《天然药物化学》总论

人民卫生出版社《天然药物化学》总论章节的总结整理，包括天然药物化学的研究内容、天然产物提取分离方法、天然产物结构鉴定方法等。

总论

• 绪论
  • 天然药物的基本概念
    • 天然药物（natural medicine）是指来源于植物、动物、矿物和微生物的药物
    • 分类
      • 粗品
        • 中药饮片
        • 动物器官
        • 微生物发酵物
        • ……
      • 提取物
        • 中药浸膏
        • ……
      • 一定纯度的化合物
        • 吗啡
        • 青霉素
        • 紫杉醇
        • ……
    • 天然药物&天然产物
      • 天然产物
        • 来源于植物、动物、微生物及类似物的物质
        • 不论是来自陆地还是海洋的天然产物，在长期而漫长的进化过程中，均产生了一些不同的生物活性物质
      • 天然药物
        • 广义的天然药物主要是指来源于动植物及其他生物、具有明确治疗作用的单一成分或多组分药物
    • 天然药物&中药
      • 从广义上讲中药也是天然药物，中药与天然药物最大的区别就是是否在中医理论指导下进行应用
    • 天然药物化学&生药学
      • 天然药物化学（natural products chemistry）
        • 运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科
      • 生药学（pharmacognosy）
        • 以生药为主要研究对象，对生药的名称、来源（基源）、生产（栽培）、采制（采集、加工、炮制）、鉴定（真伪鉴别和品质评价）、化学成分、医疗用途、组织培养、资源开发与利用和新药创制等的学问
    • 初级代谢产物与次级代谢产物
      • 生物体（如植物）中的化学成分是通过新陈代谢产生的，代谢产物可分为初级（一级）代谢和次级（二级）代谢产物
      • 植物体
        • 一级代谢：植物生存必需成分
          • 葡萄糖（能量）
          • 纤维素（生长）
        • 二级代谢：植物生长
          • 中药化学成分的来源
      • 初级代谢产物（primary metabolites）
        • 通常是经过光合作用产生的，它们广泛分布，如有机酸、α-氨基酸、糖类、脂质、蛋白质和核酸等，这些成分包含于整个植物的生命过程
      • 次级代谢产物（secondary metabolites）
        • 一般不是植物生命过程所必须，且只是在某些特定的种群有分布，是天然药物化学的主要研究对象
• 天然药物化学的研究内容
  • 主要内容
    • 化学成分的分离纯化
    • 化学成分的结构鉴定
    • 化学成分的活性研究
    • 天然资源的再寻找
    • 化学成分的结构改造和全合成
    • 生物合成途径的探索和仿生合成
  • 知识的应用范围
    • 医药领域
      • 中药的现代化研究和品质控制
      • 制药工业中的纯化工艺研究
      • 从天然资源中开发新药，特别是寻找先导化合物
    • 食品工业
    • 精细化工
    • 绿色农业
• 天然产物提取分离方法
  • 分类
    • 按提取分离的目标分
      • 目标物为已知化合物或已知化学结构类型
        • 可以从文献中查找到具体的提取分离方法
      • 从中草药中寻找未知成分
        • 只能收集相近的资源情况或相近结构的文献资料，通过摸索实验条件，确定提取分离方法
    • 以生物活性检测方法划分
      • 常规化学分离
        • 以检测化合物特征指导分离，然后进行活性测试
      • 活性测试指导下的分离
        • 根据测试的生物活性强弱指导分离过程，只追查有活性部分的化学组成
  • 提取方法概述
    • 按提取原理分
      • 溶剂提取法
        • 相似相溶
        • 最常用
        • 传统溶剂法
          • 常用提取溶剂
            • 水
            • 亲水性有机溶剂
              • 极性：水＞甲醇＞乙醇＞丙酮
            • 亲脂性有机溶剂
              • 乙酸乙酯＞氯仿＞乙醚＞苯己烷（石油醚）
            • 极性判断
              • 由分子中官能团的种类、数目及排列方式等决定 分子较小，极性基团多，亲水 分子较大，极性基团少，亲脂
          • 溶剂的选择
            • 水
              • 氨基酸、糖类、无机盐等
