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注射剂与滴眼剂
人民卫生出版社《药剂学》注射剂与滴眼剂章节的总结整理，包括灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类、注射剂的定义、特点及分类、注射剂处方组分等内容。
编辑于2022-01-22 22:02:11- 注射剂与滴眼剂
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注射剂与滴眼剂
概述
灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类
无菌制剂
灭菌制剂
采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的制剂
无菌制剂
采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的制剂
分类
注射用制剂
注射剂
输液
注射粉针
眼用制剂
滴眼剂
眼用膜剂
软膏剂
凝胶剂
植入型制剂
植入片
创面用制剂
溃疡、烧伤及外伤用溶剂
手术用制剂
止血海绵
骨蜡
注射剂的定义、特点及分类
注射剂（injection）定义
原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂
分类
注射液
溶液型
混悬型
乳状液型
注射用无菌粉末
临用前用无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状物
注射用浓溶液
临用前稀释后注射的无菌浓溶液
注射剂的特点
优点
药效迅速、作用可靠
适用于不宜口服的药物
被消化液破坏
口服吸收差
消化道刺激性强
适用于不宜口服的病人
不能吞咽
昏迷
严重呕吐
产生定位、靶向及长效作用
缺点
使用不方便、注射疼痛
安全性差
制备过程复杂、质量要求高、成本高
给药途径
皮内注射
≤0.2mL，过敏实验或疾病诊断
皮下注射
水溶液为主，剂量1~2mL
肌内注射
剂量1~5mL，刺激性太大的药物不宜使用
静脉注射
分为静脉推注和静脉滴注
非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂
椎管注射
＜10mL，水溶液，渗透压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，不得添加抑菌剂
其他途径
穴位注射
腹腔注射
关节腔注射
动脉注射
注意
中药注射剂一般不宜制成混悬型注射液
乳状液型注射液，不得用于椎管内注射
混悬型注射液不得用于静脉注射或椎管内注射
质量要求
无菌
无任何活的微生物或芽孢
无热原
静脉和脊椎腔，需热原检查
澄明度
不得有肉眼可见浑浊或异物
安全性
不得产生刺激或毒性反应，特别是非水溶剂和附加剂
渗透压
与血浆接近或相等，脊椎腔注射剂需等渗，大输液等渗或偏高渗、等张
pH
pH4~9
稳定性
降压物质
注射剂处方组分
注射用原料
采用符合药典或国家药品质量标准的注射用原料
注射用溶剂
药物溶剂，包括水性溶液和非水溶液 无害、无菌、无热原、溶解范围广和性质稳定
注射用水
饮用水
天然水经净化处理后所得的水，通常是制药用水的原水
纯化水
饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用水
用于配制普通制剂，洗涤及试验用水
注射用水
指纯化水经蒸馏而制得的水
用于配制注射剂，容器的最后一步清洗
质量要求
pH5~7
氨≤0.00002%
热原：内毒素≤0.25EU/mL
其余同纯化水
应于制备后12h内使用
制备方法

电渗透法处理原水

反渗透法
 
处理原水、制备注射用水（USP）
可除去离子、微生物、病毒、热原
渗透
由半透膜两侧不同溶液的渗透压差所致，低浓度一侧的水转移到高浓度一侧
反渗透
若在高浓度一侧的盐溶液上施加一大于该盐溶液渗透压的压力，则盐溶液中的水将向纯水一侧渗透从而达到盐水分离
离子交换法：去离子水
制备注射用水、洗瓶、不得用于制备注射液
离子交换树脂
阳离子交换树脂

