第六章 细胞因子

免疫学第六章 细胞因子笔记，包括细胞因子的共同特点、细胞因子的分类、细胞因子受体、细胞因子的免疫学功能、细胞因子与临床等内容。

细胞因子

• 细胞因子是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性蛋白质，通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应，调控免疫应答，在一定条件下也参与炎症等多种疾病的发生。
• 淋巴细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、成纤维细胞、内皮细胞等均可产生细胞因子
• 第一节 细胞因子的共同特点
  • （一）细胞因子的基本特征
    • （1）小分子可溶性蛋白质（8~30kD），多为糖蛋白。
    • （2）高效性，一般在较低浓度下（pmol/L）即有生物学活性。
    • （3）通过结合细胞表面相应受体发挥生物学效应。
    • （4）可诱导产生，且合成具有自限性。
    • （5）半寿期短。
    • （6）效应范围小，绝大多数为近距离发挥作用。
  • （二）细胞因子的作用方式
    • （1）自分泌
      • 作用于分泌细胞自身
      • T细胞产生白细胞素-2(lL-2)可刺激 T 细胞自身的生长,表现为自分泌作用
    • （2）旁分泌
      • 方式对邻近细胞发挥作用
      • 树突状细胞（DC)产生的白细胞介素-12(IL-12)刺激邻近的T细胞分化,表现为旁分泌作用
    • （3）内分泌
      • 少数细胞因子通过循环系统对远距离的靶细胞发挥作用
      • 肿瘤坏死因子(TNF)在髙浓度时可通过血流作用于远处的靶细胞,表现为内分泌作用
  • （三）细胞因子的功能特点
    • （1）多效性
      • 一种细胞因子可以对不同的细胞发挥不同作用
      • IL-4可活化B细胞并促进B细胞的增殖和分化，也可刺激胸腺细胞和肥大细胞的增殖
    • （2）重叠性
      • 两种或两种以上的细胞因子具有同样或类似的生物学作用
      • IL-2、IL-7和IL-15均可刺激T细胞增殖
    • （3）协同性
      • —种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能
      • IL-5可增强IL-4诱导B细胞分泌的抗体类别向IgE转换
    • （4）拮抗性
      • —种细胞因子可抑制另一种细胞因子的功能
      • IFN-γ可阻断IL-4诱导B细胞分泌的抗体类别向IgE转换
    • （5）网络性
      • 在免疫应答过程中，免疫细胞之间通过具有不同生物学效应的细胞因子相互刺激、彼此约束，形成复杂而有序的细胞因子网络，对免疫应答进行调节，维持免疫系统的稳态平衡。
      • 例如T辅助细胞(Th)是调节免疫应答的主要细胞，其核心作用主要通过复杂的细胞因子调节网络实现
• 第二节 细胞因子的分类
  • 根据结构和功能
    • 白细胞介素
      • interleukin，IL
        • 早期发现细胞因子是由白细胞产生又在白细胞间发挥调节作用
    • 集落刺激因子
      • colony-stimulating factor，CSF
        • 是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞分化、增殖的细胞因子
    • 干扰素
      • interferon，IFN
        • 因具有干扰病毒复制的功能而得名
        • 子主题
          • IFN具有抗病毒、抗细胞增殖、抗肿瘤和免疫调节等作用
    • 肿瘤坏死因子家族
      • tumor necrosis factor，TNF
        • 肿瘤坏死因子因最初被发现其能造成肿瘤组织坏死而得名
        • TNF家族成员在调节免疫应答、杀伤靶细胞和诱导细胞凋亡等过程中发挥重要作用
    • 生长因子
      • growth factor，GF
        • 泛指一类可促进相应细胞生长和分化的细胞因子
    • 趋化因子
      • chemokine
        • 是一类结构相似，分子量约8~12kD，具有趋化功能的细胞因子。
