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第四章：液体制剂
人民卫生出版社《药剂学》液体制剂章节的总结整理，包括液体制剂的溶剂和附加剂、表面活性剂和增加药物溶解度的方法、低分子溶液剂等。
编辑于2022-01-22 22:03:35- 液体制剂
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液体制剂
概述
液体制剂的含义
药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂，可供内服或外用
特点
药物分散程度大，吸收快
给药途径多，易分剂量
可减少固体给药刺激性
可提高某些药物生物利用度
缺点
稳定性差
携带、运输、贮存不方便
质量要求
均相制剂外观澄明、均匀
非均相制剂分散相粒子应均匀，浓度准确
口服应可口，分散介质以水为最佳
外用应无刺激性
液体制剂应具一定防腐能力
包装适宜，方便携带和运输
液体制剂的分类
均相分散体系
溶液（真溶液）
低分子溶液
高分子溶液（亲水胶）
非均相分散体系
溶胶（疏水胶）、混悬剂、乳剂
按分散情况分类
内服液体制剂
合剂、混悬剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂、滴剂、醑剂
外用体液制剂
皮肤用
洗剂、搽剂
五官科用
洗耳剂、滴耳剂、洗鼻剂、含漱剂、滴牙剂
直肠、阴道、尿道
灌肠剂、灌洗剂
注射用液体制剂
按给药途径分类
液体制剂的溶剂和附加剂
溶液剂：溶剂 溶胶剂、混悬剂、乳剂：分散介质
常用溶剂
根据相似相溶规律选择溶剂 水（极性溶剂）：溶解盐类或其他强电解质 植物油（非极性溶剂）：溶解油溶性药物
极性溶剂
水（water）
最常用，能溶解大多数无机盐和极性大的药物，易影响药物稳定性，易产生霉变
甘油（glycerin）
能与水、乙醇、丙二醇等互溶，可内服或外用，其中外用制剂应用多，30%以上有防腐作用
二甲亚砜（DMSO）
万能溶剂，能溶解多种药物，但毒性，刺激性较大，应用受限制
半极性溶剂
乙醇（alcohol）
能与水、甘油、丙二醇任意比例混合，能溶解大部分有机药物。20%以上有防腐作用。但有一定生理活性，易挥发，易燃烧
丙二醇（propylene glycol）
可内服及肌内注射，毒性小，无刺激性。能溶解许多药物，能延缓药物水解，增加药物稳定性
聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）
按分子量大小命名，分子量逐渐增大，从液态→半固体→固体，分子量1k以下为液态，如PEG200/300/400/600，理化性质稳定，与水配合是良好溶剂，对一些易水解药物有稳定作用
非极性溶剂
脂肪油
植物油：麻油、豆油、花生油、橄榄油，能溶解油溶性药物，易酸败，多用于外用制剂（洗剂、搽剂、滴耳剂）
液体石蜡
分为轻质与重质，多用于外用制剂
乙酸乙酯
在空气中易氧化，需加入抗氧剂。多用于搽剂的溶剂
常用的附加剂
防腐剂（preservatives，antiseptics）
防腐剂的重要性
液体制剂易被微生物污染，易染菌生霉，一旦长霉，就不能供临床应用 抗菌药物液体制剂也会产生微生物，也需防腐
防腐措施
防止污染
防止微生物污染是防腐的重要措施 ，特别要防止酵母菌、青霉菌污染 制剂生产条件和处方设计上采取措施，防止微生物污染和生长 严格 按照 GMP 要求 进行生产
液体制剂中添加防腐剂
液体制剂生产过程很难完全防止微生物污染，少量污染通过 加入防腐剂 ，抑制其生长繁殖，也是重要的防腐措施
常用的防腐剂
对羟基苯甲酸酯类（羟苯烷基酯类，尼泊金类）
化学性质稳定，防腐作用优良
酸性、中性溶液中均有效
酸性溶液中作用强，微碱性溶液中作用减弱
抗菌作用随烃基碳数增加而增强，溶解度减小
有甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等，丁酯抗菌最强，溶解度最小
几种酯合并应用有协同作用，乙+丙和乙+丁常见
苯甲酸和苯甲酸钠
有效防腐剂
苯甲酸
防腐作用靠未解离的分子
