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固体制剂-概述、散剂、颗粒剂、胶囊剂与微丸
人民卫生出版社《药剂学》散剂、颗粒剂、胶囊剂与微丸章节的总结整理以及固体制剂的概述，非常实用，值得收藏。
编辑于2022-01-22 22:08:05- 相似推荐
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固体制剂
概述
优点
物理、化学、生物稳定性良好
制备工艺简单、成本低廉
包装、运输和使用方便
共性
共同的操作单元

共同的体内过程

Noyes-Whitney溶出方程
改善药物溶出的制剂学措施
S ↑—增加溶出面积：微粉化（球磨机、气流粉碎、纳米结晶等）
CS↑—增加药物溶解度：改变晶型；固体分散体、纳米乳
k—取决于生物药剂学性质：搅拌、食物、黏度
粉体学性质及其药剂学应用
粉体学（micromeritics）
 研究粉体的基本性质及其应用的科学 粒径及粒度分布 形状与比表面积 堆密度与孔隙率 粉体流动性与休止角 粉体吸湿性与润湿性 粉体压缩性
粒径表征
几何学粒径

有效径：Stocks径
是与粒子在液体中具有相同沉降速度的球的直径，又称沉降速度相当径
筛分径
 
当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网上时，粗细筛孔直径的算术或几何平均值称为筛分径，记作DA
粒径测定
粒度和粒度分布测定法
显微镜法
应无凝聚现象，并不得检出该剂型或各品种项下规定的50μm及以上的粒子
筛分法
测定范围在45 μm以上
手动筛分法和机械筛分法适用于测定大部分粒径大于75 μm的样品
空气喷射筛分法适用于粒径小于75 μm的样品
光散射法
通过测量散射光的能量分布（散射角）计算出颗粒的粒度分布。本法的测量范围可达0.02-3500 μm。所用仪器为激光散射粒度分布仪
概要
第一法、第二法用于测定药物制剂的粒子大小或限度
第三法用于测定原料药或药物制剂的粒度分布
粒度分布

反映粉体中不同粒径大小的粒子分布情况
可用频率分布或累积分布表示
平均粒径：在制药行业中最常用的平均粒径为中位径（medium diameter），也叫中值径，在累积分布中累积值正好为50%所对应的粒径，常用D50表示
筛分（sieving）
借助药筛，将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作，为获得均匀的粒子群
不同的筛

中国药典规定的标准药筛与粉末等级
“目”数以每一英寸(2.54cm)长度上的筛孔的数目来表示。
粒径和粒度分布控制的意义
粒径与溶出关系：一般来说，粒径越小，溶出越快
粒径与分散度关系：在液体介质中，一定的粒径能保证粒子悬浮，约为0.5-10 μm
在固体制剂中粒度分布均匀有利于确保含量均匀度
在气雾剂中控制粒度为1-5 μm有利于到达肺部
在外用皮肤制剂如软膏或者眼用制剂中粒度要求极细粉，以减少刺激性
减小粒径的方法
粉碎（comminution）
将粉末颗粒或聚集体尺寸减小的机械过程。粒度减小通常也称为微粉化（micronization），它表示将粉末颗粒的尺寸减小到微米级的直径
意义

减小粒径，增加表面积，促进溶出和吸收
增加粒子数，有利于分剂量准确
有利于改变粒子形状（如变为球形），有利于增加流动性
粉碎设备
球磨机
 应当处于b）抛落状态
结构简单，密闭操作，粉尘少
适用于毒剧药、贵重药、吸湿性强药物
适用于制备无菌物料
可得10 μm左右微粉
缺点：效率低、时间长、磨损大
气流粉碎机（流能磨）

利用高压气流使药物的颗粒之间以及颗粒与室壁之间碰撞而产生强烈的粉碎作用
可超微粉碎至3～20 μm，被称为“超级粉碎机”
高压喷嘴→焦耳-汤姆逊冷却效应，适用于热敏性物料和低熔点物料粉碎，如抗生素、酶等
设备简单，可用于无菌粉末的粉碎
粉碎费用高
冲击式粉碎机

“万能粉碎机”之称，作用力以冲击力为主
适用于脆性、韧性物料，可达到中粉、细粉、最细粉水平
粉碎方法
干法粉碎
药物经干燥（水分<5%)后进行粉碎
大多采用此法粉碎
湿法粉碎
加液研磨
适用于难以研细的药物，如樟脑、冰片、薄荷脑等
避免粉尘飞扬，减轻有毒或刺激性物料对人危害
采用水飞法粉碎矿物药，如珍珠、滑石等

