5.作用于胆碱受体的药物

作用于胆碱受体的药物思维导图，用于最初预习，亦可以用于第一遍详细复习。主要内容有：胆碱受体激动药、拟胆碱药、胆碱受体阻断药、抗胆碱药、抗胆碱酯酶药、胆碱酯酶复活药。

作用于胆碱受体的药物

• 受体
  • 胆碱受体激动药 拟胆碱药
    • M、N受体激动药
      • 对M、N胆碱受体均有兴奋作用，但以M胆碱受体为主
      • 乙酰胆碱（ACh）
        • 来源：①内源性：ACh为胆碱能神经递质；②人工合成：药用的ACh为人工合成品
        • 药理作用：①直接激动M、N受体，产生M、N样作用：iv小剂量→M样作用；iv大剂量→N样作用。②无临床实用价值，主要作为药理学研究的工具药。
        • 特点：性质不稳定，极易被体内乙酰胆碱酯酶（AChE）水解，且作用广泛，选择性差；极性大，口服无效，注射给药。起效快，作用广泛，副作用多
    • M受体激动药
      • 毛果芸香碱
        • 作用机制
          • 能直接作用于副交感神经(包括支配汗腺的交感神经)节后纤维支配的效应器官的M胆碱受体
          • 对眼和腺体作用较明显
        • 药理作用
          • 眼
            • 激动虹膜和睫状体M受体
            • 缩瞳
              • 毛果芸香碱→MR兴奋→瞳孔括约肌（环状肌）收缩→缩瞳
              • 虹膜睫状体炎（+扩瞳药）
            • 降低眼压
              • 房水由睫状体上皮细胞分泌及血管渗出产生，经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，主要经滤帘流入巩膜静脉窦，最后进入血液循环。
              • 毛果芸香碱→缩瞳→虹膜向中心拉动→虹膜根部变薄→处于虹膜周围的前房角间隙扩大→房水易于经滤帘进入虹膜静脉窦→眼压下降
              • 青光眼
            • 调节痉挛
              • 毛果芸香碱（动眼神经兴奋）→环状肌向瞳孔中心收缩→悬韧带放松→晶状体变凸→屈光度增加→近视眼
              • 对抗睫状体麻痹药，使睫状肌完全放松，验光结果更准确
          • 腺体
            • 较大剂量的毛果芸香碱（10-15mg，皮下注射）→增加汗腺（2-3L汗液）和唾液腺的分泌→皮肤湿冷
            • 治疗口腔干燥
          • 内脏平滑肌
            • 兴奋平滑肌
        • 临床应用
          • 青光眼
            • 症状：以特征性视神经萎缩和视野缺损为主（眼内压力过高导致视神经受损引起视力下降、视野缺损甚至失明），并伴有眼压增高症状，严重者可致失明
            • 低浓度的毛果芸香碱（2%以下）滴眼，可治疗闭角型青光眼（充血性青光眼）瞳孔缩小，前房角间隙扩大，房水回流通畅，眼压下降。
          • 虹膜睫状体炎
            • 症状：眼红、怕光、眼睛疼痛等
            • 与扩瞳药交替使用，以防止虹膜与晶状体粘连（缩瞳）（不能消除炎症，只能减少并发症）
          • 其他
            • 口服可用于治疗口腔干燥（但在增加唾液的同时，汗液也在增加）
            • 用于抗胆碱药阿托品中毒的解救
        • 不良反应＆注意事项
          • 滴药浓度过高，使睫状肌痉挛引起眼痛等症状
          • 滴眼时压迫眼内眦，避免药液流入鼻腔增加吸收而产生不良反应（鼻泪管）
          • 剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状，可用阿托品对抗
    • N受体激动药
      • 烟碱
        • 兴奋Nn和Nm受体，具有毒理意义
    • 拟胆碱药＆抗胆碱药对眼作用比较
  • 胆碱受体阻断药 抗胆碱药
    • M胆碱受体阻断药
      • 定义：能阻断乙酰胆碱或胆碱受体激动药与平滑肌、心肌、腺体、外周神经节和中枢神经系统的M胆碱受体结合，而拮抗其拟胆碱作用，表现出胆碱能神经被阻断或抑制的效应，但通常对N胆碱受体兴奋作用影响较小。
      • 阿托品
        • 阿托品类生物碱来源
          • 阿托品：颠茄、曼陀罗、莨菪
          • 东莨菪碱：洋金花、莨菪、东莨菪
          • 山莨菪碱：唐古特莨菪
        • 构效关系
        • 体内过程
          • 吸收：口服、注射给药，吸收快；可经粘膜吸收
          • 分布：全身各组织，可通过血脑屏障和胎盘屏障
          • 排泄：t1/2=4h，作用持续3-4h；85%经肾脏排泄，少量经消化道和乳汁排出
        • 作用机理
