导图社区新药发现与开发

新药发现与开发

新药的发现与开发知识导图，讲述了新药的发现研究、新药的开发研究、新药的工艺与质量研究、研究导选题、信息利用等。

编辑于2022-03-25 23:03:09

医药
研发

Joshua

他的近期作品查看更多>>

“业财融合”的要点，且看华为财务人员如何懂业务
做一个远见、有抱负、有战略思维能力、懂业务、识风险的财务人员。探讨了华为财务人员如何懂业务的路径和方法。
创新者的基因打造个人和组织的创新能力
如果想升职，最好学习如何创新。向苹果、亚马孙、宝洁、迪斯尼、3W等顶尖创新公司学习如何打造个人和组织的创新能力，激发创新性思维，在组织中与同事合作改进创新技巧，研发革命性、颠覆性产品或服务，助力自己和组织成功。
创新管理-赢得持续竞争优势
基于战略、流程、资源、环境分析框架下的创新的内涵、特征及对企业持续提升竞争优势的重要意义.

新药发现与开发

社区模板帮助中心，点此进入>>

Joshua

他的近期作品查看更多>>

相似推荐
大纲

论语孔子简单思维导图
- 85.3k
- 914
- 1.1k
- 476
- 0
MindMaster
《傅雷家书》思维导图
- 131.3k
- 1.7k
- 2.7k
- 1.3k
- 0
MindMaster
《童年》读书笔记
- 44.6k
- 486
- 983
- 334
- 0
MindMaster
《茶馆》思维导图
- 11.7k
- 174
- 181
- 40
- 0
MindMaster
《朝花夕拾》篇目思维导图
- 25.2k
- 526
- 1.2k
- 298
- 0
MindMaster
《昆虫记》思维导图
- 31.6k
- 267
- 778
- 276
- 0
MindMaster
《安徒生童话》思维导图
- 17.3k
- 274
- 264
- 66
- 0
MindMaster
《鲁滨逊漂流记》读书笔记
- 20.6k
- 304
- 548
- 165
- 0
MindMaster
《这样读书就够了》读书笔记
- 96.6k
- 12.7k
- 9.0k
- 2.2k
- 0
Ethan
妈妈必读：一张0-1岁孩子认知发展的精确时间表
- 9.4k
- 1.7k
- 407
- 40
- 0
Ethan

陈小平《新药发现与开发》

1.概论

新药研发历程

分子生物、系统生物、药物基因组、网络药理、生物工程、超微量分离分析技术、组合化学、高通量筛选、计算机科学

中药、民族药

天然提取、化学合成

定性、定量构效关系，发现先导物

生物科学，分值水平的药物作用靶点的发现

新药三次飞跃

磺胺、抗生素；

受体拮抗剂、酶抑制剂；

基因工程、细胞工程生物大分子活性药物生长激素、胰岛素、干扰素进行生物治疗

生物学基础

分子生物学

分子水平上研究生命本质

蛋白质（细胞内外的传导作用）

核酸（携带遗传信息）

多糖及复合物

核酸

作用

携带遗传信息大量核苷酸缩合而成的线形多聚核苷酸生物大分子

种类

核糖核酸RNA，在细胞质上

mRNA(信使RNA)

tRNA(转运RNA)