区别：物料干燥后粉碎或加水（或液体）的粉碎
粉体的流动性与休止角（angle of repose）

休止角是粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角，用θ表示
常用测定方法有固定锥底法
休止角越小，摩擦力越小，流动性越好
一般认为θ≤40°时可以满足生产上对流动性的需要
粉体的堆密度与振实密度

堆密度（bulk density）是粉体样品自然地充填规定容器时，单位体积粉体的质量，单位一般以g/ml表示。
振实密度（tapped density）是对粉体层进行多次振荡，最后体积不变时得到的密度，又称最紧堆密度。
真密度 (ture desity) ：除去任何空隙体积的粉体密度
粒密度 (granule desity)，又称颗粒密度：除去颗粒间隙体积，含有颗粒表面及内部体积的密度
空隙率（porosity）是粉体层中空隙所占有的比率。分为颗粒内空隙率、颗粒间空隙率和总空隙率。
粉体的吸湿性与临界相对湿度
吸湿：固体表面吸附水气分子的现象

吸湿平衡曲线：求出药物在不同湿度下的（平衡）吸湿量，再以吸湿量对相对湿度作图
临界相对湿度（Critical Relative Humidity，CRH）
 1-尿素 2-枸橼酸 3-酒石酸 4-对氨基水杨酸钠
水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度（Critical Relative Humidity，CRH），水溶性药物均有固定的CRH值；一般CRH越大，愈不易吸湿
Elder假说
混合物的CRH约等于各药物CRH的乘积，即CRHAB≈CRHA×CRHB，而与各组分的比例无关
适用于水溶性药物的混合物，它不适用于有相互作用或有共同离子影响的药物
不适用于非水溶性药物的混合物
CRH的药剂学应用

生产贮藏条件：应将生产以及贮藏环境的相对湿度控制在药物CRH值以下以防止吸湿
防湿性辅料选择：一般应选择CRH值大的辅料
考察包装材料的透湿性：一般用透湿系数P评价
粉体的的润湿性与接触角

润湿性 (wetting) 是指固体界面由固-气界面变为固-液界面现象
固体的润湿性用接触角θ表示
粉体的润湿性对固体制剂的崩解性、溶出度等具有重要意义
常采用表面活性剂增加难溶性药物的润湿性
混合（mixing）
混合：两种及两种以上的粉体均匀混合的操作过程
混合目的：混合均匀、含量准确、色泽一致
混合方法
调拌混合 Spatulation：刮刀
研磨混合 Trituration：研钵和研杵
过筛混合 Sifting：筛网
流化混合 Fludization：流化床
混合机 Blender：大工业生产通常使用
影响混合效果的因素
各组分份量差别较大：采用配研法，也称等量递加法

各组分密度：密度轻者先放
各组分粘附性与带电性
一般应将量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量小或易吸附者后加入
通常加入少量表面活性剂、润滑剂或增大湿度，可消除混合产生静电
含液体或易吸湿性的组分
采用吸收剂：磷酸钙、白陶土、蔗糖
易吸湿成分：无水物代替结晶水物；
吸湿性强药物在CRH以下迅速混合；
混合后引起吸湿则分别包装
含可形成低共熔混合物的组分：避免低共熔物混合比
散剂（powders）
指原料药物与适宜的辅料经粉碎、均匀混合而制成的干燥粉末状制剂
散剂分类
按临床用法
内服散（Powders for Internal Use）
口服（温水送服）
安宫牛黄散、五虎散
煮散（酒渍或煎汤服用）
三子散
溶液散
PEG散
外用散（Powders for External Use）
撒布剂或撒粉（dusting powders）
专供治疗、预防和润滑皮肤的散剂
冰硼散、六一散、九一散
吹散
耳、鼻、喉部位
珠黄吹喉散、珠黄散、吹耳散
按药味
单散剂与复散剂
按剂量
分剂量散与不分剂量散
散剂特点
比表面积大、易分散、起效快
内服散剂适用于吞服片剂或胶囊困难的患者，或者剂量太大不适合制成片剂或胶囊
儿科用散剂：工艺简单，易分剂量，适用婴幼儿服用
外用散剂覆盖面积大，起保护和收敛等作用
贮存、运输、携带比较方便
散剂的制备工艺
工艺流程
物料前处理→粉碎→过筛→混合→分剂量→质量检查→包装
散剂粉碎注意点
水溶性药物，不必粉碎太细
煮散剂应通过二号筛
具有苦味、刺激性强的药物，不宜粉碎过细
分剂量
目测法
重量法
容量法：机械化大生产常用
倍散
是指在毒性药、贵重药或剂量小的药物中添加填充剂制成的稀释散；应采用配研法（等量递加法）混匀并过筛。
散剂的质量检查