        • 根据靠近氨基端的C的个数以及排列顺序将趋化因子分为四个亚家族：
          • C亚家族
          • CC亚家族
          • CXC亚家族
          • CX3C亚家族
        • 趋化因子除介导免疫细胞定向迁移外，还能活化免疫细胞，参与淋巴器官形成及免疫细胞发育，参与炎症反应，并启动和调控适应性免疫应答，调节血管生成、细胞凋亡等，并在自身免疫病以及移植排斥反应等病理过程中发挥作用。
  • 固有免疫应答中的重要细胞因子
  • 适应性免疫应答中的重要细胞因子
• 第三节 细胞因子受体
  • 细胞因子受体的名称通常是在细胞因子名称后面加R(receptor)表示，例如 IL-1R(IL-1受体）、TNFR(TNF受体)等。
  • 细胞因子受体（跨膜糖蛋白）
    • 膜外区（细胞因子结合区）
    • 跨膜区（富含疏水性氨基酸区）
    • 胞质区（信号转导区）
  • 细胞因子与相应受体结合后启动细胞内的信号转导途径从而发挥效应。
  • （一）根据其结构特点分为六个家族
    • Ⅰ型细胞因子受体家族（血细胞生成素受体家族）
    • Ⅱ型细胞因子受体家族（干扰素受体家族）
    • 肿瘤坏死因子受体家族
    • 免疫球蛋白超家族受体（IL-1R家族）
    • IL-17受体家族
    • 趋化因子受体家族（7次跨膜受体家族）
      • 特异性趋化因子受体：少数趋化因子受体仅与一种配体结合。
      • 共享性趋化因子受体：多数情况下，一种趋化因子受体可结合多个配体，一种配体也可与多个受体结合。
  • （二）细胞因子受体共有链
    • 大多数细胞因子受体由2条或3条多肽链构成，其中1条(或2条)多肽链特异性结合细胞因子，称为细胞因子结合亚单位;另一条多肽链则转导信号，称为信号转导亚单位。
    • 结合亚单位构成低亲和力受体，信号转导亚单位一般不能单独与细胞因子结合，但与结合亚单位共同构成高亲和力受体并转导信号。
    • 在细胞因子受体中，信号转导亚单位常可共用，称为细胞因子受体共有链。
      • 共有γ链（γc）
      • 共有β链（βc）
      • gp130
  • （三）可溶性细胞因子受体
    • 除了膜型受体外，大多数细胞因子受体还存在着可溶形式，主要存在于血清等体液中，称为可溶性细胞因子受体。来自膜型受体的脱落；或通过受体mRNA水平的差异剪接而产生。
      • 与相应的膜型受体竞争结合配体分子而起到抑制细胞因子功能的作用
      • 作为细胞因子转运蛋白，将细胞因子运至机体局部达到高浓度，充分发挥细胞因子的生物学效应
      • 膜型受体的正常代谢途径，有利于细胞因子受体恢复至正常水平
      • 与某些疾病的关系：检测其水平有助于疾病的诊断及病程发展和转归的监测（如sIL-2R、sTNFR）
  • （四）细胞因子诱饵受体
    • 此类受体胞质段缺乏信号结构域，与相应细胞因子结合后不能启动生物学效应，反而使细胞因子失活，或者介导细胞因子内化后被降解，从而负向调控细胞因子活性。例如TNF诱饵受体、IL-1 Ⅱ型受体、IL-13R α2亚单位等。
  • （五）细胞因子受体拮抗剂
    • IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）
    • 有些病毒可产生细胞因子结合蛋白，抑制细胞因子与相应受体的结合从而干扰机体的免疫功能。
    • 人工制备的细胞因子结合物或受体拮抗剂可用于治疗某些因细胞因子过高引起的相关疾病。
• 第四节 细胞因子的免疫学功能
  • （一）调控免疫细胞的发育、分化和功能
    • 调控免疫细胞在中枢免疫器官的发育、分化
    • 调控免疫细胞在外周免疫器官的发育、分化、活化和功能
  • （二）调控机体的免疫应答
    • 抗感染作用
      • 细菌感染时巨噬细胞释放细胞因子的局部和全身效应
      • 细胞因子调节Th细胞为核心的抗感染免疫应答
    • 抗肿瘤作用
      • 多种细胞因子可直接或间接抗肿瘤。
      • TNF-α 和LT可直接杀伤肿瘤细胞;
      • IFN-γ可抑制多种肿瘤细胞生长;
      • IL-2、IL-15、IL-1、IFN-γ等可诱导CTL和NK细胞杀伤活性 ;
      • IFN-γ可诱导肿瘤细胞表达MHCⅠ类分子，增强机体对肿瘤细胞的杀伤。