苯乙烯和二乙烯苯的高聚物经磺化处理得到强酸性阳离子交换树脂
阴离子交换树脂

苯乙烯强碱性阴离子交换树脂
操作
阳床→脱气塔（除CO2）→阴床→混合床
蒸馏法
制备注射用水最经典最可靠的方法
塔式蒸馏水器

多效蒸馏水器
蒸馏塔、冷凝器和控制元件组成 
热效率高
耗能低
出水快
纯度高
水质稳定
灭菌注射用水
注射用水经灭菌而得
用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂
注射用油
植物油
麻油、茶油、花生油、玉米油等，需经过精制
常用的注射用油为芝麻油、大豆油、茶油等
精制并灭菌后才能供使用
注射用油应避光密闭贮存，以免氧化酸败
应无异臭、无酸败味，色泽不得深于黄色6号标准比色液，10℃应保持澄明
碘值79~128、皂化值185~200和酸值≤0.56
油酸乙酯
苯甲酸苄酯
评价指标
碘值
说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用
酸值
说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度
皂化值
表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度
过氧化物
考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制
其他注射非水溶剂
乙醇
可供静注或肌注，用量＜50%
1，2-丙二醇
供静注或肌注，用量10%~60%
PEG300、PEG400
甘油
用量1%~50%
二甲基乙酰胺
注射剂主要附加剂
目的
增加溶解度、稳定性、减轻疼痛、抑菌
分类
pH调节剂（pH moderator）

抗氧剂（antioxidant）

抑菌剂（bacteriostatic agent）

局部止痛剂（local anodyne）

等渗调节挤（isoosmotic adjusting agent）
常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖
等渗溶液（isoosmotic solution）
与血浆渗透压相等的溶液，物理化学概念
等张溶液（isotonic solution）
与红细胞膜张力相等的溶液，生物学概念
低渗注射液，红细胞胀破，溶血
高深注射液，红细胞萎缩，缓慢注射
脊髓腔内注射，必须等渗
其他附加剂

热原（pyrogen）
定义
注射后能引起人体特殊致热反应的物质
组成
微生物产生的内毒素，由磷脂、脂多糖和蛋白质组成
热原=内毒素=脂多糖
大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原
含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险
热原的性质
耐热性
耐受
热压灭菌中不易被破坏，60℃1h不受影响，100℃也不会发生热解
彻底破坏
180℃3~4h，250℃30~45min，650℃1min
滤过性
体积小（1~5nm），可通过一般滤器，活性炭可吸附
水溶性
能溶于水
吸附性
可经活性炭吸附后滤除
不挥发性
本身不挥发，但在蒸馏时，有可能随水蒸气雾滴带入蒸馏水
其他
能被强酸、强碱破坏，能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢钝化，超声波也能破坏
热原的污染途径
从注射用水中带入
从其他原辅料中带入
从容器、用具、管道和设备等带入
制备环境带入
从输液管带入
热原的去除方法
高温法
250℃ 30min以上，耐高温的物品
酸碱法
重铬酸钾洗液、稀NaOH溶液
吸附法
活性炭0.05%~0.5%/活性炭0.2%+硅藻土0.2%
离子交换法
#301阴离子+#122阳离子交换树脂
凝胶过滤法
二乙氨基葡聚糖凝胶
反渗透法
超滤法
3~15nm的超滤膜
其他
反复灭菌，提高灭菌温度
热原检查法：家兔法和细菌内毒素检查法
热原检查目前各国药典法定的方法仍为家兔法，因为家兔对热原的反应与人相同
细菌内毒素检查法（鲎实验法）

