耐受性和呼吸抑制 ③对慢性钝痛有较好的镇痛作用，对锐痛有无效。
      • 机制
        • 抑制PG的合成从而使局部痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性降低
    • 解热作用
      • 机制
        • 抑制下丘脑的体温调节中枢环氧化酶(COX)活性，从而抑制前列腺素(PG)的合成
      • 特点
        • ①能促使升高的体温恢复到正常水平，而对正常的体温没有明显的影响②仅影响散热过程，不影响产热过程
    • 其他
  • 非 选 择 性 环 氧 化 酶 抑 制 药
    • 水杨酸类 阿司匹林
      • 概述
        • 又称乙酰水杨酸。口服:吸收快，在肝内水解为水杨酸，分布到全身组织。排出:碱性尿(可排出85%);酸性尿(5%)
      • 药理作用
        • 解热镇痛和抗风湿
          • ①具有较强的解热、镇痛作用。可用于头疼，牙疼，肌肉疼，痛经及感冒发热等。
            • 对创伤性剧痛和其他平滑肌痉挛绞痛无效
          • ②抗风湿作用强。大剂量的阿司匹林能使风湿热症状在用药后24～48小时明显好转(可用作急性风湿热的诊断鉴别依据)。抗风湿最好用到最大耐受剂量(抗风湿剂量比解热镇痛剂量大1～2倍)
        • 影响血小板功能 (影响血小板聚集，抗血栓形成)
          • 低浓度→抑制COX→TXA2↓，PGI2水平无明显影响→抗凝
          • 高浓度→抑制COX→PGI2↓→促进血栓形成
          • 临床:采用小剂量(50～100mg)的阿司匹林治疗缺血性心脏病，脑缺血病或其他手术后的血栓形成
          • TXA2↑→促进血栓形成 PGI2↑→防止血栓形成
        • 用于川崎病的治疗
          • 又称皮肤粘膜淋巴结综合症:患儿持续高温38℃～39℃，可持续五天以上。病症在皮肤，粘膜，淋巴结等处
          • 机制:减少炎症反应和预防血管内血栓形成。常见于儿科
      • 不良反应
        • 胃肠道反应
          • 症状
            • ①口服可刺激胃粘膜引起上腹不适，恶心呕吐②较大剂量口服(抗风湿治疗)可引起胃溃疡及无痛性胃出血
          • 机制
            • 直接刺激局部胃粘膜细胞和抑制胃壁组织COX-1使前列腺素(PG)减少,胃粘膜细胞失去保护作用
          • 预防
            • ①餐后服药或同服止酸药可减轻胃肠道反应②联合使用米索前列醇，减少溃疡的发生率
        • 加重出血倾向
          • 机制
            • ①抑制COX→TXA2↓，PGI2无明显影响→TXA2/PGI2 ↓→一般剂量长期用药，血小板凝集受到抑制，使血液不易凝固，出血时间延长
            • ②大剂量阿司匹林抑制凝血酶原的形成，引起凝血障碍，加重出血倾向，使用维生素K可以预防
          • 临床
            • ①严重肝病和有出血倾向的疾病如血友病，产妇和孕妇禁用②需手术患者，术前一周应停用阿司匹林
        • 水杨酸反应
          • 症状
            • ①剂量过大时可出现头痛，眩晕，恶心，呕吐，耳鸣和视力、听力减退，总称为水杨酸反应。是水杨酸类中毒的表现②严重者会出现过度呼吸，高热脱水，酸碱平衡失调甚至精神错乱
          • 处理
            • 应立即停药，静脉滴注碳酸氢钠溶液以碱化尿液，加速水杨酸盐自尿液排泄
        • 过敏反应
          • 症状
            • ①少数患者可出现荨麻疹，血管神经性水肿和过敏性休克②"阿司匹林哮喘"
          • 机制
            • 抑制cox →PG合成受阻→白三烯及其他脂氧酶代谢产物↑→支气管痉挛→诱发哮喘
          • 处理
            • 肾上腺素治疗"阿司匹林哮喘"无效，可用抗组胺药和糖皮质激素治疗。哮喘，息肉及慢性荨麻疹患者禁用
        • 瑞夷综合症
          • 概念
            • 又称肝脂肪变性脑病综合征
              • 在儿童感染病毒性疾病，如流感，水痘，麻疹，流行性腮腺炎等使用阿司匹林退热时偶会引起
          • 处理
            • 病毒感染患儿不宜用阿司匹林，可用对乙酰氨基酚代替
    • 苯胺类
      • 对乙酰氨基酚 扑热息痛
        • 药理作用与临床应用
          • 解热镇痛作用与阿司匹林相当。无抗炎，抗风湿作用。
            • 主要用于退热和镇痛，对不宜使用阿司匹林的头痛发热患者适用本药
          • 机制:在中枢神经系统抑制前列腺素合成，在外周组织对环氧化酶没有明显作用
        • 不良反应
          • 短期使用，不良反应轻。过量中毒可引起肝损伤，故不主张两岁以下儿童使用
    • 吲哚类
      • 吲哚美辛(消炎痛)
        • 是最强的合成酶抑制药之一，①不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著的病例 ②对强直性脊柱炎、骨关节炎也有效。③对癌性发热及其他不易控制的发热常能见效
    • 芳基丙酸类
      • 布洛芬
        • 有明显的抗炎、解热、镇痛作用(强于阿司匹林)
  • 选择性环氧酶-2抑制药
    • 塞来昔布
      • 特点
        • ①抑制COX-2的作用较COX-1高375倍②治疗剂量对cox -1无明显影响，也不影响TXA2的合成，但可抑制PGI2合成③具有抗炎，镇痛和解热作用。主要用于骨科风湿关节炎，目前是进口药
• 为什么用于心源性哮喘 而禁用支气管哮喘？