pH影响大，降低pH有利抑菌，最适pH为4
苯甲酸钠
水中溶解度大于苯甲酸
酸性溶液中作用好，pH超过5，作用明显降低
山梨酸及其盐类

对霉菌、酵母菌抑制力好
防腐作用靠未解离分子，酸性溶液中作用好，最适pH为4
与其他防腐剂或乙二醇合用，有协同作用
盐类与山梨酸作用相同，需在酸性溶液中使用
季铵盐类
苯扎溴铵，又称新洁尔灭
苯扎氯铵，又称洁尔灭
醋酸氯已定（醋酸洗必泰）
广谱杀菌剂
其他防腐剂
30%甘油
0.05%薄荷油
0.01%-0.05%桉叶油
0.01%桂皮油
矫味剂（flavoring agents）
能在一定程度上掩盖与改善制剂的不良气味，便于内服
甜味剂（sweeting agents）
天然
蔗糖
单糖浆
具有芳香味的果汁糖浆
天然甜菊甙
人工甜剂
糖精钠
阿斯帕坦
芳香剂（spices flavers）
天然挥发油（薄荷油、陈皮油）或其制剂
人工合成香精（香蕉香精）
胶浆剂
淀粉、CMC-Na、MC、阿拉伯胶等胶浆
粘稠，干扰味蕾嗅觉，矫正涩酸味
泡腾剂
碳酸氢钠与有机酸，产生二氧化碳
溶于水呈酸性，麻痹味蕾，用于苦、涩咸味制剂
着色剂（coloring agents）
能改变制剂的颜色，美化外观，使患者乐于接受 内服着色剂多用于儿童用药 外用着色剂使药液醒目，便于识别
天然色素
有植物性和矿物性 可做食品和内服制剂着色剂
植物色素
苏木
甜菜红、胭脂虫红
姜黄
胡萝卜素
矿物性
氧化铁
人工合成色素
大多 毒性大 用量不宜过多
苋菜红、胭脂红、柠檬黄、胭脂蓝、日落黄，内服制剂可用
液体制剂用量百万分之五~十万分之一
外用制剂的着色剂
伊红（曙红）、品红、美蓝（亚甲蓝）、苏丹黄 G
增加药物溶解度的附加剂
增溶剂
助溶剂
潜溶剂
其他
表面活性剂和增加药物溶解度的方法
表面活性剂
分子中同时具有亲水基团和亲油基团，具有很强的表面活性，能使液体的表面张力显著下降的物质
增溶、乳化、润湿、杀菌、去污、起泡和消泡等作用
结构特征
吸附性
在溶液中正吸附
在固体表面的吸附
非极性固体表面单层吸附
极性固体可发生多层吸附
分类
阴离子表面活性剂
高级脂肪酸盐
碱金属皂：O/W 碱土金属皂：W/O 有机胺皂：三乙醇胺皂
良好的乳化能力，但易被酸破坏，一般供外用
硫酸化物
硫酸化蓖麻油 月桂醇硫酸钠 十六烷基硫酸钠
乳化能力很强，较稳定。主要用作外用软膏的乳化剂
磺酸化物
阿洛索OT 十二烷基苯磺酸钠 甘胆酸钠
渗透力强，去污力强，优良洗涤剂
阳离子表面活性剂
又称季铵化物
用于杀菌、防腐
主要有苯扎氯铵、苯扎溴铵、度米芬等
两性离子表面活性剂
天然：卵磷脂
合成：氨基酸型与甜菜碱型
碱性水溶液呈阴离子表面活性剂及，酸性水溶液呈阳离子表面活性剂
非离子表面活性剂
长链脂肪酸/醇、烷基、芳基
水中不解离，不受溶液pH影响
毒性低，能与大多数药物配伍
广泛用于外用、内服制剂及注射剂，个别还可用于静脉注射剂
基本性质和应用
基本性质
胶束的形成与结构
胶束
在溶液内部多个表面活性剂分子的亲油基团互相吸引，缔合在一起，形成亲油基团向内、亲水基团向外、在水中稳定分散、大小在胶体粒子范围的集合体
临界胶束浓度
CMC，开始形成胶束的最低浓度
亲水亲油平衡值（HLB值）
0~40之间，非离子型表面活性剂HLB在0~20
石蜡分子HLB=0，全疏水基团
聚氧乙烯HLB=20，全亲水基团
生物学性质
影响药物吸收
与蛋白质相互作用
酸性条件下，蛋白质与阴离子表面活性剂发生电性结合；碱性条件下则为阳离子
离子型表面活性剂可能使蛋白质失活
毒性一般，阳＞阴＞非离子
有刺激性，长期或高浓度使用可能出现皮肤黏膜损害
应用
增溶作用
起泡剂和消泡剂
起泡剂指可产生泡沫的表面活性剂，一般具有较强的亲水性和较高HLB值，在溶液中可降低溶液的表面张力使泡沫稳定 消泡剂HLB为1~3，可使泡沫破坏
去污剂
HLB一般13~16
消毒剂和杀菌剂
大部分阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂都可用作消毒剂，少数阴离子表面活性剂也有类似作用，如甲酚皂、甲酚磺酸钠等。
润湿剂、乳化剂
增加药物溶解度的方法
制成可溶性盐