体外热原实验法，利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素之间的胶凝反应，灵敏度高
鲎变形细胞是鲎血液中的主要成分，约占血球总数的99%
灭菌与无菌操作
基本概念
灭菌（sterilization）
用物理或化学方法杀灭或除去所有的致病或非致病微生物繁殖体和芽孢的手段
灭菌法
杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术
无菌（sterility）
指在任一指定物体、介质或环境中不存在任何活的微生物（SAL≤10-6）
无菌操作法
在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术
防腐（antisepsis）
用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段 抑菌剂或防腐剂：对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质
消毒（disinfection）
用物理或化学法杀灭或除去病原微生物的手段 对病原微生物具有杀灭和除去作用的物质
灭菌与无菌技术
目的
提高药物制剂的安全性
保护制剂的稳定性
保证制剂的临床疗效
灭菌方法
物理灭菌法
利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和滤过方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术
湿热灭菌法
采用高温饱和蒸汽、沸水、流通蒸汽进行灭菌的方法
蒸汽潜热大，穿透力强，易使蛋白质变性，凝固，灭菌效率高，是最常用的方法
分类
热压灭菌法
用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法
灭菌效力最很强，效果可靠，能杀死所有微生物的繁殖体和芽孢，应用最广泛
适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜滤过器等
灭菌温度（蒸汽表压）和时间
116℃（67kPa）、40min
121℃（97kPa）、30min
121℃（97kPa）、15min
热压灭菌设备
台式、立式热压灭菌柜
使用饱和蒸汽
排除柜内空气
灭菌时间从全部药液温度达到所要求温度开始计时
灭菌结束后操作
停止加热→压力降为0→放出蒸汽→略开柜门→10-15min后全部打开
操作注意事项
流通蒸汽灭菌法
煮沸灭菌法
概要
操作
100℃ 30~60min
适用
消毒及不耐高温的制剂灭菌，如小针剂
特点
非可靠灭菌法，不能保证杀死所有芽孢
必要时加入适当的抑菌剂，如甲酚、氯甲酚、苯酚、三氯叔丁醇
影响湿热灭菌因素
微生物的种类和数量
耐热、压次序：芽孢＞繁殖体＞衰老体
微生物数量↓，灭菌时间↓
蒸汽性质
药物性质和灭菌时间
灭菌温度愈高，灭菌时间愈长，药品被破坏的可能性愈大
在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间
其他
介质pH值
中性：最耐热
碱性：次之
酸性：最不耐热
介质的营养成分
营养高，抗热性强
干热灭菌法
利用干热空气达到杀灭微生物或消除热原物质的方法
火焰灭菌法
用火焰直接灼烧灭菌的方法
迅速、可靠、简便
该法适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌
不适合药品的灭菌
干热空气灭菌法
用高温干热空气灭菌的方法
灭菌温度和时间
160~170℃灭菌2h以上
170~180℃灭菌1h以上
250℃灭菌45min以上
适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌
不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌
射线灭菌法
辐射灭菌法
采用适宜放射源辐射的γ射线或适宜的电子加速器发生的电子束进行电离辐射而达到杀灭微生物的方法
常用60Co，辐射灭菌剂量一般为25kGy
优点
不升高产品温度
穿透力强
灭菌效率高
缺点
设备费用较高
对操作人员存在潜在的危险性
对某些药物（特别是溶液型）可能存在药效降低或产生毒性物质和发热物质
不适合生物大分子的灭菌，会引起某些药用高分子材料的降解
紫外线灭菌法
用紫外线（适量）照射杀灭微生物的方法
用于紫外灭菌的波长一般为200~300nm，最强灭菌力的波长为254nm
灭菌机理
紫外线可导致核酸蛋白质变性，又能使空气中氧气产生微量臭氧
紫外线穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，适用于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌
滤过灭菌法
操作
0.22或0.3μm的微孔滤膜、G6号垂熔玻璃漏斗（滤器先需要灭菌）（芽孢0.5μm）
适用
对热不稳定的药品
如胰岛素注射液、注射用阿糖胞苷
特点
机械除菌，需和无菌操作相配合
化学灭菌法
用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法 杀菌剂是指对微生物具有触杀作用的化学药品 分为气体杀菌剂和液体杀菌剂 杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽孢 杀菌效能决定于微生物的种类与数量、物体表面光洁度或多孔性以及杀菌剂的性质等
气体灭菌法
适用于在气体中稳定的物品灭菌，如环境消毒和不耐热的医用器具、设备和设施等的消毒
常用的气态杀菌剂
环氧乙烷、甲醛、臭氧、气态过氧化氢
药液灭菌法
常作为其他灭菌法的辅助设施，适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒
常用的消毒液
75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1~0.2%新洁尔灭溶液、2%苯酚或甲酚皂溶液
无菌操作法
指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法 该法适用于一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备 无菌操作包括无菌操作室的灭菌和无菌操作两个环节
无菌操作室的灭菌
常采用紫外线、液体和气体灭菌法（常用甲醇溶液加热熏蒸法）对无菌操作室环境进行灭菌

无菌操作
无菌操作的场所
无菌操作室
层流洁净工作台
无菌操作柜
无菌操作的所用物品、器具和环境
操作人员
灭菌参数：F和F0值
F值和F0值可作为验证灭菌可靠性的参数
D值
一定温度下杀灭90%的微生物或残留率为10%时所需的灭菌时间
反映了一定温度下的灭菌速率（一级过程）

不同灭菌法不同微生物的D值

Z值
一般随温度上升，灭菌速率K上升，D值下降
降低一个lgD值所需升高的温度

即把灭菌时间减小至原来的1/10所需升高的温度
反映了温度对灭菌速率的影响（把灭菌速率增加10倍，所需升高的温度）
对特定细菌而言，Z是一个定值
不同溶液以嗜热脂肪芽孢杆菌测定Z值