散剂通则
口服用散剂为细粉；儿科用和局部用散剂应为最细粉
化学药外用散剂：最细粉
儿科用散剂：最细粉
中药外用散剂：最细粉
中药外用散剂（用于烧伤或严重创伤）：细粉
口服用散剂（化学药和中药）：细粉
质量检查
外观均匀度
取供试品适量置光滑纸上，平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀的色泽，无花纹、色斑
干燥失重
除另有规定外，105℃干燥至恒重，减失重量不得过2.0%
 此即为另有规定的例外
水分
中药散剂，除另有规定外，不得过9.0%
装量差异
单剂量、一日剂量包装散剂量差异限度不得超过规定
凡规定检查含量均匀度的化学药和生物制品散剂，一般不再进行装量差异检查
举例
九一散
七厘散
珠黄吹喉散
颗粒剂（Granules）
原料药物与适宜的辅料混合而制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂
粒度范围
不能通过1号筛和能通过5号筛粒子总和不能超过15%
若粒径在105～500μm范围内，又称为细粒剂
颗粒剂分类
可溶颗粒（通称为颗粒）
头孢氨苄青霉素颗粒
混悬颗粒
难溶性原料药物，如罗红霉素颗粒
泡腾颗粒
易溶性原料药物，不应直接吞服
肠溶颗粒
奥美拉唑肠溶颗粒
缓释颗粒
颗粒剂特点
飞散性、附着性、团聚性、吸湿性小
服用方便
必要时可包衣：防潮性、缓释性、肠溶性
颗粒剂的制备

颗粒剂质量检查
外观
颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象
粒度
除另有规定外，不能通过1号筛和能通过5号筛的粉末总和不超过15％（单剂量5包或多剂量1包）
干燥失重
化学药品和生物制品颗粒剂于105℃干燥至恒重，减失重量不得过2.0％
水分
中药颗粒剂水分不得过8.0%
装量差异
规定检查含量均匀度的不再进行装量差异检查
微生物限度
溶化性检查
可溶颗粒
供试品10g加热水200ml，搅拌5min，可溶颗粒应溶化或些微浑浊
泡腾颗粒
3袋于200ml常温水中，应迅速产生气体成泡腾状，5min内颗粒应完全分散或溶解在水中
溶出度检查
混悬颗粒
应进行溶出度检查，可不进行溶化性检查
肠溶颗粒
缓释颗粒
无需溶化性检查
胶囊剂（Capsules）
原料药物或与适宜辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中制成的固体制剂
胶囊剂分类
硬胶囊(hard capsules)
通称胶囊。系指采用适宜的制剂技术，将药物或加辅料制成的均匀粉末、颗粒、小片、小丸、半固体或液体等，充填于空心胶囊中而制成的胶囊剂
软胶囊(soft capsules)
亦称胶丸。系指将一定量的液体药物直接包封，或将固体药物溶解或分散在适宜的辅料中制备成溶液、混悬液、乳状液或半固体，密封于软质囊材中的胶囊剂
缓释胶囊
在规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物
控释胶囊
在规定的释放介质中缓慢地恒速释放药物
肠溶胶囊
不溶于胃液，但能在肠液中崩解而释放药物
胶囊剂特点
掩盖药物不良嗅味
提高药物的稳定性：隔离药物与外界，包括水、空气与光
药物在体内起效快，生物利用度高
液体药物固体剂型化：软胶囊可充填液态药物
可延缓或定位释药
硬胶囊剂的制备流程

空心胶囊制备
囊材明胶的性质

明胶由动物骨、皮等胶原水解后得到的水溶性蛋白质的混合物
A型明胶：酸法处理，等电点pH7~9
B型明胶：碱法处理，等电点pH4.7 ~ 5.2
明胶在冷水中不溶，可吸水10倍于自身重量；溶于热水，冷却至35-40℃形成胶冻
明胶以冻力划分等级，用冻力检测仪检测勃鲁姆强度(bloom strength)，胶囊用应不低于180 Bloomg
空心胶囊的组成
皮明胶
可塑性好、弹性好、透明度好
骨明胶
坚硬、性脆、透明度差
兼顾强度和塑性，以骨明胶和猪皮明胶混合使用较理想
空心胶囊制备时常需加入的辅料
增塑剂（甘油、山梨醇：增加韧性与可塑性）
增稠剂（琼脂：减少流动性，增加胶冻力强度）
遮光剂（TiO2：适用于光敏感性药物）
着色剂（食用色素：为了美观和便于识别）
防腐剂（尼泊金：为了防止霉变）
空心胶囊制备工艺
栓模法制备空心胶囊的囊体和囊帽
溶胶→蘸胶（制胚）→干燥→拔壳→切割→整理
自动化生产线完成，生产环境应达
洁净度10000级
温度10-25℃
相对湿度35% ~ 45%
空心胶囊规格
空心胶囊规格由大到小分为8种