引入亲水基团
使用附加剂
增溶剂（solubilizer）
常用增溶剂的 HLB 值为 15 18 ，常用 聚山梨酯（吐温类，Tweens) 和聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽类， Myrij）
影响胶束增容量的因素
胶束增溶剂的种类
药物的性质、分子量
温度
克氏点（krafft点）
离子型表面活性剂加热到这个温度时溶解度剧增
昙点（clound point）
非离子型表面活性剂加热到这个温度时溶解度骤降
增溶剂的用量及加入方法
先将药物与增溶剂混合，最好使完全溶解，然后再加水稀释
助溶剂（hydrotropy agent）
难溶性固体药物溶液中加入第三种物质时，由于形成络合物、复合物等，使难溶性药物溶解度增大，称为 助溶 加入的第三种物质称为 助溶剂
潜溶剂（cosolvent）
在 混合溶剂 中各溶剂在某一比例时，药物溶解度比在各单一溶剂中溶解度都大，出现极大值，该现象称为 潜溶（cosolvency 该混合溶剂称为潜溶剂（cosolvent）
药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值
低分子溶液剂
小分子原料药物以分子或离子状态分散在溶剂中形成供内服或外用的真溶液
溶液剂（solutions）
化学物质的内服或外用的均相澄清溶液
溶质为不挥发性药物，溶剂多为水，也有用醇或油做溶剂
制备方法
溶解法
药物称量→溶解→滤过→质量检查→包装
稀释法
将某些药物预先配制成浓溶液，临用前稀释至需要的浓度
化学反应法
质量要求
含量准确
澄明
稳定
色香味符合规定
复方碘溶液
溶解法制备，俗称卢戈氏溶液 
糖浆剂（syrups）
含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液 单纯蔗糖的近饱和水溶液称单糖浆或糖浆 磷酸可待因糖浆和鼻渊糖浆
浓度为85%（g/mL）或64.7%（g/g）
糖和芳香剂能掩盖药物的苦、咸等不适气味，容易服用，受儿童欢迎
蔗糖为营养物质，易染菌、进而发生酸败、变质
高浓度蔗糖含量近饱和，渗透压大，可抑制微生物生长繁殖，有防腐能力
蔗糖浓度较低时，应加入防腐剂
质量要求
糖浆剂含蔗糖应不低于45%
糖浆剂应澄清。在贮存中不得有发霉、酸败、产生气体等变质现象，并应符合微生物限度要求
根据需要可加入适宜的附加剂。如需加入防腐剂，山梨酸与苯甲酸用量不超过0.3%，尼泊金类不超过0.05%
必要时可添加适量的乙醇、甘油或其他多元醇作稳定剂
制备方法
溶解法
热熔法
将药用蔗糖置沸水中，继续加热至全溶，趁热过滤，降温后加入药物，搅拌、溶解、过滤，并通过滤器加纯化水至全量，分装即得。
适用于对热稳定的药物和有色糖浆的制备
冷溶法
室温下将蔗糖溶于纯化水或含药溶液中制备糖浆剂的方法。
适用于对热不稳定或易挥发的药物
混合法
将含药溶液与单糖浆均匀混合制备糖浆剂的方法
适用于制备含药糖浆
芳香水剂（aromatic waters）
芳香挥发性药物（多为挥发油）的饱和或近似饱和的水溶液 薄荷水
应澄明，必须具有原药相同的气味，不得有异臭、沉淀和杂质
浓度一般很低，可矫味、矫臭和作分散剂
制法因原料不同而异
化学药物和纯净挥发油用溶解法或稀释法
含挥发油的植物药材多用蒸馏法
浓芳香水剂
用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液
制备时加入滑石粉作为分散剂、吸附剂、助滤剂
醑剂（spirits）
挥发性药物的浓乙醇溶液 复方薄荷脑醑
可供内服与外用
用于制备芳香水剂的药物一般均可制成醑剂
药物浓度可达5~10%，乙醇浓度一般为60~90%
除用作治疗，也可用作芳香矫味剂
制备方法
溶解法
蒸馏法
酊剂（tinctures）
系指将原料药物用规定浓度的乙醇提取或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成 碘酊
供口服或外用
制备方法
溶解法
稀释法
浸渍法
渗漉法
甘油剂（glycerins）