用于求算两个温度如要产生相同的灭菌效力所需时间的比值

F值
一定灭菌温度（T）下、给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下、给定Z值所产生灭菌效果一致时所相当的灭菌时间
常用于干热灭菌
 
F0值
一定灭菌温度T下，Z为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z为10℃所产生的灭菌效果一致时所相当的时间
 
即将整个灭菌过程产生的灭菌效果转化为相当于在121℃灭菌了多少时间
验证灭菌可靠性，体现了灭菌温度与时间对灭菌效果的统一
仅用于热压灭菌
生物F0值

当Nt=10^-6时，灭菌完全
物理F0值≥生物F0值，通常增加50%，保证灭菌完全
一般实际操作时间为规定F0值的1.5倍
影响F0值的因素
容器大小、形状及热穿透性等
灭菌产品溶液性质，充填量等
容器在灭菌器内的数量及分布等
测定F0值应注意的问题
选择灵敏，精密的热电偶
将探针置于被测样品内部
灭菌器内热分布要均匀，重现性好
注射剂的制备
工艺流程图 
空气净化技术
注射剂的制备
处方设计
溶液型注射剂
多以水为溶剂，增加溶解度方法有非水溶剂、增溶剂、助溶剂、调节pH
混悬剂注射剂
药物粒度＜15μm，含15~20μm者不超过10%
不得用于静注或椎管注射
乳剂型注射剂
乳滴应为1~10μm
静注乳滴粒度90%应＜1μm，不得有大于5μm的乳滴
不得加抑菌剂的注射剂
输液与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射剂，除另有规定外，1次注射超过15mL的，不得加抑菌剂
原辅料的准备
质量要求
符合药典或国家药品标准
应进行小样试制
按药量计算
注射剂的容器
材料：玻璃和塑料
种类
玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶（袋）、预装式注射器
安瓿
安瓿式样
易折安瓿
粉末安瓿
青霉素瓶
安瓿的质量要求与注射剂的稳定性
高温灭菌、长期贮存 碱性药物（磺胺嘧啶）—— 侵蚀玻璃：小白点、脱片、混浊 耐热性差——爆裂 清洁度差——澄明度不合格
安瓿的质量要求
无色、透明
膨胀系数低
物理强度高
化学稳定性高
熔点低
无气泡、麻点、砂粒
材料
中性玻璃
中性或弱酸性药液，如各种输液、注射用水
含钡玻璃
碱性药液，如磺胺嘧啶钠注射液（pH 10~10.5）
含锆玻璃
耐酸、碱性，不易腐蚀，如乳酸钠、碘化钠、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注射剂
安瓿的检查
物理检查、化学检查、装药实验
安瓿的切割与圆口
安瓿的洗涤
蒸瓶
去离子水或0.5%的醋酸水，100℃，30min
适用于质量较差的安瓿、大安瓿（＞10mL）
喷淋式安瓿洗涤机组
甩水洗涤法
5mL以下安瓿，洗涤效果较差
操作：滤过的去离子水2次，精滤的注射用水1次
气水喷射式安瓿洗涤机组
10mL以上安瓿和曲颈安瓿
操作：气→水→气→水→气，4~8次，最后一次的水应是精滤的注射用水
注意水和气的滤过
超声波安瓿洗涤机组
洁净度高、速度快
安瓿的干燥与灭菌
干燥：120~140℃
灭菌：180℃ 1.5h（装无菌操作或低温灭菌的安瓿）
隧道式烘箱、远红外加热——干燥、灭菌连续化
存放：净化空气保护，不超过24h
注射液的配制与滤过
注射液的配制
配制用具的选择与处理
夹层配液锅：不锈钢、玻璃容器等。使用前后均应清洗
配制方法
稀配法
一次配成所需浓度
适用于不易发生澄明度问题的原料
浓配法
全部药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏后过滤，再稀释至所需浓度
浓溶液处理：加活性炭、加热、冷藏、过滤
注意事项
环境洁净，用具清洁
剧毒药品：严格称量与校核，并谨防交叉污染
不稳定药物：先加稳定剂或通惰性气体
活性炭的使用
作用：助滤、脱色、吸附
用量：0.1~0.3%。酸性条件、加热使用
注意对药物的吸附
油性注射剂的配制
注射用油先灭菌
趁热配制、过滤
半成品检查
注射液的过滤
滤过机理与影响因素
滤过机理：介质过滤
表面过滤
深层过滤
滤饼过滤
过滤速度
增加滤速的方法
增加压力差
升高温度→降低粘度
预滤→减小滤饼厚度
使颗粒变粗→减小阻力
增加过滤器的表面积
过滤介质和助滤剂
滤纸
少量液体
脱脂棉
口服液体
织物
棉织品、丝织品、合成纤维类
预滤（板框式压滤机）
烧结金属过滤介质
金属粉末烧结成多孔介质
初滤
多孔塑料过滤介质
使用孔径1μm的管状滤材
垂熔玻璃过滤介质
中性硬质玻璃烧结而成的多孔滤材
精滤和膜滤器前的预滤
多孔陶瓷
白陶土或硅藻土烧结而成筒式滤材
用于精滤
微孔滤膜
醋酸纤维素酯、硝酸纤维素酯、聚氯乙烯、聚酰胺、聚碳酸酯等高分子滤膜
用于精滤、除菌过滤
常用助滤剂
硅藻土
活性炭
滑石粉
纸浆
过滤装置
垂熔玻璃滤过器
规格
2号：常压过滤
4号：减压或加压过滤
6号：无菌过滤
类型