            • 甲醇、乙醇、丙酮
              • 可与水任意比例互溶 苷类、生物碱、鞣质等
              • 特点
                • 介电常数较大，水溶性强
                • 对植物细胞穿透能力较强
                • 对许多成分的溶解性能好，提取安全
                • 毒性低，价格便宜，回收方便
            • 亲脂性有机溶剂
              • 与水不能任意互溶 挥发油、油脂、叶绿素、树脂、内酯、某些生物碱及一些苷元
              • 特点
                • 沸点低，浓缩回收方便
                • 易燃、有毒、价格高，设备要求高
                • 穿透药材组织的能力较差
                • 有局限性
          • 溶剂提取顺序（分级萃取）
            • 石油醚或汽油
              • 油脂、蜡、叶绿素、挥发油、游离甾体及三萜类化合物
            • 氯仿或乙酸乙酯
              • 游离的生物碱、有机酸、黄酮、香豆素等苷元
            • 甲醇、乙醇、丙酮
              • 苷类、生物碱、鞣质
            • 水
              • 氨基酸、糖类、无机盐
          • 常见的溶剂提取法
            • 浸渍法
              • 将中药粗粉装入适当容器中，加入适当溶剂（原料的8倍量左右）以能浸透药材稍有过量为度，室温放置（或温浸）1-3日，时常振摇或搅拌；然后放出或倾出提取液，药渣再加新溶剂浸渍，如此再提两次，第2、3次时间可缩短，合并提取液、浓缩提取物。
              • 常用溶剂
                • 水
                • 稀醇
              • 特点
                • 不需加热（必要时温热）
                • 适用于有效成分遇热易破坏及含大量淀粉、果胶、树胶、粘液质的中药
              • 缺点
                • 提取时间长
                • 提取效率低
                • 以水浸渍时易变质
                  • 必要时可加防腐剂（甲苯等）
            • 渗漉法
              • 将中药材粗粉装入渗漉筒内，加入适量的提取溶剂，使药材完全浸没，待浸透后，将渗漉液自渗漉筒下端缓缓放出，同时不断添加新溶剂，直到提尽所含有效成分为止 
              • 渗漉液的收集
                • 浸泡药材后，打开渗漉筒下口，使渗液缓缓滴下，边渗漉边加新溶液。药材上要保持一定液体
              • 流速
                • 一般3~5mL/min
              • 收集渗液体积
                • 一般收集相当于原药材的10倍时，便可认为基本提取完全，也可取样检查欲提成分是否提尽
              • 优缺点
                • 随时保持相当的浓度差，提取效率较高
                • 溶剂用量大，费时
            • 煎煮法
              • 将植物粗粉加水加热煮沸，将有效成分提取出来的方法
              • 方法简便，植物中大部分成分可被不同程度地提出
              • 含挥发性成分及有效成分遇热易破坏的植物不宜用此法
              • 对含有多糖类植物，煎煮后，药液比较粘稠，过滤比较困难
            • 回流提取法
              • 用有机溶剂加热提取时，为避免溶剂挥发损失，采用加热回流装置
              • 使用的溶剂
                • 一般为低沸点的有机溶剂，如乙醇
              • 提取时间、次数
                • 一般提取三次，1h、40min、30min
              • 特点
                • 提取效率高
                • 加热易破坏的成分不宜用此法
            • 连续回流提取法（常用索氏提取器）
              • 
              • 特点
                • 节省溶剂
                • 提取效率高
                • 不适合热敏成分
        • 超临界流体萃取技术（SFE）