药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂
甘油吸湿性大，应密封保存
制备方法
溶解法
化学反应法
胶体溶液型液体制剂
溶胶剂（sols）
固体药物微细粒子（1~100 nm）分散在水中形成的非均相分散体系，又称疏水胶体。 固体颗粒 非均相分散体系 热力学不稳定
概述
由多分子聚集体（固体药物微粒）作为分散相的质点（1~100nm）分散在液体分散介质中形成的胶体分散体系
质点小，分散度大，具强烈布朗运动，具有动力学稳定性
高度的热力学不稳定体系，易发生聚集，聚集后可能发生聚沉
溶胶的双电层构造（Stern双电层理论）
具有电动电位（ζ电位） 溶胶粒子在电场下与溶液发生相对移动时，分界面不是在固液界面处，而是有一层液体牢固地附在固体表面，并随表面运动。按电泳算出的就是此滑动面上的电势。 
ζ电位高低与稳定性有关
吸附层反离子↑，溶液反离子↓，ζ电位↓
吸附层反离子↓，溶液反离子↑，ζ电位↑
ζ电位表示胶粒间的斥力，可作为估计溶胶稳定性的指标

ζ电位高，胶粒间斥力大，胶粒不易碰撞聚结
ζ电位低于25mV，溶胶聚集速度增大
ζ电位接近零，溶胶极不稳定
电解质作用
可使扩散层变薄，ζ电位降低，胶粒易合并聚集
可改变ζ电位符号，即改变电泳方向
胶体粒子表面对某种反号离子有很强的吸附力，从而吸附了过多的反号离子
高分子化合物的保护作用
溶胶中加入足够量的高分子溶液，可在溶胶粒子表面形成吸附层，使胶粒不易聚集，提高了溶胶稳定性，加入的亲水胶体称为保护胶体
溶胶的相互作用
相反电荷的溶胶相互混合，当总电荷量相等时，会发生沉淀
溶胶的性质
光学性质
丁达尔效应
电学性质
电泳现象
动力学性质
布朗运动，动力学稳定体系
热力学性质
比表面积和界面能大，热力学不稳定体系
制备
分散法
机械分散法
常采用胶体磨进行制备
胶溶法
又称解胶法，使新生的粗粒子重新分散成溶胶粒子的方法
超声分散法
超声波产生的能量使粗分散相粒子分散成溶胶剂的方法
凝聚法
物理凝聚法
通过改变分散介质的性质使溶解的药物凝聚成为溶胶的方法
化学凝聚法
借助于氧化、还原、水解、复分解等化学反应制备溶胶的方法
高分子溶液剂（polymer solutiongs）
高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相液体药剂 以水为溶剂者，称亲水性高分子溶液剂，或胶浆剂 分子状态稳定 均相分散体系 热力学稳定
性质
电学性质
含羧基，带负电荷
纤维素、树胶类（淀粉、阿拉伯胶、西黄蓍胶、鞣质、树脂、磷脂、酸性料（伊红、靛红）、海藻酸钠）
含氨基，带正电荷
血红素，壳聚糖
含羧基和氨基，等电点时不带电
明胶，蛋白质
荷电的高分子在溶液中有电泳现象
溶液 pH＜等电点，带正电荷 如胃蛋白酶在 pH2 以下带正电荷 ，明胶 pH4 以下带正电荷 溶液 pH＞等电点，带负电荷
热力学性质
均相热力学稳定体系
含大量亲水基团羧基、羟基、氨基（极性基团），能发生水化作用，分子周围形成牢固的水化膜，阻止质点相互聚集，是稳定的主要因素
聚结现象
大量电解质盐析（salting out）
盐析，由于电解质的强烈水化作用，结合了大量的水分而破坏了高分子水化膜，使高分子化合物凝结而沉淀
加入脱水剂（乙醇、丙酮等），破坏水化膜聚结
絮凝现象
其他原因如盐类，射线，pH值，絮凝剂等破坏水化膜，发生沉淀
两种带相反电荷的高分子溶液由于电荷中和发生聚结沉淀
高分子的渗透压
亲水性高分子溶液有较高渗透压，渗透压大小与高分子溶液的浓度有关
高分子的粘度与分子量
高分子溶液的粘度与分子量的关系  K和α值与温度、聚合物、溶剂性质有关，也和分子量大小有关
胶凝性
一些亲水胶（如明胶）在温热条件下为黏稠性流动液体，温度降低时形成凝胶
凝胶
呈链状分散的高分子形成网状结构，将分散介质全部包含在网状结构中，形成不流动的半固体状物
胶凝
形成凝胶的过程
干胶
凝胶失去网状结构中的水分，体积缩小，形成干燥固体
触变性
有些亲水性胶体溶液，在一定温度下静置时，胶体溶液逐渐变为凝胶，一经振摇又成为可流动的胶体溶液的可逆变化的性质
六偏磷酸钠与柠檬酸以1：0.8~1.2配成的溶液
制备