漏斗
滤球
滤棒
特点
性质稳定，不易吸附、脱落，不影响pH值
可热压灭菌，适用于预滤、精滤
砂滤棒

规格
硅藻土滤棒：粘度高、浓度大药液
多孔素瓷滤棒（白陶土烧结）：低粘度液体
特点
价格低廉、滤速快，适于粗滤
不择
吸附性强，影响药液的pH，易脱砂，不易清洁
板框式压滤器

组成
若干滤板、滤布、滤框交替排列
特点
面积大，加压，速度快，截留量大，经济耐用，适于大生产
微孔滤膜过滤器
规格
0.65~0.8μm：末端精滤
0.22、0.3μm：无菌过滤
特点
滤材薄，孔径小，均匀
面积大，阻力小，速度快
截留能力强，不易脱落和吸附
不影响药液，交叉污染少
适于精滤，除菌（热原）应用广
不足
孔径小，容易堵塞，膜稳定性不佳
肽滤器
注射液的灌封（encapsulation）
灌封指的是灌装和封口两个步骤，在洁净区内进行
封口的方法：拉封、顶封。粉末安瓿或其他具有广口的其他类型安瓿，都必须拉封
灌封的方法有手工灌封或机械灌封
某些不稳定的产品，在灌封前后需通入惰性气体，以置换安瓿中的空气。常用的惰性气体有氮气和二氧化碳
灌封中易出现的问题：剂量不准、焦头、鼓泡、封口不严等
注射液的灭菌与检漏
灭菌
从配制到灭菌一般在12h内完成
常用方法
热稳定品种、输液
116℃ 30~45min
121℃ 15~30min
热不稳定品种或避菌条件较好的
1~5mL 100℃ 30min
10~20mL 100℃ 45min
Vit C、地塞米松磷酸钠：100℃ 15min
流通蒸气
检漏
一般应用灭菌捡漏两用灭菌器即可简陋。利用有颜色的水在负压状态下渗透进有缝隙的安瓿而将其检出
注射液的质量检查
装量和装量差异
应符合规定
渗透压摩尔浓度
静脉输液及椎管注射用注射液
可见异物
注射剂、眼用液体制剂和无菌原料药，目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常＞50μm
不溶性微粒
静脉注射、静脉滴注、鞘内注射、椎管内注射的溶液型注射液、注射用无菌粉末及注射用浓溶液
中药注射剂有关物质
应符合规定
重金属及有害元素残留量
中药注射剂检查铅、镉、砷、汞、铜
无菌
应符合规定
细菌内毒素或热原
注射液的制备举例
Vc注射液
  
