特纳综合征（Turner综合征）

关于特纳综合征的一些诊断及治疗思路。

特纳综合征（Turner综合征）

• 又称先天性卵巢发育不全症，是由于X染色体部分或者完全缺失以及结构异常所致的一种疾病。在女性中，Turner综合征是最为常见的染色体疾病。
  • 典型Turner综合征的染色体核型为45，XO，患者临床表现为身材矮小，原发性闭经，第二性征发育不全以及小下颌，高腭弓，颈璞，盾状胸，肘外翻等躯体畸形和先天性内脏发育畸形等。
• 发病机制
  • 女性卵巢的正常发育及其功能的发挥依赖于两条正常X染色体的存在。当X染色体出现数目或结构异常时，女性患者的身高和性腺的发育就会收到影响，从而出现相应的临床症状。
  • X染色体的短臂和长臂上均有与性腺发育和身高发育有关的基因。其表现型的复杂性与X染色体缺失的数目和结构异常程度相关。导致染色体异常的原因是由于双亲之一的细胞分裂过程中染色体不分离所致，其中75%的染色体丢失发生在父方。
  • 临床最常见的典型染色体核型为45XO,，10%-20%为嵌合体，包括46，XX/45,XO等，以及存在染色体结构异常的嵌合体 45,XO/46,XiXq,45XO/46.XrX等。嵌合体核型的临床表现与45，XO型可以相似，也可不同。
• 临床表现
  • 身材矮小
    • 最为常见的临床问题
    • 原因包括胎儿期宫内生长延迟，新生儿期生长缓慢，青春期无身高骤长在内的多方面因素。
  • 性腺发育和第二性征发育
    • 由于卵巢不发育或者发育差，绝大多数患者均不能出现青春期发育，即到达青春期发育年龄后无乳房发育和其他第二性征的出现，外生殖器仍然处于幼稚状态，18岁时仍无月经初潮。
    • 在部分染色体嵌合型患者中，可以有自发性青春期发育。
  • 躯体畸形和骨质疏松
    • 多数患者存在躯体畸形。头面部骨骼发育畸形导致小下颌症，高腭弓和低位耳等。颈椎发育不良会导致颈短。
    • 10%患者存在脊柱侧弯，主要与脊柱发育不良有关。尺骨小头发育不良导致肘外翻，胫骨和股骨发育不良导致膝外翻。下肢较短，上部量与下部量比值不正常。一般不会致残，日常生活受影响较轻。
    • 骨量一般比正常同龄人低，骨折发生率是正常人群的3倍。
  • 先天性内脏畸形
    • 先天性心脏病的发生率约30%，其中左心发育不全，流出道受阻为30%-50%。
    • 高血压的患病率是正常人群的3倍，高血压的成因与主动脉缩窄等先天性心血管畸形有关。
    • 先天性肾脏畸形在本病中的发生率为30%，常见的肾脏发育畸形包括马蹄肾，单侧盆腔游离肾，肾脏旋转畸形，部分或者完全集合管重复等。存在肾脏发育畸形患者，高血压的风险增加，并且尿路感染，肾积水等发生率高。
  • 内分泌代谢异常
    • 22.2%的患者甲状腺自身抗体阳性，27%存在甲状旁腺功能减退症。
    • 自身免疫性甲状腺疾病的患病率随着年龄的增长而增高，不过甲亢发生风险并没有明显增加。
    • 自身免疫性甲状腺疾病在46.Xi(Xq)染色体核型中的发生率更高，这提示甲状腺自身免疫异常可能与X染色体长臂的某个基因有关。
  • 淋巴性水肿
    • 四肢淋巴在出生时明显，出生后会逐渐自行缓解，头面部异常，比如上睑下垂，后发际低，颈蹼等都与胎儿期的淋巴水肿有关。
  • 精神，神经系统发育
    • 本病患者的智能可以正常，也可以有较严重的低下。在核型为45，XO以及部分染色体嵌合体中，患者存在不同程度的智力障碍，比如理解力，记忆力，运动协调能力，计算能力低等。
    • 本病患者在青春期时身材矮小和第二性征不发育会影响心理过程的健康成长，形成特殊的心理个性特征，患者表现为自卑感更明显，社会适应能力更差，精神性疾病的患病率也较高。
• 辅助检查
  • 细胞遗传学分析
    • 染色体核型分析是确诊的直接依据。
    • 方法是取外周血淋巴细胞培养，常规制备染色体标本，G显带。计数100个中期分裂相，分析10个核型，根据国际人类染色体命名系统（ISCN）1995分析标准确定染色体核型
  • 内分泌功能评价
    • 性腺功能
      • 由于卵巢不发育，基本不产生雌激素及孕激素，基本解除负反馈，造成FSH,LH升高。
