第二章《药物代谢动力学》

是研究药物在体内变化规律的一门学科，应用药代动力学原理与数学模型定量地描述药物随时间动态变化的速率过程。

药物代谢动力学——药动学

• I. 定义
  • 简称药代动力学或药代学
    • 是研究药物在体内变化规律的一门学科
      • 揭示药物的体内过程
      • 应用药代动力学原理与数学模型定量地描述药物随时间动态变化的速率过程
• II. 药物的跨膜转运
  • 跨膜方式
    • 被动转运
      • 特点
        • a.高浓度→低浓度。b.不消耗能量。c.不需要载体，无选择特殊性。d.无饱和现象和竞争抑制现象。
      • 分类
        • 简单扩散
          • 定义
            • 也叫脂溶性扩散
              • 是指药物分子以其脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺着浓度差通过细胞膜的方式
                • 是药物转运最主要的方式
        • 滤过
          • 定义
            • 又称水溶扩散或膜孔扩散
              • 是指水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道而转运，受流体静压或渗透压的影响
          • 特点
            • 其扩散速率与药物在膜两侧的浓度差成正比
              • 肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道为4-8A，仅水、尿素等小分子溶性物质能通过
              • 肾小球毛细血管内皮孔大约为40A，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过
    • 载体转运
      • 易化扩散
        • 定义
          • 子主题
        • 特点
          • a.顺浓度差转运；b.不消耗能量；c.需载体或通道介导，存在饱和竞争性抑制。
      • 主动转运
        • 特点
          • a.逆浓度梯度转运，消耗能量，需要载体；b.特异性（选择性)；c.饱和性；d.竞争性。
        • 定义
          • 逆流转运
            • 是指药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一侧转运
        • 分类
          • a.原发性主动转运
            • 直接利用ATP分解释放的游离自由能来转运物质，常称膜泵转运
              • 如小肠上皮和肾小管上皮细胞基底侧膜存在的钠钾泵介导的离子转运
          • b.继发性主动转运
            • 间接利用细胞内代谢产生的能量来进行转运
              • 如有机阴离子转运体介导的青霉素肾小管主动分泌
    • c.膜动转运
      • 胞纳
        • 细胞外大分子物质或某些物质团块进入细胞的过程
          • 如进入细胞的物质为液体称为胞饮，固体称为吞噬作用
      • 胞吐
        • 物质由细胞排出的过程
          • 如神经末梢释放神经递质
  • 影响因素
    • 膜两侧浓度差
      • 高浓度→低浓度
        • 浓度差越大，扩散速度越快，膜两侧浓度相同时，扩散停止
    • 药物的脂溶性
      • 药物固有特性，油/水分配系数
        • 分配系数越大，扩散越快
    • 药物的解离度
      • 在溶液中药物以非解离型和解离型两种形式存在
        • 通常只有非解离的部分才能通过简单扩散方式通过生物膜
        • 解离部分一般较难通过，被限制在膜的一侧，出现离子障现象
    • 药物解离度及所在环境的pH
      • 药物本身的pKa
      • 所在环境的pH值
        • 弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多（酸促酸）
        • 弱碱性药物在碱性环境中，解离少，吸收多（碱促碱）
    • 血流量
    • 转运蛋白的量和功能
• III. 药物的体内过程
  • 吸收
    • 定义
      • 药物由给药部位进入全身血液循环的过程。 吸入给药＞舌下给药＞直肠给药＞肌内注射＞皮下注射＞口服＞皮肤给药
    • 口服给药
      • 吸收部位
        • 主要在小肠，胃粘膜也吸收
      • 优缺点
        • 优点
          • a.停留时间长，经绒毛吸收面积大；b.毛细血管壁孔道大，血流丰富；c.pH5-8，对药物解离影响小
        • 缺点
          • a.吸收慢且不完全
          • b.不适用于在胃肠被破坏的或对胃刺激大的药物
          • c.有首过消除
            • 胃肠道给药时，药物会被长到或肝脏的酶代谢失活，使进入体循环的药量减少
              • 首关消除明显的药物，不宜口服给药（如硝酸甘油首过灭活约95%）
      • 影响因素
        • 胃肠道的蠕动速度
          • 蠕动速度越快，吸收越慢，疗效越低
        • 内容物的多少
          • 内容物越少，吸收越快
        • 胃肠道蠕动快，内容物多会减少药物与吸收部位的接触，使吸收下降
          • 除少数有刺激胃肠道的药物外，均应饭前服用
    • 注射药物的吸收
      • 原因
        • 被动扩散+过滤，吸收快而全
        • 毛细血管壁孔半径40A,大多数水溶性药可滤过
      • 影响因素
        • 药物的水溶性、注射部位的血流量
    • 舌下给药
      • 优点
        • 舌下静脉血流丰富，吸收较快而全
        • 可避免首过消除，因此破坏较少，药理作用较快
          • 如硝酸甘油，异丙肾上腺素等采用舌下给药
    • 直肠给药
      • 优点
        • 防止药物对上消化道的刺激性；部分药物可避开肝脏的首过消除，提高生物利用度。
      • 缺点
        • 直肠吸收表面积小，肠腔液体量少，pH为8.0左右