000、00、0、1、2、3、4、5号
其中常用为 0~5号
空心胶囊的号数与容积
空心胶囊质量
药用辅料-明胶空心胶囊（2020版药典标准）

药用辅料-肠溶明胶空心胶囊
包括肠溶胶囊和结肠肠溶胶囊两种
肠溶明胶空心胶囊制备方法
空胶囊甲醛浸渍交联法
空胶囊肠溶包衣法：用CAP、HPMCP等肠溶材料包衣
肠溶胶囊工艺分两种
采用肠溶明胶空心胶囊：填充粉末、普通颗粒、普通小丸
采用明胶空心胶囊：填充肠溶颗粒或肠溶小丸；质量稳定
不宜制成胶囊剂的药物
药物水溶液或稀乙醇溶液—胶囊壁溶化
易风化性药物—胶囊壁软化
吸湿性强药物—胶囊壁脆裂
易溶性、刺激性药物—刺激黏膜
由于明胶囊材的蛋白质属性及胶囊剂的质量要求，不宜填充胶囊
明胶空心胶囊替代品（2020版药典收录）

羟丙甲纤维素空心胶囊：15 min内崩解
Vcaps植物胶囊（辉瑞）
羟丙基淀粉空心胶囊：20 min内崩解
普鲁兰多糖空心胶囊：15 min内崩解
填充物制备
药物粉末（或与辅料混合）
颗粒
小丸
小片
胶囊规格的选择与套合、封口

应按药物剂量所占容积选用最小空胶囊
试装后选用适当号码的空胶囊
测定填充物料堆密度，按剂量计算容积以选用胶囊号数
硬胶囊剂的生产设备
手工胶囊填充板

半自动胶囊填充机

全自动胶囊填充机

硬胶囊剂的填充方式
填充式 吸入式 插管式
a型为螺旋钻压进物料
b型为柱塞上下往复压进物料
对物料流动性要求不高
c型适用于流动性良好的物料，通常需制粒才达到
d型适用于流动性差的物料
软胶囊剂的制备
概述
软胶囊(soft capsules)
亦称胶丸，系指将一定量的液体药物直接包封，或将固体药物溶解或分散在适宜的基质中制备成溶液、混悬液、乳状液或半固体，密封于软质囊材中的胶囊剂
优点
液体药物固化
外观形式新颖
不会形成二次污染
携带方便
主要用于保健品，共有3600个品种，年产600亿粒。最大产国量为美国、德国和英国
常见品种：维生素AD胶丸、鱼肝油胶丸、藿香正气软胶囊、深海鱼油胶丸等等
软胶囊剂成型特点
囊壳
特点：具有可塑性与弹性
组成：明胶、增塑剂、水三者所构成
常用增塑剂：甘油、山梨醇或二者的混合物
重量比：干增塑剂 ⁚ 干明胶 ⁚ 水= (0.4～0.6) ⁚ 1 ⁚ 1
通常当干增塑剂的量和干明胶的量比为0.4～0.6比1时，同时水与干明胶的重量比为1比1时，软胶囊壳的硬度最佳
影响软胶囊成型的因素
对蛋白质性质无影响的药物和附加剂才能填充
与水不相混溶的挥发性和非挥发性液体
鱼肝油、深海鱼油等
植物油
维生素A、D
与水混溶的非挥发性液体
PEG 400、非离子表面活性剂如聚山梨酯80
与水混溶且相对不易挥发的液体
丙二醇、异丙醇
固体：可制成溶液、混悬液、糊状物、干粉、颗粒、丸剂或小片等
容易通过胶囊壳迁移的液体不适合填充
含水5%以上的药物不宜填充
低分子量的水溶性和挥发性有机化合物不宜填充：如乙醇、酮、酸、胺及酯易使囊壁软化或溶解
醛类可使明胶变性，不宜填充
液态药物pH以2.5~7.5为宜，可选用磷酸盐、乳酸盐等缓冲液调整
软胶囊剂的制备方法
滴制法