甲紫溶液、羧甲基纤维素钠胶浆剂
有限溶胀
溶胀是指水分子渗入到高分子化合物分子间的空隙中，与高分子的亲水基团发生水化作用，结果使高分子空隙间充满了水分子，体积膨胀，这个过程称 有限溶胀
静置即可
无限溶胀
由于高分子空隙间存在水分子，降低了高分子化合物分子间的作用力（范德华力），使溶胀过程继续进行，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液，这一过程称为 无限溶胀 。
需搅拌或加热
二者速度和条件依高分子品种不同而不同
明胶
碎成小块，水中浸泡 3 ~ 4 小时，使 完成有限溶胀，然后 加热搅拌形成澄明溶液
胃蛋白酶
撒在水面，待其自然溶胀后，再搅拌形成溶液
淀粉
水中立即膨胀，必须加热至60~70℃才能完成无限溶胀
混悬剂
难溶性固体原料药物分散于液体介质中制成的非均相液体制剂
概述
粒度：0.5~10μm
分散介质：水、植物油
热力学和动力学不稳定
非均匀分散体系
液体混悬剂
干混悬剂
按混悬剂的要求将药物制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇即迅速分散成混悬剂
选择药物的条件
难溶性原料药物需制成液体制剂供临床应用
用药剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时
两种溶液混合因溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物时
使药物产生缓释作用
毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂使用
质量要求
符合一般液体制剂的质量要求
药物稳定，在使用和贮存期间质量合格
颗粒应细腻均匀，颗粒大小符合该剂型要求
颗粒沉降速度应慢，沉降后不应结成块状，经振摇能迅速再均匀分散
有一定粘度
外用混悬剂应易于涂布
稳定性
化学稳定性：取决于主药性质 物理稳定性：既是动力学不稳定体系，又是热力学不稳定体系 处方设计应考虑微粒沉降与聚集
混悬粒子的沉降速度
混悬剂分散相微粒大于胶粒，易受重力作用沉降，沉降速度符合Stokes定律 
尽量减小微粒半径
增加分散介质粘度，减少固体微粒与分散介质之间的密度差
加入高分子助悬剂
微粒的荷电与水化
混悬剂微粒因解离或吸附离子而荷电，具有双电层结构与ζ电位
双电层中离子因水化形成水化膜，阻止微粒的相互聚结（疏水性药物弱）
向混悬剂中加入少量的电解质，可改变双电层的构造和厚度，使混悬剂聚结并产生絮凝
絮凝与反絮凝（flocculation&deflocculation）
混悬剂中微粒分散度较大，表面自由能较高
 固液界面张力对一定的混悬剂是一定的，只有ΔA↓，才能ΔG↓，减少高表面自由能体系降低表面自由能的趋势，因此微粒间要有一定的聚集
絮凝剂与反絮凝剂主要是不同价数的电解质
絮凝
在混悬剂中加入适量电解质，使ζ电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体的过程
絮凝特点
ζ电位20~25mV
沉降速度快
沉降体积大
振摇后能迅速恢复均匀混悬状态
反絮凝
向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使ζ电位升高到50~60mV，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程
同一电解质因用量不同，可以是絮凝剂，也可以是反絮凝剂
产生的主要原因是微粒间的排斥力与吸引力
微粒体系能够呈絮凝状态或一直保持反絮凝状态而不沉淀，体系就具有良好的物理稳定性
结晶的增长与转型
必须加入抑制剂，阻止微粒成长
混悬剂中药物颗粒大小不可能完全相同，小颗粒溶解度＞大颗粒溶解度，微粒半径和溶解度关系为  小微粒溶解度大不断溶解，大微粒过饱和不断生长，使沉降速度加快，混悬剂稳定性降低
结晶性药物发生晶型转变，影响药效
防止过程中亚稳定型转变为稳定型，改变微粒的沉降、结块，改变混悬剂的生物利用度 亚稳定型比稳定型溶解度大，从剂型中溶出速度快，吸收好