氯霉素注射液

VB2注射液

盐酸肾上腺素注射液
普鲁卡因青霉素注射液
大体积注射液
输液，即大体积注射液，指由静脉滴注输入体内的大体积注射液（≥100mL）
概述
质量要求
基本等同于注射液
不同点
等渗或偏高渗
不得有任何抑菌剂
配液计算
投料量
等张
分类与质量要求
分类
电解质输液
补充体内水分、电解质，维持体内酸碱平衡
NaCl、NaHCO3、乳酸钠
营养输液
用于不能口服吸收营养的患者
糖类、氨基酸、脂肪乳剂
胶体输液
调节体内渗透压
多糖类、明胶类、聚合物类
含药输液
含有治疗药物的输液
质量要求
无菌、无热原
无可见异物、不溶性微粒
pH尽量与血液相近
渗透压应尽可能与血液等渗（或稍偏高渗）
不得加抑菌剂
静脉用乳状液型注射液中90%的乳滴粒径应＜1μm，除另有规定外，不得有＞5μm的乳滴
贮存过程中质量稳定
渗透压
概念
生物膜，例如人体的细胞膜或毛细血管壁，一般具有半透膜的性质，溶剂通过半透膜由低浓度向高浓度溶液扩散的现象称为渗透，阻止渗透所需要施加的压力，称为渗透压。
在制备注射剂、眼用液体制剂等药物制剂时，必须关注其渗透压
等渗调节剂（isoosmotic adjusting agent）
常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖
等渗溶液（isoosmotic solution）
与血浆渗透压相等的溶液，物理化学概念
等张溶液（isotonic solution）
与红细胞膜张力相等的溶液，生物学概念
低渗注射液
红细胞胀破，溶血
高渗注射液
红细胞萎缩，缓慢注射
脊髓腔内注射
必须等渗
渗透压计算和调整方法

渗透压摩尔浓度测定法
溶液的渗透压，依赖于溶液中溶质粒子的数量，是溶液的依数性之一，通常以渗透压摩尔浓度（ Osmolality ）来表示，它反映的是溶液中各种溶质对溶液渗透压贡献的总和。
渗透压摩尔浓度：每千克溶剂中溶质的毫渗透压（mOsmol/kg）
处方中添加了渗透压调节剂的制剂，均应控制其渗透压摩尔浓度
输液、营养液、电解质或渗透利尿药（如甘露醇注射液）等制剂，应在药品说明书上标明其渗透压摩尔浓度，以便临床医生根据实际需要对所用制剂进行适当的处置（如稀释）

冰点降低数据法
理论依据
溶液的冰点与溶质的浓度成正比
血浆的冰点=-0.52℃
溶液的冰点=-0.52℃，与血浆等渗
氯化钠等渗当量法
与1g药物呈等渗效应的氯化钠质量称为氯化钠等渗当量，用E表示
则需加Xg氯化钠调节至等渗
等张调节

溶血实验
加入氯化钠、葡萄糖调节成等张溶液
输液的制备
工艺流程

注射用水新鲜，控制质量
配置方法：浓配法（常用）、稀配法
原料优质注射用
活性炭为针用规格，用量0.01~0.5%
制备工具是夹层不锈钢配液锅
配液到灭菌4h内完成
玻璃瓶115℃30min
塑料瓶109℃45min
热压灭菌F0＞8min
输液容器的准备
玻璃输液瓶（DB，dropping bottle）
质量要求符合国家标准
常用规格
100、250、500mL
处理
新瓶：水洗和碱洗
旧瓶：酸洗
橡胶塞（rubber bung）
种类
硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯乙烯、聚异戊二烯橡胶塞等
处理
稀酸、碱洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用
隔离膜（insulation film）
常用涤纶膜
处理
95%乙醇中浸泡，在纯水中煮沸30min，再用注射用水反复漂洗
使用质量高的丁腈橡胶、聚氯乙烯橡胶等不必加隔离膜
输液的配制
要求
采用新鲜无热原的注射用水
认真清洗配制所用容器、滤过装置及输送管道
用完后立即清洗干净，定时灭菌
配置方法
浓配法、稀配法。多用浓配法
输液的滤过
加压三级滤过装置