          • 对许多药物溶解不力，吸收不如口服给药迅速和规则
    • 药物自呼吸道的吸入
      • 定义
        • 气体和挥发性药物（全麻药)直接进入肺泡，吸收迅速
          • 沙丁胺醇（容易气化）
          • 色甘酸钠（难易溶于一般溶剂，水溶液不稳定）
      • 原因
        • 肺泡面积大（100-200㎡）
        • 血流量大（肺毛细血管面积80㎡）
    • 药物自皮肤的吸收
      • 脂溶性药物可通过皮肤进入血液
        • 如硝苯地平贴皮剂和硝酸甘油
  • 分布
    • 定义
      • 药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程
    • 影响分布因素
      • 药物分子量与脂溶性
      • 与血浆蛋白结合率
        • 定义
          • 药物吸收入血后都可不同程度的与血浆蛋白结合
        • 特点
          • 可逆性
          • a.结合型药物暂时失活，相当于暂时储存；b.结合率高的药物作用持续时间长；c.有饱和现象
          • d.有竞争性（竞争置换现象)，如双香豆素和磺胺类药物
            • 双香豆素本身有99%的结合率
              • 1%的游离型（有效:抗凝）
            • 双香豆素99%结合率+磺胺94%结合率
              • 2%的游离型（过量:出血）
      • 体内屏障
        • 血脑屏障
          • 定义
            • 是位于血-脑组织、血-脑脊液，脑脊液-脑组织三者之间的屏障
          • 特点
            • 结构致密保护脑组织
          • 影响因素
            • 机体
              • 生理
                • 婴幼儿的血脑屏障透过性强
              • 病理
                • 急性高血压或炎症可改变血脑屏障的通透性
            • 药物
              • 分子量小，脂溶性高
        • 胎盘屏障
          • 定义
            • 指胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障
          • 作用
            • 将母体与胎儿的血液分开
          • 特点
            • a.该屏障的通透性与普通的生物膜几乎没有差别
            • b.多数药物均可进入
            • c.脂溶性高的物质易通过，脂溶性低的物质不易通过
            • d.有毒性的药物可通过胎盘，损伤胎儿，孕妇应避免使用
        • 血眼屏障
          • 血液与视网膜、房水、玻璃体之间的屏障称为血眼屏障。
      • 药物与组织的亲和力
        • 定义
          • 某些药物对一些组织器官有较高的亲和力，会影响药物的分布
        • 特点
          • 药物在亲和力高的组织中分布较多
            • 如:碘在甲状腺中分布较多；钙在骨骼中分布较多；汞、砷在肝肾中分布较多
      • 局部器官的血流量
        • 定义
          • 在血流量高的器官中药物分布快且浓度较高
            • 如肝、肾、脑、肺
          • 在血流量低的器官中，药物分布慢且浓度较低
            • 如皮肤、肌肉
        • 再分布
          • 药物可迅速分布到血流量大的组织，在向血流量小的组织转移
      • 体液的pH
        • 口服碳酸氢钠可使血浆及尿液碱化，可促进巴比妥类弱酸性药物有脑组织向血浆转运,解毒
      • 药物转运体
        • 细胞膜上的药物转运体影响药物的分布
  • 生物转化
    • 定义
      • 又称药物代谢
        • 是指药物在体内发生的化学结构改变
    • 主要部位
      • 肝脏
    • 主要酶系
      • 专一性酶
      • 非专一性酶
        • Ⅰ相代谢酶系统
          • 细胞色素P450酶、环氧化物水合酶
            • 细胞色素P450酶为肝脏混合功能氧化酶系中最主要的酶
        • Ⅱ相代谢酶系统
          • 葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽转移酶
    • 特点
      • 专一性低
    • 过程
      • 步骤
        • 两相
          • Ⅰ相反应
            • 种类
              • 氧化、还原、水解
              • 定义
                • 药物通过酶促反应引入或脱去功能基团，生成极性增高的代谢物，多数已经灭活，少数活性增高或毒性增加
          • Ⅱ相反应
            • 种类
              • 结合
            • 定义
              • 第Ⅰ相产物多数必须与体内的内源性物质结合，生成极性更高的产物后由肾排出
      • 结果
        • 活性
          • 有活性
            • 有活性
          • 有活性
            • 无活性
          • 无活性
            • 有活性
        • 脂溶性
          • 亲脂
            • 亲水
      • 目的
        • 利于排泄
    • 影响因素
      • 机体因素
        • 年龄
          • 胎儿和新生儿的肝药酶活性很低，常规剂量就可能出现很强毒性；老年人的药物代谢功能也会降低。
        • 遗传差异
          • 不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异
        • 病理状态
          • 肝炎
      • 药物因素
        • 原因
