《生物制药技术》绪论

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绪论

• 概述
  • 概念
    • 生物制药技术（biotechnological pharmaceutics）
      • 将基因工程、细胞工程、发酵工程、酶工程、抗体工程和蛋白质工程等现代生物技术应用于预防、治疗和诊断疾病的药物的研发
    • 生物技术药物（biotech drug）
      • 采用DNA重组技术或其他生物技术生产的用于疾病预防、治疗和诊断的药物，主要是重组蛋白或核酸类药物
  • 生物工程
    • 
    • 基因工程
      • 
      • 操作过程
        • 
      • 基因工程制药
        • 是指利用重组DNA技术生产蛋白质或多肽类药物。这些药物常是一些人体内的活性因子，如干扰素、胰岛素、白细胞介素2、EPO等。主要研究相应基因的鉴定、克隆、基因载体的构建与导入、目的产物的表达及分离纯化等问题。现在正兴起的基因治疗是这一技术的一个新领域
        • 途径
          • 用克隆的基因表达生产有用的肽类和蛋白质类药物和疫苗
          • 利用基因工程技术改造传统的制药工业
        • 内容
          • 基因工程药物品种的开发
          • 基因工程疫苗
          • 基因工程抗体
          • 基因诊断与基因治疗
          • 应用基因工程技术建立新药筛选模型
          • 应用基因工程技术改良菌种产生新的微生物药物
          • 应用基因工程技术改进药物生产工艺
          • 利用转基因动、植物生产蛋白质类药物
    • 细胞工程
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      • 细胞工程制药
        • 是利用动、植物细胞培养生产药物的技术。利用动物细胞培养可生产人类生理活性因子、疫苗、单克隆抗体等产品；利用植物细胞培养可大量生产经济价值较高的植物有效成分，也可生产人活性因子、疫苗等重组 DNA 产品。现今重组 DNA 技术已用来构建能高效生产药物的动、植物细胞株系或构建能产生原植物中没有的新结构化合物的植物细胞系。它主要研究动、植物细胞高产株系的筛选、培养条件的优化以及产物的分离纯化等问题。
        • 内容
          • 单克隆抗体技术
          • 动物细胞培养
          • 植物细胞培养生产次生代谢产物
    • 酶工程
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      • 酶的固定化技术和固定化酶
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      • 酶工程制药
        • 是将酶或活细胞固定化后用于药品生产的技术。它除了能全程合成药物分子外，还能用于药物的转化，如我国成功地利用微生物两步转化法生产维生素C。它主要研究酶的来源、酶（或细胞）固定化、酶反应器及相应操作条件等。酶工程生产药物具有生产工艺结构紧凑、目的产物产量高，产物回收容易，可重复生产等优点。酶工程作为发酵工程的替代者，其应用具有广阔的前景
        • 内容
          • 利用酶或细胞、细胞器具有的催化功能
          • 酶的固定化技术、流化床反应器
          • 完成一般化学合成难以进行的反应
          • 生物转化
    • 发酵工程
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      • 发酵工程制药
        • 是指利用微生物代谢过程生产药物的技术。此类药物有抗生素、维生素、氨基酸、核酸有关物质、有机酸、辅酶、酶抑制剂、激素、免疫调节物质以及其他生理活性物质。主要研究微生物菌种筛选和改良、发酵工艺的研究、产品后处理即分离纯化等问题。当今重组DNA技术在微生物菌种改良中起着越来越重要的作用
        • 内容
          • 工艺改进
          • 新药研制
          • 菌种改造
    • 抗体工程技术
      • 研究内容
        • 如何采用杂交瘤技术制备单克隆抗体
        • 采用基因工程技术进行鼠源抗体的人源化和建立抗体库
        • 利用转基因技术获得转基因动植物生产完全人源的抗体
        • 如何把抗体与药物、毒素等结合，作为靶向治疗的工具
    • 生物转化
      • 通过微生物细胞将复杂的底物进行结构修饰，即利用微生物代谢过程中产生的某个或某一系列的酶对底物特定部位（基团）进行的催化反应
      • 是一门比较特殊的生物技术，它已经从一般的微生物转化反应发展为进行定向的生物转化，可以利用基因工程改变生物体的代谢途径进行特殊的化学反应，包括一些在有机化学中无法进行的立体结构转化反应。而且开展了中药生物转化研究，提高一些稀有的天然产物的产量，甚至可以得到新的结构化合物