分散相的浓度和温度
温度升高与降低，能够促使药物溶解或结晶，造成结晶长大，晶型转变或晶癖改变影响混悬剂的物理稳定性或药效
同一分散介质中分散相浓度增加，混悬剂稳定性降低
混悬剂的稳定剂
为了增加混悬剂的物理稳定性，在制备时加入的能使混悬剂稳定的附加剂
助悬剂
能增加液体分散介质的黏度以降低难溶性固体微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂
作用
提升分散介质黏度
提升微粒亲水性，形成保护膜
阻碍合并、絮凝，防止结晶转型
触变胶
触变性
品种
低分子助悬剂
如甘油、糖浆剂等
高分子助悬剂
天然的高分子助悬剂
阿拉伯胶、西黄蓍胶
合成或半合成高分子助悬剂
MC、CMC-Na、HPC、HPMC、PVP 卡波普 
硅藻土
触变胶
2%单硬脂酸铝溶于植物油中
润湿剂
能增加难溶性固体药物颗粒被水润湿的附加剂
作用
降低界面张力
增加疏水药物的亲水性，促使疏水颗粒被水湿润
品种
常用HLB值7~9之间的表面活性剂
聚山梨酯类、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油类等
絮凝剂与反絮凝剂
作用
絮凝剂使混悬剂处于絮凝状态，增加混悬剂的稳定性
反絮凝剂增加混悬剂流动性，使之易于倾倒，方便使用
品种
枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐及一些氯化物等
制备
使混悬剂微粒有适当的分散度，并应尽可能分散均匀，以减小微粒的沉降速度，使混悬剂处于稳定状态
分散法
工艺流程
操作要点
亲水性药物：加水研磨
疏水性药物：先将药物与润湿剂共研，再加液淹没
质重、硬度大的药物：水飞法
制备器械：乳钵、乳匀机、胶体磨
凝聚法
物理凝聚法
将分子和离子分散状态分散的药物溶液加入另一分散介质中凝聚成混悬液的方法
化学凝聚法
用化学方法使两种药物生成难溶性的药物颗粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法
评价的方法
沉降容积比的测定
重新分散实验
微粒大小测定
光学显微镜
库尔特粒度分析仪
沉降天平法测定
絮凝度测定
ζ电位测定
＜25mV，絮凝状态
50-60mV，反絮凝状态
流变学测定
粘度计
乳剂
互不相溶的两相液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均相的液体制剂
概述
特征
直径一般在1~100nm
分散度大，表面自由能高，属于热力学不稳定体系——聚集动力学不稳定体系
沉降或漂浮
须加入乳化剂，维持稳定
可内服、外用、注射。涉及到液体制剂、注射剂、栓剂、软膏剂和气雾剂等
乳剂的基本组成
基本组成
水相water phase（W）：水或水溶液
油相oil phase（O）：与水不相混溶的有机液体
乳化剂emulsifier：防止油水分离的稳定剂
形成
水包油型乳剂（O/W）
油包水型乳剂（W/O）
复乳（multiple emulsions）：多重乳剂
W/O/W，O/W/O
作为新型载体系统在靶向制剂中研究
乳剂类型

O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别
乳剂的分类
普通乳emulsion：1~100μm
乳白色不透明溶液
亚微乳submicroemulsion：0.1~1.0μm
常作胃肠外给药载体，静注乳剂（0.25~0.4μm）
纳米乳nanoemulsion：≤100nm
光线可透过乳剂而不折射，肉眼可见为透明液体，可称纳米乳或微乳
乳剂的特点
可口服、外用、注射
液滴的分散度高，吸收和药效发挥快，生物利用度高
油性药物的乳剂计量准确，服用方便
O/W型乳剂可掩盖不良味道
外用乳剂改善皮肤、黏膜的透过性，减少刺激
静脉注射乳剂分布快、靶向性好，可作营养乳剂
乳化剂
可以阻止分散相聚集而使乳剂稳定的第三种物质
乳化剂的作用
吸附于乳滴界面，降低乳滴形成过程中的表面张力，保持乳剂分散度和稳定性
大大减小制备过程中消耗的机械能
乳化剂应具备的条件