    • 诱导细胞凋亡
      • 凋亡在TNF家族中，有几种细胞因子可诱导细胞凋亡，如TNF-a可诱导肿瘤细胞或病毒感染细胞发生凋亡;
      • 活化T细胞表达的Fas配体（FasL)可通过膜型或可溶性形式结合靶细胞上的受体Fas,诱导其凋亡。
    • 发挥负向免疫调控作用
  • （三）其他功能
    • 具有刺激造血
    • 促进组织创伤的修复，促进血管的生成
    • 参与中枢神经系统发育和损伤修复
    • 调控多种激素分泌等
• 第五节 细胞因子与临床
  • （一）细胞因子与疾病的发生
    • 细胞因子风暴（高细胞因子血症）
      • 表现为短期内机体大量分泌多种细胞因子，引发全身炎症反应综合征，严重者可导致多器官功能障碍综合征
      • 细胞因子风暴可发生于多种疾病，如移植物抗宿主病、急性呼吸窘迫综合征（ARDS )、脓毒血症和流感等。
    • 致热与炎症病理损害
      • IL-l、TNF-a和IL-6均为内源性致热原，可作用于下丘脑体温调节中枢，引起发热;
      • TNF-a 、IL-l 等可刺激内皮细胞和白细胞释放一系列炎性介质（如一氧化氮、氧自由基等），改变凝血功能，导致组织损伤与弥散性血管内凝血，从而在感染性休克中起重要作用。
      • 应用重组IL-1受体拮抗物阻断IL-1与IL-1R结合，可降低人内毒素性休克病死率。
    • 肿瘤的发生及免疫逃逸
      • 骨髓瘤细胞表面高表达IL-6R ，高于正常浆细胞10倍以上，并且可分泌大量IL-6 ,应用抗IL-6抗体可抑制体外培养的骨髓瘤细胞生长。
      • 心脏黏液瘤、浆细胞瘤、子宫颈癌及膀胱癌细胞均异常高分泌IL-6。IL-1可刺激急性、慢性髓样白血病细胞、架细胞和卵巢癌细胞生长。
      • 多种肿瘤细胞通过分泌TGF-p、IL-10等抑制机体的免疫功能，从而有助于肿瘤逃逸机体免疫监视。
    • 参与多种免疫系统相关疾病
      • 超敏反应
        • IL-4可促进IgE合成;IL-5和 IL-6 可协同IL-4促进IgE产生;IFN-7可抑制IL-4诱生IgE的作用
      • 自身免疫病
        • 在类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病患者体内均可检测到过高水平的TNF-a 。
        • 银屑病患者皮损组织IL-17、IL-23(与 IL-12共用 p40亚基）及IL-6水平异常升高。
        • 应用抗TNF-a抗体或IL-1受体拮抗剂治疗类风湿关节炎，应用抗IL-12p40抗体治疗银屑病患者均已经取得了较好的疗效。
      • 免疫缺陷病
        • 某些免疫缺陷病发病与细胞因子或细胞因子受体表达异常有关，如性连锁重症联合免疫缺陷病
      • 器官移植排斥反应
        • 急性移植排斥反应时，受者血清及移植物局部IL-l、IL-2、TNF-a 、IFN-7、IL-6 等水平升髙。
        • 检测相关细胞因子或其可溶性受体水平可作为监测排斥反应的指标之一。
    • 参与代谢性疾病
      • 细胞因子参与糖尿病发病，已知TNF-a可直接杀伤胰岛细胞，干扰胰岛素受体信号转导，降低外周组织对胰岛素的敏感性;IL-1、IL-6、IL-18、TNF 等参与胰岛炎症反应
  • （二）细胞因子与疾病的治疗
    • 细胞因子直接治疗
      • 通过给予外源性细胞因子治疗疾病，例如应用IFN治疗肿瘤及病毒感染 ;应用GM-CSF刺激造血等
    • 细胞因子拮抗治疗
      • 用可溶性细胞因子受体、细胞因子受体拮抗剂或抗细胞因子抗体治疗疾病 ，例如应用抗TNF抗体治疗类风湿关节炎;应用抗IL-2R 抗体防治移植排斥反应等
• 小结
  • 细胞因子是一类小分子可溶性蛋白质，包括白细胞介素、集落刺激因子、干扰素、肿瘤坏死因子、生长因子、趋化因子等。
  • 细胞因子以自分泌、旁分泌或内分泌的形式作用，具有多效性、重叠性、协同性、拮抗性及网络性。
  • 细胞因子与特定的受体结合，根据胞外区的结构类型将细胞因子受体分为6大类。
  • 细胞因子产生特定的免疫学功能，调控免疫细胞发育分化与功能，参与机体免疫应答（抗感染、抗肿瘤、诱导凋亡等）以及组织损伤修复等。
  • 细胞因子参与多种疾病的发生，以细胞因子为靶点的生物制剂在肿瘤、自身免疫病、免疫缺陷、感染等治疗方面获得广泛的临床应用。