• 生物技术发展
  • 传统生物技术阶段
    • 自然发酵、全凭经验
  • 近代生物技术阶段
  • 现代生物技术
  • 生命科学发展总体趋势
    • 生命科学正经历第三次革命，学科汇聚（ convergence）
    • 生命科学进入大数据时代，“生命数字化”将深刻影响生活
    • 技术革新，对生命的认识更加全面、精确、定量，生命科学逐渐走向成熟
      • 研究内涵转变：以分子生物学、基因组科学为代表，由观察到分析，由分析到系统，由系统到重建
      • 学科领域拓展：表观遗传学、结构生物学、脑科学等的发现丰富和加深了对生命本质的认识
      • 研究技术革命：以超高分辨成像、高通量测序、单细胞测序等为代表的新技术、新方法不断推动新的进展
    • 改造、利用的能力进一步提高（多点突破）
      • 再生医学：治疗糖尿病的 β 细胞，干细胞修复子宫内膜
      • 合成生物学：利用 XNA 合成制备 XNAzymes ，人工合成酵母染色体等
      • 人工智能：控制记忆与正面和负面情感关联， IBM 研发出模拟人脑芯片
      • 3D 打印：心脏、血管、软骨
    • 成果转化的进程不断加速
      • 重大疾病：癌症、 HIV 、神经退行性疾病等致病机制不断明晰
      • 新型疗法和药物：个性化药物、基因药物、免疫疗法提供了更多的治疗方式
      • 健康管理：医疗器械、移动医疗、可穿戴设备的快速发展，预示“大健康、大产业”的到来
• 生物技术药物分类和特点
  • 
  • 分类
    • 按作用类型分
      • 细胞因子类药物
        • 如白细胞介素、干扰素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子及生长因子等
      • 激素类药物
        • 如人胰岛素、人生长激素等
      • 酶类药物
        • 如胰酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶、天冬酰氨酶、尿激酶、凝血酶等
      • 疫苗
        • 如脊髓灰质炎疫苗、如甲肝疫苗、流感疫苗等
      • 单克隆抗体药物
        • 如利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿伦珠单抗等
      • 反义核酸药物
      • RNA干扰（RNAi药物）
    • 按用途分
      • 治疗药物
        • 肿瘤治疗的白介素-2
        • 用于内分泌疾病治疗的药物胰岛素、生长素
        • 用于心血管系统疾病治疗的药物血管舒缓素、弹性蛋白酶等
        • 用于血液和造血系统的药物尿激酶、水蛭素、凝血酶、凝血因子VIII和IX、组织纤溶酶原激活剂、促红细胞生成素等
        • 抗病毒药物如干扰素等
      • 预防药物
        • 预防药物主要是疫苗 目前用于人类疾病防治的疫苗有20多种
      • 诊断药物
        • 生物技术药物用作诊断试剂是其最突出又独特的另一用途，绝大部分临床诊断试剂都来自生物技术药物
        • 免疫诊断试剂
          • 如乙肝表面抗原血凝制剂、乙脑抗原和链球菌溶血素、流感病毒诊断血清、甲胎蛋白诊断血清等
        • 酶联免疫诊断试剂
          • 如乙型肝炎病毒表面抗原诊断试剂盒、艾滋病诊断试剂盒等
        • 器官功能诊断药物
          • 如磷酸组胺、促甲状腺素释放激素、促性腺激素释放激素等
        • 放射性核素诊断药物
          • 如131 碘化血清白蛋白等
        • 诊断用单克隆抗体
          • 如结核菌素纯蛋白衍生物、卡介苗纯蛋白衍生物
        • 诊断用DNA芯片
          • 如用于遗传病和癌症诊断的基因芯片等
  • 特性
    • 理化性质
      • 相对分子质量大
        • 生物技术药物的分子一般为多肽、蛋白质、核酸或它们的衍生物，相对分子质量（Mr）在几千至几万，甚至几十万
      • 结构复杂
        • 蛋白质和核酸均为生物大分子，除一级结构外还有二、三级结构，有些由两个以上亚基组成的蛋白质还有四级结构。另外，具有糖基化修饰的糖蛋白类药物其结构就更为复杂，糖链的多少、长短及连接位置均影响糖蛋白类药物的活性。这些因素均决定了生物技术药物结构的复杂性
      • 稳定性差
        • 多肽、蛋白质类药物稳定性差，极易受温度、 pH 值、化学试剂等的影响而变性失活。多肽、蛋白质、核酸（特别是 RNA ）类药物还易受蛋白酶或核酸酶的作用而发生降解
    • 药理学作用
      • 活性与作用机制明确