双层滴头的滴丸机
配制胶液、药液，控制不同速度由外层、内层喷出包裹，滴入不相混溶的冷却液中，因表面张力作用，形成球形，最后凝固成软胶囊
冷却液：如液状石蜡
压制法

旋转模压法rotary die process
明胶、甘油、水预制成胶带
模具为球形、椭圆形及异形
膜孔上涂润滑油
药物为混悬液时模具的选择
常用形状为圆形和椭圆形，包制体积为5.5~7.8ml，尽量小些
基质吸附率（base adsorption）
1g 固体药物制成混悬液时所需液体基质的克数
基质吸附率=基质重量 / 固体药物重量
选择模具
根据基质吸附率，称取基质与固体药物，混合匀化，测定其堆密度，选择制备一定剂量混悬液所需模具的大小
胶囊剂的质量要求
应符合中国药典“制剂通则”项下对胶囊剂的要求
外观
应整洁，不得有黏结、变形、渗漏或囊壳破裂现象，并应无异臭
水分
中药硬胶囊内容物水分不得过9.0%
装量差异
检查内容物重量
崩解时限
硬胶囊：30min；软胶囊：60min
溶出度
规定检查溶出度的胶囊不再检查崩解时限
胶囊剂的包装与储存
储存环境
密封贮存，环境温度<30℃、湿度适宜（2020版药典）
包装材料
密闭性能良好的玻璃容器
透湿系数小的塑料容器
泡罩式包装
丸剂（pills）
概述
定义
原料药物与适宜的辅料制成的球形或类球形固体制剂
中药丸剂
蜜丸
大蜜丸
小蜜丸
水蜜丸
水丸
糊丸
蜡丸
浓缩丸
滴丸
化学药丸剂
滴丸
糖丸
滴丸剂（pills/dripping pills）
定义
原料药物与适宜基质加热熔融混匀，滴入不相混溶、互不作用的冷凝介质中制成的球形或类球形制剂
特点
设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短，生产率高
工艺条件易控制，质量稳定、剂量准确、增加稳定性
基质容纳液态药物量大，可使液态药物固化
利用固体分散技术制备的滴丸吸收迅速、生物利用度高
发展了耳、眼科用药的新剂型
常用基质
水溶性基质
PEG 6000
PEG 4000
硬脂酸钠
甘油明胶
脂溶性基质
硬脂酸
单硬脂酸甘油酯
氢化植物油
虫蜡
冷凝液选择
脂溶性基质：水或不同浓度乙醇
水溶性基质：液体石蜡、植物油、甲基硅油
制备方法及要点
药物+基质→混悬或熔融→滴制→冷却→洗丸→干燥→选丸→质检→分装
制备仪器

由滴管、保温设备、控制冷却液温度的设备、冷却液容器等组合
滴丸圆整成形、丸重差异合格的关键是
选择适宜基质
确定适合的滴管内外口径
滴制过程恒温，液压恒定，及时冷凝
质量检查
性状
含量均匀度
重量差异
取供试品20丸，称定总量，求得平均丸重
以每丸重量与平均丸重相比较，超出重量差异限度的丸剂不得多于2粒，并不得有1丸超出限度1倍
溶散时限（照崩解时限检查法）
滴丸：30min
包衣滴丸：1h
滴丸通常可包糖衣或薄膜衣
举例
灰黄霉素滴丸
处方
灰黄霉素：1份
PEG6000：9份
制法
取 PEG6000 在油浴上加热至约135℃，加入灰黄霉素细粉，不断搅拌使全部熔融，趁热过滤，置贮液瓶中，135℃下保温，用管口内、外径分别为9.0mm、9.8mm的滴管滴制，滴入含43%煤油的液体石蜡冷却液中（外层为冰水浴），冷凝成丸。用液状石蜡洗丸至无煤油味，吸去黏附的液状石蜡即得
注解
灰黄霉素极微溶，与PEG6000在135℃形成固体溶液，保温、滴制，骤冷，形成固体分散体，大大提高其生物利用度，剂量仅为普通微粉制剂的1/2，称为倍效灰黄霉素。灰黄霉素为口服抗真菌药，不良反应较多，制成滴丸，生物利用度提高，剂量降低，可减弱不良反应
复方丹参滴丸

主治
气滞血瘀所致的胸痹，症见胸闷、心前区刺痛；冠心病、心绞痛见上述证候者
规格
滴丸，每丸重25mg；薄膜衣滴丸，每丸重27mg
用法用量
吞服或舌下含服，一次10丸，一日3次，4周为一个疗程；或遵医嘱