有较强的乳化能力，降低油水两相之间的界面张力，在乳滴周围形成牢固的乳化膜
有一定的生理适应能力，无毒，无刺激性
受各种因素影响小，如酸、碱、辅助乳化剂等
稳定性好
乳化剂的种类
合成乳化剂（表面活性剂类）
分子中有较强的亲水亲油基，在乳滴周围形成单分子乳化膜
阴离子型表面活性剂
常用于外用乳剂 
O/W型
硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸钾、十二烷基硫酸钠等
W/O型
硬脂酸钙
非离子型表面活性剂
脂肪酸山梨坦
W/O型，span类
聚山梨酯
O/W型，tween类
聚氧乙烯脂肪酸酯类
O/W型，Myrij
聚氧乙烯脂肪酸醚类
O/W型，Brij
聚氧乙炔聚氧丙烯共聚物类
O/W型，Poloxamer、Pluronic F68
天然乳化剂
亲水性较强，能形成多分子乳化膜，制成O/W乳剂，粘度大，乳剂稳定性好
种类多，亲水性强，一般为O/W型乳化剂，在乳滴周围形成多分子乳化膜，需加入防腐剂
常用品种
阿拉伯胶
在O/W界面形成多分子膜
乳化能力强，但黏度较小，常与西黄蓍胶，琼脂合用
适宜乳化植物油或挥发油，用于内服，不作外用
西黄蓍胶
粘度高，乳化能力差，常与阿拉伯胶合用
明胶
为蛋白质，形成的膜因pH值变化而带不同电荷，易受溶液电解质或pH影响产生凝聚作用
杏树胶
乳化能力和粘度大于阿拉伯胶
磷脂
卵黄中含有卵磷脂，大豆中含有豆磷脂
用量少，乳化能力强，O/W型乳剂
内服或外用，纯品可作注射用
固体乳化剂
一些不溶性固体粉末，能被吸附在油水界面形成乳化膜 
固体粉末与水相的接触角决定乳剂类型
θ＜90°，形成O/W型乳剂
氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、硅藻土、白陶土等
θ＞90°，形成W/O型乳剂
氢氧化钙、氢氧化锌等
辅助乳化剂
主要指与乳化剂合并使用，能增加乳剂稳定性的乳化剂 提高乳剂粘度，增强乳化膜强度
增加水相粘度
MC、CMC-Na、HPC、海藻酸钠、琼脂等
增加油相粘度
鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等
乳化剂的选择
根据乳剂的类型选择
根据乳剂的给药途径选择
口服乳剂
要求无毒、无刺激性
O/W型
多选用天然乳化剂或亲水高分子溶液
外用乳剂
无刺激性的表面活性剂
通常用肥皂、固体粉末
不宜用高分子溶液（易干结成膜）
注射用乳剂
选用无毒、安全乳化剂
磷脂、泊洛沙姆等
根据乳化剂性能选择
乳化性能强
性质稳定
受外界因素（酸碱盐等）影响小
无毒无刺激性
混合乳化机的选择
使用混合乳化剂达到最适HLB值
更好发挥乳化作用，提高界面膜强度，增加乳剂的稳定性、调节乳剂稠度、改善柔润性和涂展性
调节HLB值：乳化一种油需要一定的HLB值的乳化剂
混合乳化剂的HLB值有加和性
HLB值高的乳化剂与HLB值低的乳化剂混合可达到所需HLB值 
阴离子型和阳离子型乳化剂反应，不能混合使用
乳剂的形成理论
降低表面张力
比表面积大，表面自由能大，乳剂趋于降低表面自由能，乳滴合并，乳剂不稳定
降低表面自由能，加入乳化剂
形成牢固的乳化膜
乳化剂吸附在乳滴周围，在乳滴表面定向排列，形成乳化膜（emulsifying layer）
降低界面张力和表面自由能
阻止乳滴合并
分类
单分子乳化膜
表面活性剂类乳化剂
若为离子型表面活性剂，带同种电荷，互相排斥使乳剂稳定
多分子乳化膜
亲水性高分子化合物类乳化剂
强亲水性，有效阻止油滴合并，并增加分散介质的粘度
固体颗粒乳化膜
固体微粒足够细，重力不易引起沉淀，且又对油水两相均有一定亲合力时，可吸附于乳滴表面，形成固体颗粒膜
阻止乳滴合并
硅藻土、氢氧化镁
复合凝聚膜
两类或两类以上乳化剂组成
更牢固，乳剂更稳定
胆固醇+SDS，鲸蜡醇+硬脂酸钠
乳化剂对乳剂类型的影响
乳化剂的性质和HLB值
表面活性剂类
亲水基＞亲油基，O/W型
亲油基＞亲水基，W/O型
高分子类
亲水基＞＞亲油基，O/W型
相容积比对乳剂的影响
相容积比

几何学上，相同粒径球体最紧密填充，最大体积分数为74%
实际上，φ一般为25~50%，过大过小均不稳定