        • 是在对正常与异常的生命现象研究过程中发现的生物活性物质或经过优化改造的这类物质，这些物质的活性和对生理功能的调节机制是比较清楚的
      • 作用针对性强
        • 参与特定的生理生化过程，有其特定的作用靶分子（受体）、靶细胞或靶器官。如多肽与蛋白质激素类药物是通过与它们的受体结合来发挥其作用的，单克隆抗体则与其特定的抗原产生结合，疫苗则刺激机体产生特异性抗原来发挥预防和治疗疾病的作用
      • 毒性低
        • 是体内天然存在的物质或它们的衍生物，在体内被分解代谢后，其代谢产物还会被机体所利用去合成其他物质，因此大多数生物技术药物在正常剂量情况下一般不会产生毒性
      • 体内半衰期短
        • 可被体内相应的酶（蛋白酶、核酸酶）所降解，对于Mr较大的蛋白质还会遭到免疫系统的清除作用
      • 有种属特异性
        • 药理活性与动物种属及组织特异性有关。人类生长激素（ GH ）由 191 个氨基酸残基组成，与其他脊椎动物的 GH 相比，约有 1/3 氨基酸顺序不同，猪、牛、羊等的GH对灵长类并不呈现明显的促生长效应
      • 可产生免疫原性
        • 动物来源的药物应用于人会产生免疫原性 。有些人源性的蛋白质在人体中也能产生抗体，可能是重组药物蛋白质在结构及构型上与人体天然蛋白质有所不同所致
    • 生产制备
      • 药物分子在原料中的含量低
        • 生物技术药物一般由发酵工程菌或培养细胞来制备，发酵或培养液中浓度很低（<100mg/L）进行高度浓缩从而使成本增大
      • 原料液中常存在降解目标产物的杂质
        • 生物技术药物一般为多肽或蛋白质类物质，极易受原料液中一些杂质如酶的作用而发生降解。因此，要采取快速的分离纯化方法以除去影响目标产物稳定性的杂质
      • 制备工艺条件温和
        • 欲分离的药物分通常很不稳定，遇热、极端pH 、有机溶剂会引起失活或分解。因此，分离纯化过程的操作条件一般较温和，以满足维持生物物质生物活性的要求
      • 分离纯化困难
        • 原料液中常存在与目标分子在结构、构成成分等理化性质上及其相似的分子及异构体，需要用多种不同原理的层析单元操作才能达到药用纯度
      • 产品易受有害物质污染
        • 生物技术药物的分子及其所存在的环境物质均为营养物质，极易受到微生物的污染而产生一些有害杂质，如热源。另外，产品中还易残存具有免疫原性的物质。这些有害杂质必须在制备过程中完全去除
    • 质量控制
      • 质量标准内容的特殊性
        • 生物技术药物的质量标准包括基本要求、制造、检定等内容，而化学药物的质量标准则主要包括性状、鉴别、检查、含量测定等内容
      • 制造项下的特殊规定
        • 对于利用哺乳动物细胞生产的生物技术药物，要写出工程细胞的情况，包括：名称及来源，细胞库建立、传代及保存，主细胞库及工作细胞库细胞的检定
        • 对于利用工程菌生产的生物技术药物，要写出工程菌菌种的情况，包括：名称及来源，种子批的建立，菌种检定
        • 本项下还要写出原液和成品的制备方法
      • 检定项下的特殊规定
        • 规定了对原液、半成品和成品的检定内容与方法
• 目前生物医药进展
  • 单克隆抗体药
    • 阿达木单抗
      • 治疗风湿关节炎
    • 利妥昔单抗
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      • 治疗NHL、CLL、RA
      • 作用靶点为CD20
    • 贝伐珠单抗
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      • 首个抑制VEGF的抗血管生成药物
    • 曲妥珠单抗
      • 特异性针对人表皮生长因子受体2(HER-2）
  • 肿瘤免疫治疗
    • “免疫逃逸”是肿瘤发生过程中的重要标志和主要机制
    • 肿瘤的免疫疗法（Immunotherapy）是通过增强机体对癌细胞的识别能力，利用机体自身的免疫能力对肿瘤进行清除
    • 应用于临床的肿瘤免疫疗法主要有：细胞疗法、细胞因子和单克隆抗体
  • CAR-T细胞疗法
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    • 活的药物：CAR-T细胞-嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-cell immunotherapy）
    • 这类被修饰过的 T 细胞包含具有特异性的抗体可变区和T细胞激活的基序，能够进攻表达特异抗原的细胞，它不是一种抗体药物，而是基于单克隆抗体技术的免疫细胞疗法。CAR-T细胞可以分裂生长，并保持肿瘤细胞特异性
    • 细胞因子风暴
      • 这是CAR-T技术在临床应用中一个最主要的不良反应，由于 T 细胞的大量增殖引起的细胞因子释放，引起机体出现发热或发烧，肌痛，低血压，呼吸衰竭等症状