          • CYP450选择性低、变异性大、易受药物的影响而出现增强或减弱现象
          • 分类
            • 药酶诱导药
              • 定义
                • 凡能够增强药酶活性的药物（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。
              • 特点
                • 合用时，使其他药效力下降，并可产生耐受性，应增加其他药的剂量
            • 药酶抑制药
              • 定义
                • 还能够减弱药酶活性的药物（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。
              • 特点
                • 合用时，使其他药效力增强并可产生中毒，应减少其他药的剂量
  • 排泄
    • 定义
      • 药物及其代谢物通过排泄器官被排出体外的过程
    • 分类
      • 肾排泄
        • 包括肾小球滤过、肾小管主动分泌和肾小管被动重吸收
        • 影响因素
          • a.肾病理
          • b.尿液pH影响、药物脂溶性、被动重吸收
          • c.肾小管竞争主动分泌机制
            • 少数药物是经肾小管主动分泌排泄
              • 如丙磺舒可抑制青霉素的主动分泌
      • 消化道排泄
        • 肠肝循环
          • 部分药物经肝脏转化形成极性较强的水溶性代谢产物，被分泌到胆汁内经由胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排泄，经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环。
      • 其它途径的排泄
        • 许多药物也可经汗液、唾液、泪液和乳汁排泄。
• IV. 药代动力学基本概念
  • 药物浓度-时间曲线
    • 前提
      • 在给药后一系列的时间采集血样，测定血药浓度以时间为横坐标，以血药浓度为纵坐标
        • 给出药物浓度-时间曲线（C-T曲线、药-时曲线）
    • 分期
      • 潜伏期
      • 持续期
      • 残留期
      • • 峰浓度（Cmax）
          • 一次给药后的最高浓度，此时吸收和消除达到平衡
        • 曲线下面积（AUC）
          • 反映药物体内总量
            • 单位:ng · h/mL
        • 达峰时间（Tmax)
          • 给药后达峰浓度的时间
            • 多为2（1-3）hrs
    • 意义
      • 曲线的变化反映了药物体内过程的动态变化
        • 曲线的上升段主要反映吸收情况
          • 上升的斜率反映了吸收速度，斜率大吸收快，斜率小吸收慢。
        • 曲线的下降段主要反映药物的消除
          • 下降速率快，药物消除快，下降速率慢，药物消除慢
  • 药物消除类型
    • 一级动力学
      • 单位时间内消除恒定比例的药物。
      • 不限速（大部分)
    • 零级动力学
      • 单位时间内消除恒量的药物。
      • 载体饱和限速（少部分)
  • 基本药动学参数
    • 吸收参数
      • 生物利用度（F）
        • 定义
          • 血管外给药，药物吸收进入机体的相对量
          • 绝对生物利用度
            • F = A / D × 100 %
              • A:进入体循环的药量
              • D:服药剂量
          • 相对生物利用度
            • F = A （试剂）/ A（标准）× 100 % 相对生物利用度是判定两种药物制剂是否具有生物等效性的依据。
        • 意义
          • 反映药物制剂的质量
    • 分布参数
      • 表观分布容积（Vd）
        • 定义
          • 当药物在体内分布平衡时，按血药浓度所占据的体积
            • Vd＝D／C
        • 意义
          • 估计药物分布范围
            • 5L血浆 10-20L体液 >40L组织器官 >100L蓄积于特定组织
          • 计算产生期望血药浓度所需的给药剂量
    • 消除参数
      • 半衰期（t½)
        • 定义
          • 指血浆半衰期
            • 即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。t½=0.693/k （一级）
        • 意义
          • a.机体对药物消除的快慢
          • b.药物分类的依据
            • 可分为超短效、短效、中效、长效、超长效五类
          • c.可确定给药间隔时间
            • 可用于计算药物从体内清除的时间
              • 经4-5个半衰期，体内药量消除约95%
          • d.可预测药物达稳态血药浓度的时间
    • 稳态血药浓度/坪浓度（ Css ）
      • 定义
        • 多次给药后，进入体内的药量与消除量达到动态平衡，这时的浓度即是稳态血药浓度
      • 目的
        • 多次给药使血药浓度达有效范围
          • ①约五个半衰期达到稳态血药浓度 ②首次剂量加倍可迅速达到Css
          • 缩短给药时间或增加给药剂量不能快速达Css
    • 维持剂量
    • 负荷剂量
      • 负荷剂量是指首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态血药浓度提前产生。
      • ①如果是特别敏感的患者，可能会突然产生一个毒性浓度 ②如果所用的药物有很长的t1/2，则在药物浓度过高时需较长的时间降低到合适浓度。 ③负荷量通常很大，而且常为血管给药，或是快速给药，容易在和血浆浓度迅速达到平衡的部位产生毒性作用。