          • 超临界流体处于临界温度和临界压力以上，物理性质介于气体与液体之间的流体 兼有气液两重性，既有与气体相当的高渗透能力和低的粘度，又兼有与液体相近的密度和对许多物质优良溶解能力
          • 超临界流体的选取
            • 二氧化碳
              • 临界温度低，接近室温；临界压力小，扩散系数为液体的100倍，有惊人的溶解能力。无色、无味、无毒、不易燃、化学惰性、低膨胀性、价廉、易制得高纯气体等特点，故而应用广泛
            • 一氧化亚氮
            • 六氟化硫
            • 乙烷
            • 甲醇
            • 氨
            • 水
          • 超临界流体萃取仪
            • 
        • 超声波提取技术
          • 超声波作用于液体介质引起介质的振动，造成细胞壁及整个生物体的瞬间破裂，使溶液能渗透到药材的细胞中，从而加速药材中有效成分溶解于溶媒
          • 优点
            • 快速
            • 提取率高
            • 不改变成分的结构
        • 影响溶剂提取的因素
          • 关键在于选择适合的溶剂及方法
          • 其他影响因素
            • 粉碎度
              • 提取包括扩散→渗透→溶解等过程，因此粉末表面积越大（药粉越细），提取效率越高。但过细，表面积太大，吸附作用增强，反而影响扩散速度
              • 含蛋白质、多糖类成分较多的中药用水提取时，粉碎过细，这些成分流出过多，使提取液粘稠甚至产生胶冻现象，影响其他成分的提取操作
              • 通常用水提取可采用粗粉和药片，用有机溶剂提取可略细，以过20目筛为宜
            • 温度
              • 温度越高，分子运动速度加快，渗透、扩散、溶解速度也快
              • 温度不能过高，避免有些成分破坏和杂质含量增多，加热温度一般不超过60℃，最高不超过100℃
            • 时间
              • 一般用水加热提取煮沸0.5-1h，用乙醇加热提取每次1h
        • 提取方法小结
          • 
          • 挥发性成分：水蒸气蒸馏法（迷迭香油）
          • 酸性成分：碱水提取法（酚类、黄酮）
          • 碱性成分：酸水提取法
          • 极性成分：水提取法
          • 弱极性成分：80%以上乙醇/甲醇提取、低极性有机溶剂提取
          • 中等极性成分：水提取法、各种浓度的乙醇/甲醇提取法
      • 水蒸气蒸馏法
      • 升华法
  • 分离方法
    • 色谱法（chromatography）
      • 利用物质在作相对运动的两相之间进行反复多次的“分配”过程而产生差速迁移，从而实现混合组分的分离分析的方法
      • 色谱法体系
        • 固定相（stationary phase）
        • 流动相（mobile phase/eluent）
        • 色谱柱
        • 样品
      • 几种常见的分离纯化方法
        • 薄层色谱法TLC
          • 将吸附剂均匀地铺在玻璃板或铝箔上，将欲分析的样品点加到薄层上，然后用合适的溶剂展开而达到分离、鉴定和定量的目的
          • 应用最广泛的吸附色谱
          • 分类
            • 吸附色谱
            • 分配色谱
            • 空间排阻色谱
          • 分离原理
            • 吸附→溶解→解吸附→吸附，差速迁移
          • 优点
            • 快速
              • 展开一次只需几分钟到几十分钟
            • 灵敏
              • 通常只需几毫克至几十毫克的物质即可被检出
            • 高选择性
              • 能分离结构相似的同系物、异构体
            • 显色方便
          • 缺点
            • 不适宜大量制备
        • 高校薄层色谱（HPTLC）
          • HPTLC是在普通薄层基础上发展起来的一种更为灵敏、精细的薄层技术。高效薄层是采用小颗粒吸附剂制备的均匀薄层，分离效率比普通薄层提高 3 倍，检出灵敏度增加，分析时间缩短。
        • 柱色谱法CC
        • 离子交换色谱法IEC
        • 凝胶过滤色谱法GFC
        • 高效液相色谱HPLC
        • 气相色谱法GC
• 天然产物结构鉴定方法