rRNA（核糖体RNA）

脱氧核糖核酸DNA，在细胞核内的染色体上

沃森和可立克：双螺旋

分子生物学革命

基因组学革命

双链

腺嘌呤A和胸腺嘧啶T配对

鸟嘌呤G和胞嘧啶C配对

构成

碱基

戊糖环（脱氧戊糖环）

磷酸基团

功能

遗传信息复制、转录与翻译

存储信息的修复与突变

基因表达调控和基因工程技术

核糖体是合成蛋白质的机器，核糖体力1/3是蛋白质，2/3是RNA 核糖体把遗传信息转变成蛋白质，据此靶标可设计、开发阻滞细菌核糖体功能的新型抗生素

蛋白质

生命活动通过蛋白质实现

酶、激素、抗体、调控因子等生物体活性物质的化学本质

细胞的主要成分，构成和修补身体组织，占体重的16.3%，干重的42-45%

研究难度大，发展落后于核酸的研究

X射线晶体学、NMR，冷冻电子显微学

细胞信号转导

生物化学变化

蛋白质分子构象、磷酸化

心脏蛋白和蛋白相互作用

增殖、分化、分泌改变适应内外环境

细胞分子生物学

细胞整体的反应

基因组学

基因

具有遗传效应的DNA分子片段

基因组计划

31.65亿个碱基，3.9万个基因，比其他物种高效

有热点有荒漠

重拍和扩展已有的蛋白质更重要

所有人99.99%的基因相同

男性基因突变是女性的2倍

人体真正发挥作用的是蛋白质，诊断方法和新药的钥匙

发现和定位功能基因

26000多个（58%）

酶

核酸酶

信号传导

转录因子

信号分子

受体分子

选择性调节分子

发展

结构基因组学：原子水平的三维结构全息图

功能基因组学

表达和调控研究

信息识别

和模式生物比较

功能检测

多样性分析

生物技术

分类

传统生物技术

工业生物发酵技术

现代生物技术

基因工程

也叫重组DNA、遗传工程、基因克隆

工具酶，胰岛素

基因工程药物，重组人抗血酶

转基因动物生产药物，转基因动物-乳腺生物反应器

蛋白质工程

综合蛋白质化学、结晶学、重组和计算机辅助设计，生产新型蛋白

蛋白质与核酸、酶抑制剂的结合开发药用蛋白质

DNA改组和酶，提高活性

胰岛素改造，速效性药物

细胞工程

细胞生物学和分子生物学，体外培养、繁殖生物品种

从细胞整体、核质、染色体、基因水平上对细胞进行遗传操作和基因工程有重叠

种类

体外培养

组织培养

杂交（融合）

器官移植

胚胎移植

基因转移

单克隆抗体

克隆技术：体细胞核复制

酶工程

种类

酶源开发

酶的固定化（核心）固化后可反复使用

吸附法

共价键合法

酶分子修饰改造

酶反应器设计

非水相催化

酶

核酸酶

抗体酶

端粒酶

糖基转移酶

极端环境微生物

不可培养微生物的酶种

功能

胃分泌功能障碍：菠萝蛋白酶、纤维素酶、淀粉酶、胃蛋白酶

抗肿瘤：天冬酰胺酶、白喉毒素

治疗炎症：胰凝乳蛋白酶

降血压：激肽释放酶

溶解血凝块：尿激酶

很多维生素、抗生素：青霉素及抑制剂、头孢素前体物

发酵工程

又称微生物工程

发酵类型

微生物菌体

微生物酶

微生物代谢产物

微生物转化

生物工程细胞

抗生素是发酵工业的支柱

生命科学与新药研究

分子药理学

研究药物分子和生物大分子作用及规律

生命大分子：离子通道、受体、酶、DNA、RNA

分子水平和基因表达角度阐释药物机理

研究内容

肾上腺、阿片、多巴胺类受体及离子通道

遗传药理、细胞色素氧化酶、立体结构、药物代谢和效应、基因治疗

肾素、血管紧张素及抑制剂，抗胆碱、肿瘤分子药理学，免疫药物分子药理学，甾体激素分子药理学

基因组药物

两重含义

疾病基因及药物响应基因

基因药物进行基因治疗

基因置换

基因修复

基因修饰

基因失活

免疫调节

基因药物的种类

以人类基因编码蛋白为标靶的化学药物

基因工程重组蛋白质药物

人类基因编码蛋白为标靶的人源化抗体

反义核酸类和RNA类药物

基因治疗

基因药物研发流程

已产基因疫苗和药品

人胰岛素、人生长激素、干扰素、乙肝疫苗、人促红细胞生产素、巨噬细胞粒细胞击落刺激因子、白细胞介素、肿瘤坏死因子、表皮生长因子、细胞溶纤维原激活素

新药研发过程

复杂研究体系

多学科交叉

化学

生物信息学

医药学

计算机

高新技术互相渗透

新药标靶和先导物的理论基础

基因组学

转录组学

蛋白质组学

代谢组学

DNA\RNA(mRNA)\蛋白质、代谢产物

技术保证

计算机辅助药物设计

组合化学

高通量筛选

新药定义与类型

新药的定义：未在中国境内外上市销售的药品

化学本质：新发现的活性化合物

新化学实体

新分子实体

新活性实体

化学药品新注册分类

1.创新药 Me-Only or Me-Monopolize

2.改良型新药

延伸性新药Me-Better

新剂型Me-Better

新复方制剂Me-Better

模仿性新药Me Too

研发过程

新药发现阶段依托生命科学研究，创新先导化合物，确定候选药物

新药开发阶段合法规范、科学评估候选药物应用价值药理、毒理和药学研究

先导化合物的产生和优化

先导物，原型、模型化合物，具有某种特定生物活性结构新颖的化合物，可优化为预期的候选药物

传统或经典的药物发明

临床发现先导物，转化医学：将基础研究、药物开发、医学实践整合

旧药新功能

偶然发现

天然活性成分的提取分离：紫杉醇、青蒿素

药物分子的合理设计

组合化学的合成方法

先导化合物的优化

药剂相：溶出或释放

药物代谢动力相：吸收、分布、代谢及排泄

药物效应动力相：药物-靶点的相互作用

筛选技术：高通量筛选（HTS)