输液的灌封（encapsulation）

洁净度100级或局部100级
药厂多采用旋转式灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机
输液的灭菌
从配制到灭菌不超过4h
输液瓶装输液
灭菌条件为115℃、68.6kPa30min
塑料袋装输液
灭菌条件为109℃、45min
输液的质量检查
可见异物及不溶性微粒检查
松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落，作为废品挑出
可见异物检查：灯检法和光散射法
一般用灯检的目检法，可检出＞50μm粒子
不溶性微粒检查：显微计数法和光阻法
热原及无菌检查
pH值、含量测定及特定的检查项目
输液存在的问题及解决办法
澄明度与微粒
工艺操作中的问题
橡胶塞与输液容器质量不好
原辅料质量问题
输液操作中的污染
染菌
减少污染，严格灭菌，严密包装
热原反应
减少污染
典型输液处方及制备工艺分析
由于某种原因，患者一切所需营养完全由非胃肠途径输入体内，这种疗法称为 胃肠外的全营养液 (totalparenteral nutrition) 这种营养方法一般是将营养输液通过静脉给药，所以又叫 全静脉营养 糖、脂肪、蛋白质是人的三大营养成份，而营养输液就是根据这种需要考虑的，主要有碳水化合物的输液、静脉注射脂肪乳剂、复方氨基酸输液
葡萄糖注射液（glucose injection）
规格
5%，10%，25%，50%
用途
5%和10%：补充体液、营养、强心、利尿、解毒作用，用于大量失水、血糖过低、中毒等症
25%和50%：用于急性中毒、虚脱、尿闭症、肾脏性活心脏性浮肿以及需降低颅内压的病人
高浓度的葡萄糖还可与氨基酸输液混合，用作高能营养
处方与制备

处方及工艺分析

复方氨基酸输液（amino acid compound infusion）

复方氨基酸注射液

制备

生产中出现的问题
澄明度
影响澄明度的关键是原料纯度，一般均需反复精制
稳定性
主要表现为含量下降色泽变深，其中以变色最为明显
影响稳定性的因素有氧气、光、温度、金属离子、 pH等，故输液要通氮气，调节 pH ，加入抗氧剂等措施并避免金属离子混入，避光保存
静脉注射用脂肪乳（intravenous fat emulsion）
高能量肠外营养液，能完全被机体吸收
处方与制备

特点
以植物油脂为主要成分，加乳化剂与注射用水制成的O/W型白色乳状液体
pH应为6.0~8.5（处方1~4）或6.5~9.0（处方5）
可供静脉注射，能完全被机体代谢与利用
制备的关键是选用高纯度原料、毒性低、乳化力强的乳化剂
采用合理的处方、严格的制备技术和必要的设备，制得油滴大小适当、粒度均匀、质量稳定的脂肪乳剂
等渗调节剂：甘油或山梨醇，不能用氯化钠和葡萄糖以免影响乳剂分散度
本品渗透压摩尔浓度应为280~370mOsmol/kg
右旋糖酐输液（dextran infusion）
低分子右旋糖酐 40 ）：分子量 4 万，增加血浆容量，但作用时间短 中分子右旋糖酐 70 ）：分子量 7 万，于血浆具有相同的胶体特性，可提高血浆渗透压，增加血浆容量，维持血压。用于治疗血容性休克
处方

制备

注射用无菌粉末（sterile injection powder）
药物制成供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物
概述
适用于对湿热比较敏感或在水溶液中不稳定的药物
制备方法
溶剂结晶法、喷雾干燥法、冷冻干燥法
分类
将原料制成无菌粉末——无菌分装。如青霉素G钠盐等
将药物制成灭菌水溶液——冷冻干燥。如辅酶A等
质量要求
无异物，复溶后澄明度合格
粉末细度、洁净度——便于分装
无菌、无热原
注射用无菌分装产品
注射用无菌粉末的理化性质的测定
热稳定性的测定
确定是否可进行灭菌
临界相对湿度
控制环境相对湿度
粉末晶型检查
流动性
生产工艺
原材料准备
容器、胶塞灭菌
原材料的精制
溶剂结晶法：乙醇为溶剂、结晶状态为球形，粒状较好
喷雾干燥法：多为球形
分装
无菌室中进行、容量法分装
灭菌
耐热品种：可补充灭菌，如青霉素120℃1h
不耐热品种：无菌操作
异物检查
无菌分装工艺中存在的问题及解决方法
装量差异
粉末流动性（吸潮、晶型、粒度等）
澄明度
防止污染
无菌度问题
层流洁净技术，无菌操作
吸潮变质
注射用冻干制品
将药物溶液预先冻结成固体再在低温低压条件下 从冻结状态不经液态而直接升华除去水分的一种干燥方法 
冷冻干燥（cryodesiccation）
优点
避免药物热分解
产品质地疏松
含水量低，减少药物水解
污染少
计量准确
原理