    • 生长激素分泌
      • 采用生长激素兴奋试验来评价生长激素分泌能力，常采用的试验摆阔，胰岛素低血糖试验，精氨酸兴奋试验，左旋多巴激发试验，可乐定试验等。
      • 兴峰试验中，生长激素峰值大于10g/L为正常反应，5-10g/L为部分缺乏，小于5g/L为严重缺乏。
  • 影像学检查
    • 确诊后的患者，必须进行系统的影像学检查
    • 比如心血管超声以及其他内脏超声检查，来明确是否存在先天性畸形，
    • 不适合超声的患者应当进行CT或者磁共振检查进一步明确。对于明确存在先天性畸形的患者，及时制定合理的治疗和检测方案。
• 诊断
  • 女孩在儿童期生长缓慢，青春期无月经来潮，尤其存在多种躯体畸形及内脏畸形的均要考虑该病，并及时进行性激素检查及染色体核型分析以明确诊断。
• 鉴别诊断
  • 垂体性侏儒症
    • 该病患者一般体型匀称无畸形，且无内脏畸形，可为单一激素缺乏，也可伴有其他腺垂体激素缺乏，可行染色体核型及垂体性腺轴功能检查有助于分析
  • 呆小症
    • 由于母体妊娠期间患甲减或胎儿甲状腺发育和激素合成障碍，导致胎儿神经系统发育障碍引起的疾病，不仅有身材矮小，智力低下，伴有甲减的症状，行甲状腺功能，性腺功能，染色体核型检查有助于诊断。
  • 体质性青春期延迟
    • 是指到达正常青春期发育年龄仍然无性发育的现象。
    • 该病有家族遗传倾向，患者生长发育较正常人延迟，智力正常，无躯体畸形及内分泌系统及慢性疾病的依据，并且一旦青春期启动，就会进入正常的发育过程。该病患者青春期时检查生长激素正常，性腺功能评价为粗性腺激素及性激素水平仍呈青春期水平。
• 治疗
  • 身材矮小治疗
    • 生长激素治疗
      • 开始治疗年龄
        • 建议患儿身高矮小明显，落后于正常生长曲线的第五百分位数时，学龄前（4-5岁）就应该开始治疗
      • 剂量选择
        • 目前推荐是垂体性侏儒症剂量的1.5倍，即需要达到0.15U/(kg.d)
      • 监测
        • 每4-6个月测定一次身高增长速度，以评价治疗的依从性和治疗反应，从而适当调整剂量。当患儿身高增长速度小于2厘米/年或者达终身高时，可以停止应用。
    • 蛋白同化激素治疗
      • 目前仍有争议
  • 性激素替代治疗
    • 极少数有自发性青春期发育，大多数雌激素治疗诱导青春期启动，青春期结束，达到终身高后，停用生长激素或联合蛋白同化激素，仍需继续应用雌孕激素模拟人工周期治疗。
    • 青春期治疗
      • 采用雌激素诱导青春期启动的时间，一般是在15岁开始，如果12岁时促生长治疗身高不再继续增长并且确认骨钩已经闭合，也可以开始青春期诱导。
      • 目前最常用的是口服炔雌醇。起始剂量一般偏小，3-6个月后根据治疗反应逐渐加量，雌激素治疗后观察的指标包括乳房，子宫发育等。治疗的目标是2-3年中使患者的第二性征能够发育接近正常人水平。
      • 黄体酮（常用的是甲羟孕酮）的联合应用时间，一般是在出现第一次阴道出血后或雌激素治疗12-24个月后，以维持正常月经周期。
    • 成年后的治疗
      • 应定期进行体格检查，化验甲状腺功能和评价骨密度以及心血管病风险
    • 生殖与受孕
      • 自然受孕或者采用人工辅助生育技术怀孕后，发生流产，死胎，畸形的比率较高。
      • 应当把握受孕时机，婚后应当及早受孕
  • 先天性心脏病
    • 必须重视定期超声心动图检查对心血管畸形进行追踪观察。如果血压超过一定范围就要及早治疗。
  • 骨质疏松
    • 生长激素和雌激素治疗能够明显提高骨密度，增加骨量，降低骨折的风险，此外，还有常规钙剂补充治疗。
  • 内分泌代谢异常
    • 对于甲状腺抗体阳性患者，需要定期检测甲状腺功能。确诊甲减，需要甲状腺素治疗。生长激素治疗期间，易出现胰岛素抵抗和糖耐量减低，需要定期检测血糖。
  • 智能发育
    • 研究发现，采用雌激素治疗后，部分神经生理学的异常，能有所恢复，恰当适时的心理治疗，尤其重要。