微、多、快、自

临床前研究及新药研究申请

药学研究（工艺、质量）

化学药物、中药、生物药物的工艺、质量研究

制备工艺研究

实验室设计

小剂量试制

工艺放大

制剂研究

质量研究

质量标准

标准物质

质量稳定性

药理毒理学评价基因、细胞、组织、动物实验

药效学

药动学

安全性

申请临床试验研究，新药的人体试验

临床试验及新药申请

临床试验

I期，初步临床药理学及人体安全性评价试验，毒性及害处，持续数月，20-30人

II期，治疗作用探索期，效力及不良反应，数月-2年，大于100人

III期，治疗作用确证期，新药的最适剂量，1-4年，大于300人

IV期，新药上市后的广泛应用研究

临床前补充（继续）研究

新药申请

新药的上市监测，及IV期临床试验，不超5年

副作用？

作用机理及范围

新的治疗作用

需要补充的剂量规格

优化工艺、质量、稳定性

年度报告

研发的基本属性

基本属性

科学

规范

合法

商品

GLP,GCP,GMP

新药研发相关法律法规

药品管理法

药品管理法实施条例

药品注册管理办法

研究质量管理规范

技术指导原则

药病数据

TOP5药物：抗肿瘤、关节炎、糖尿病、呼吸系统、血液系统

TOP3恶性肿瘤：肺、胃、肝癌

发病率上升TOP3:结直肠、乳腺、前列腺

利益和风险

药物经济学调研评估平衡利益和风险，科学决策 30%上市药盈利

新药研发涉及人才、市场、资金、技术、管理、政策、环境

特点

多学科交叉渗透：药学、化学、生物学、医学

多角度、深层次

多角度

构-效：药物结构与活性关系

构-毒：结构与毒性关系

构-代：结构与代谢关系

多环节

发现与筛选

合成与改造

制剂与设计

工艺与质量

药效与药动力学研究

安全与临床评价

注册审批和上市监测

周期长、成功率低

临床前少于5%的先导化合物，2%可临床进入I期的80%会在上市前淘汰，总淘汰率1/5000

投入巨大

研发投入10%-25%的收入

10亿美元/年，辉瑞28亿、默克21亿、罗氏（瑞士）、诺华（瑞士）差不多，强生、赛诺菲（法）、拜耳、葛兰素史克（英）、安进、吉利德感觉比起高科技、芯片等还有差距中国病源丰富，成本仅为欧美的20-30%