操作
制备工艺

测定产品共熔点
预冻：降至共熔点下10-20℃。速冻法、慢冻法
升华干燥
一次升华
反复冷冻升华法
预冻过程中反复升降预冻，使制品晶体结构由致密变为疏松
适用于熔点低、粘稠、引湿大的物质
再干燥：0℃或室温
冷冻干燥中常出现的异常现象及处理方法
含水量偏高
液层过厚、供热不足、真空度不够、冷凝器温度不够低——对症解决
喷瓶
预冻不实，供热过快——预冻温度在共熔点下10~20℃，加热温度不超过共熔点
产品外型不饱满或萎缩
粘度大的产品易出现——加填充剂、反复冷冻干燥
冷冻干燥品举例
注射用辅酶A，见课本
眼用制剂
直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂 杀菌、消炎、缩瞳、麻醉
概述
分类
滴眼剂：1~数滴/次
洗眼剂：剂量大（10~100mL）
眼内注射溶液
其他眼用制剂：眼用膜剂、眼膏剂
分散类型
溶液型（水溶液，油溶液）
混悬型
乳剂型
胶体溶液型
眼用药物的吸收途径及影响吸收的因素
吸收途径
角膜途径：角膜→前房→虹膜
局部作用
结膜途径：结膜→巩膜→眼球后部
全身作用
影响吸收的因素
生理因素
角膜通透性
药物从眼睑缝隙的损失和泪液的稀释
增加给药次数
药物从外周血管消除
可能引起全身副作用
刺激性
刺激性↑，扩张血管、泪液稀释，药效↓
剂型因素
pH指和pKa值的影响

药物分子型和离子型的相对数量
药物脂、水溶性
表面张力
张力↓→药效↑（与泪液混合、与角膜浸润）
粘度
粘度↑→吸收↑（接触时间↑、刺激性↓），但扩散减慢
渗透促进剂
对刺激性要求较高，种类不同作用不同
如：聚乙烯醚非离子表面活性剂和烷基多糖（≤0.5%）促进肽类药物吸收，且无刺激性
给药方式
眼表面给药和眼后部给药
滴眼剂与洗眼剂
滴眼剂（eye drop）的定义及质量要求
定义
由药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂。可分为水性或油性溶液、混悬液或乳状液
质量要求
pH
眼可耐受pH为5~9
pH6~8无不适感
＜5或＞11.4均有明显刺激性
常用的pH调节剂
巴氏硼酸盐缓冲液
沙式磷酸盐缓冲液
吉斐缓冲液
醋酸钠-硼酸缓冲液
渗透压
眼球对渗透压的感觉不如对pH值敏感
适应渗透压≈0.6~1.5%的NaCl溶液
＞2％有明显不适感；低渗溶液调成等渗
除另有规定外，应与泪液等渗
无菌
外伤、手术用：绝对无菌，不加抑菌剂
一般滴眼剂：无致病菌，不得检出绿脓杆菌和金葡菌，可加抑菌剂
常用抑菌剂

可见异物
要求比注射液稍低
肉眼观察不得有金属屑、玻璃屑、长度超过2mm的纤维和其它不溶性异物
粒度（混悬型）
强力振摇吸取一定量（相当于主药10μg）镜检，大于50μm不得多于2个，不得检出大于90μm的颗粒
粘度
4.0~5.0mPa·s
沉降体积比
混悬型滴眼剂应不低于0.90
稳定性
类似注射剂
洗眼剂
定义
指由药物制成的无菌澄明水溶液，供冲洗眼部异物或分泌液、中和外来化学物质的眼用液体制剂
如生理盐水、2%硼酸溶液等
眼用液体制剂的制备
工艺流程
外伤和手术用滴眼剂
按安瓿剂生产工艺，单剂量包装，无菌或无菌操作
普通滴眼剂
多剂量包装
药物性质稳定

主药不耐热
全部无菌操作
洗眼剂
输液工艺，输液瓶包装
根据使用要求与药物性质
眼用液体制剂的制备
容器及附件的处理
塑料瓶：滤过的蒸馏水或去离子水、环氧乙烷灭菌
玻璃瓶：同大输液。玻璃瓶干热或热压灭菌，橡胶塞煮沸灭菌
配滤
工艺同注射剂相近
混悬型滴眼剂：药物应微粉化
药液的灌装
大生产多用减压灌装法
处方及制备工艺
氯霉素滴眼液

醋酸可的松滴眼液（混悬液）

硝酸毛果云香碱滴眼液
氧氟沙星滴眼液