制备稳定的乳剂需满足
提供足够的能量
W=σ·ΔA
提供乳剂稳定的必要条件：加入乳化剂
降低界面张力
液滴自身保持球体
加乳化剂
形成牢固的乳化膜
形成电屏障，利于乳剂稳定
乳化剂是离子型表面活性剂
乳剂的稳定性
分层
乳剂放置后出现分散相粒子上浮或下沉的现象，又称乳析
分层的主要原因：密度差
由重力产生
分层特点
轻轻振摇即能恢复成乳剂原来的状态（界面膜、乳滴大小没有变），可逆过程
容易引起絮凝和破裂
絮凝
乳滴聚集形成疏松的聚合体，经振摇即能恢复成均匀乳剂的现象
乳剂合并的前奏
絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂
乳滴间的相互作用力
絮凝特点
转相
O/W型乳剂与W/O型乳剂的相互转变
转相的原因
乳化剂的性质
O/W型乳剂中加入氯化钙即转变为W/O型
相容积比的变化
W/O型乳剂在φ50~60%时易转相
O/W型乳剂在φ90%时易转相
合并和破坏
合并（coalescence）：乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴
破裂（breaking/creaking）：乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相
乳化膜被破坏，不可逆过程
酸败
光、热、空气、微生物等导致乳剂变致
预防措施
抗氧剂
防腐剂
乳剂的制备
乳剂的制备方法
油中乳化剂法（干胶法）

水中乳化剂法（湿胶法）

制备要点
先制备初乳
植物油:水:胶=4:2:1
液体石蜡:水:胶=3:2:1
挥发油:水:胶=2:2:1
干胶法适用于乳化剂为细粉者
用干燥研钵，一次加入比例量水，同一方向研磨
湿胶法不必是细粉，可制成胶浆（水2胶1）即可。油相分次加入胶浆中
新生皂法

此法多用于乳膏剂的制备
两相交替加入法
向乳化剂中每次少量交替加入水或油，边加边搅拌，即可生成乳剂
天然胶类，固体微粒乳化可用此法
机械法

本法借助机械提供的强大能量制成乳剂，可不考虑混合顺序
纳米乳的制备
复合乳剂的制备
乳化器械
研钵
小量手工制备，分散相颗粒较大，分布不均匀
搅拌机
分为高速搅拌乳化、低速搅拌乳化装置
如要求分散极细，可先用简单搅拌器制成粗品，再用胶体磨或乳匀机处理，机械制备的乳剂分散相细小均匀
乳匀机
借助强大推动力将两相液体通过乳匀机的细孔而形成乳剂，可通过一步或二步乳匀机使乳滴变细小
胶体磨
利用高速旋转的转子和定子之间的缝隙产生强大剪切力
超声波乳化器
有多种品种超声波发生器
乳剂中药物的加入方法
水溶性药物先制成水溶液，可在初乳制成后加入
油溶性药物先溶于油，乳化时尚需适当补充乳化剂用量
在油、水两相中均不溶的药物可用亲和性大的液相研磨再将其制成乳剂
大量生产时，药物能溶于油的先溶于油，可溶于水的先溶于水，然后将乳化剂以及油水两相混合进行乳化
乳剂的质量评定
测定乳滴大小
显微镜测微仪
激光散射光谱
透射电镜
库尔特粒度测定仪
分层现象的观察
以半径10cm的离心机每分钟4000转的速度离心15分钟，不应有分层现象
乳剂可能会出现相分离的现象，但经振摇应易再分散
测定乳滴合并速度
稳定常数的测定
其他液体制剂
洗剂（lotions）
专供涂抹、敷于皮肤的外用液体制剂
搽剂（liniments）
专供揉搽皮肤表面用的液体制剂
涂剂（paints）
用纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤或口腔、喉部黏膜的液体制剂
含漱剂（gargarisms）
用于咽喉、口腔清洗的液体制剂
合剂（mixtures）
以水为溶剂、含有一种或一种以上药物成分的内服液体制剂，在临床上除滴剂外所有的内服液体制剂都属于合剂
滴耳剂（ear drops）
供滴入耳腔内的外用液体制剂
滴鼻剂（nasal drops）
专供滴入鼻腔内使用的液体制剂
滴牙剂（tooth drops）
用于局部牙孔的液体制剂
灌肠剂（clysters）
经肛门灌入直肠使用的液体制剂
灌洗剂（irrigations）
清洗阴道、尿道的液体制剂，洗胃用的液体制剂亦属灌洗剂