利益

新药研发是核心竞争力

原研药产生高额垄断利润

风险

发现、开发研究和工艺放大、产业化、商业化过程中的不确定因素

技术

能力有限：多基因疾病（肿瘤、神经推行、代谢病）和抗病毒感染（艾滋、肝炎）有效物难寻

出现更好：不良反应

市场

市场定位

推广力度

品牌影响

价格质量

供货渠道

终端服务

竞争品牌

医疗保险

产品包装

政策

更安全、有效、经济、快速

新药注册管理办法

专利

未经专利授权

创新成果未保护

化合物不等于药物，有专利不能开发成新药

生产

财务

策略和方式

中国原创新药青蒿素、二巯（qiu)基丁二酸钠、丁苯酞、麻黄素、石杉碱甲都没有主化合物分子专利保护

策略

长远储备良性循环：生产一代、开发一代、研究一代、构思一代

VC风投+IP知识产权+CRO合同研究组织

重磅新药，循证医学（病源是中国的独特优势）

并购：专利药物和先进技术平台，优势互换互补

我国4700药企（美国的2-3倍，经济规模占1/3） 96%仿制药为主、70%以上收入7000万以下

政策调整导向的产品策略

CFDA(中国）

恶性肿瘤、心脑血管、神经退行、糖尿病、精神性、消化系统、自身免疫、耐药性病原菌感染、肺结核、病毒感染

创新药和疑难危重病新药

罕见病，《新药注册特殊审批管理规定》

ECDC和EMA（欧洲）

多重耐药性细菌

FDA美国

创新法案的抗生素激励

加速严重或致死性疾病的研发和审批BDT,快速通道

孤儿药（患病率0.65%-1%）优先审查，减税，市场独占，国家健康保险

更多的使用廉价而有效药物

单克隆抗体难以仿制

方式

刘日廷，中国模式

与国际接轨创新药，覆盖全球的专利

与国际接轨的仿制药，挑战质量的提升，杂质含量比原研药还低成本的大幅下降

与国际接轨的中药制药

中药理论和现代科学的差异

深层的文化差异

国际上的基本模式

创制突破性新药，创制新颖分子结构类型的药物

研制模仿型新药，Me-Too, 投资小，周期短，成功率高，市场前景可观

已知药物延伸性开发

生物转化及代谢产物

手性技术，不对称催化合成，地球上没有右旋氨基酸生命

生物技术药物开发

转移因子、胸腺素、胰岛素

大肠杆菌、酵母、动物细胞为宿主

酶转化法

复方药物或协同药物组合

多环节、多靶点，目标一致，作用互补安全高效的药物组合

如何突破专利瓶颈

现有药物剂型开发

体内的吸收利用、分布、代谢、消除

剂型趋向微型、定时、定量、恒速释药

缓控释、靶向、透皮吸收制剂

途径

独立研制

协作研制

外包方式

技术引进

并购重组

学科发展

高成本、高风险、低效率

多因素复杂和难治性疾病：肿瘤、心脑血管、遗传和代谢

细胞、动物实验模型不理想，先导物体外活性不同于人体效应

网络药理学，系统生物学：疾病-基因-靶点-药物相互作用基因组图谱+蛋白组图谱；网络计算+软件完善

药物基因组学，循证医学：个体差异和药物响应基因的关系

动物实验模型

自发性动物模型

物理、化学、生物、手术等方法制备的动物模型

转基因动物模型

转化医学

药物创新来源于临床、沟通于临床、完善于临床

实验室到病床，病床到实验室，以患者为中心

NETs公开、协作和合作的创新药物研发

综合型转化研究人才

2.新药的发现研究

药物分子设计学：定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选

新药研究涉及：分子生物、分子药理、生物信息、药物化学、计算机化学、药物分析药理、毒理、药剂、制药工艺等多种学科

新药设计原理

靶点和配基

靶点：能够与药物结合产生药理效应的大分子

受体

酶

离子通道

核酸

配基：能与受体产生特意结合的活性物质激素、神经递质、细胞因子和信息分子等内、外源性生物活性物质

受体为靶点

受体：能产生特异效应的大分子物质，糖蛋白、脂蛋白或核酸、酶

大部分在细胞膜上，小部分在细胞浆内

特点

特异性

结构单一

立体选择，严格的构象要求

饱和性

可逆性阻断性

药物与受体结合为复合物，激动剂、拮（jie)抗剂

孤儿受体

酶为靶点

酶：维持生命运作的特殊三维结构担负专一催化底物作用的蛋白质

种类

氧化还原酶

转移酶

水解酶

裂合酶

异构酶

合成酶

配基或药物与酶结合产生酶激动剂、酶抑制剂

一氧化氮NO生物体内重要的信使分子和效应分子，一氧化氮合成酶抑制剂可阻止NO过量生成

离子通道为靶点

离子通道细胞膜上亲水性蛋白质微孔通道神经元、肌肉细胞电活动的物质基础

细胞膜两侧离子浓度差导致可兴奋膜产生电位变化，引发信号传导到神经和肌肉活动

多种钠、钾、钙、氯通道及亚型是药物作用的靶点

分类

电压门控型，膜电位变化

配体门控型，递质与通道蛋白上的受体的结合点

机械门控型，细胞膜压力变化

核酸为靶点

核酸：基因的基本化学物质

DNA

脱氧核苷酸2条

碱基

腺嘌呤A

鸟嘌呤G

胸腺嘌呤T

胞嘧啶C

脱氧核糖

磷酸分子

碱基互补

A-T

G-C

RNA

不同碱基

核苷酸

碱基

腺嘌呤A

鸟嘌呤G

尿嘧啶U

胞嘧啶C

脱氧核糖

磷酸分子

功能分类

信使mRNA，传递遗传信息

转运tTNA，翻译并转运

核糖体rRNA，主体

药物设计可以蛋白质为靶点，也可以核酸为靶点

对肿瘤、病毒的基因的复制、转录、翻译进行阻断或抑制合成

调整或关闭导致疾病产生的酶和受体的合成进行药物设计

种类

反义核酸技术，抑制细胞繁殖

核酶设计小分子与核酶的相互作用

药物受体相互作用的化学本质

受体-配基作用学说：药物与受体相互作用形成药物-手提复合物除静电作用外还包括共价键、非共价键结合，如离子键、氢键、范德华力。

机体对药物的作用

药剂相：给药（口服、注射）

药物动力学相：转运（吸收、分布、结合、排泄）

药效动力学相：靶点，代谢、药效

基于基因功能的新药设计

五个步骤

切

接，体外DNA重组

转，无形生殖系

选

表达