          • 竞争性阻断M胆碱受体
            • 对M受体选择性低，M1~M3
            • 各器官对阿托品的敏感性不一样，从高到低依次为：腺体分泌减少—瞳孔开大和调节麻痹—心率增快—膀胱和胃肠道平滑肌的兴奋性下降—中枢作用
        • 药理作用与临床应用
          • 抑制腺体分泌
            • 症状
              • 唾液/汗腺＞呼吸道/泪腺＞胃液＞＞胃酸
              • 0.5mg：唾液腺和汗腺敏感-口干、皮肤干燥
              • 1.0mg：泪腺、呼吸道腺体分泌减少
              • 较大剂量：抑制胃液分泌，但对胃酸影响小
            • 应用
              • 全身麻醉前给药→防止分泌物阻塞呼吸道和吸入性肺炎
              • 严重盗汗及流涎症
          • 松弛内脏平滑肌
            • 症状
              • 胃肠平滑肌-强
              • 尿道平滑肌及膀胱逼尿肌-较强
              • 胆道、支气管的平滑肌-较弱
              • 子宫平滑肌-影响小
              • 处于痉挛状态的平滑肌-强
            • 应用
              • 胃肠绞痛、膀胱刺激症（如尿频、尿急）-较好
              • 肾或胆绞痛-较差→常与杜冷丁合用
              • 遗尿症-可松弛膀胱逼尿肌
          • 对眼的作用
            • 症状
              • 扩大瞳孔
              • 升高眼压
              • 调节麻痹
                • 定义：阿托品能阻断睫状体的M受体，使睫状体松弛退向外缘，悬韧带拉紧致晶状体呈扁平状态，屈光度降低，不能将近物清晰地成像于视网膜上，而造成视近物模糊不清，视远物清晰。这种不能调节视力的作用，称为调节麻痹
            • 应用
              • 虹膜睫状体炎
              • 检查眼底
              • 验光配镜
          • 兴奋心脏
            • 症状
              • 0.5mg：心率↓
                • 阻断突触前膜M1-R→抑制Ach释放作用减弱→Ach↑→心率↓
              • 1-2mg：心率↑，房室传导↑（程度取决于迷走神经张力）
                • 阻断窦房结M2-R，解除迷走神经对心脏的抑制
            • 应用
              • 缓慢型心律失常：窦性心动过缓、房室传导阻滞
          • 扩张血管—大剂量
            • 症状
              • 解除小血管痉挛，增加组织灌流量，改善微循环，对皮肤血管扩张作用明显
              • 机制：不清，与阻断M-R无关。可能是直接对血管的扩张作用或是由于体温升高后的代偿性散热反应
            • 应用
              • 休克：大剂量治疗感染性休克（早期）
                • 注意：要补充血容量，高热者慎用
          • 解救有机磷酸脂类中毒
            • 作用
              • 迅速解除M症状
              • 需早期、足量、反复应用，达到“阿托品化”
            • 应用
              • 有机磷酸脂类中毒解救
          • 兴奋中枢
            • 作用
              • 0.5mg，中枢作用不明显
              • 1-2mg，兴奋延髓、大脑
              • 3-5mg，兴奋大脑皮层：烦躁不安、多语、谵妄
              • 10mg，幻觉、定向障碍、运动失调甚至惊厥
              • 严重中毒则由兴奋转入抑制，出现昏迷及呼吸麻痹而死亡
            • 需注意防止中毒
              • 阿托品的最低致死量成人为80-130mg，儿童约为10mg
          • 总结：阿托品药理作用与临床应用
        • 不良反应
          • 副作用
            • 口干、皮肤干燥、便秘、视力模糊、心悸等
          • 中毒反应
            • 轻度-上述症状还加重、呼吸加深加快、高热、谵妄、惊厥等中枢兴奋症状
            • 严重-中枢由兴奋转为抑制，出现昏迷、呼吸抑制等
          • 禁忌症
            • 青光眼、前列腺肥大、高热、心率过速者禁用
      • 东莨菪碱
        • 作用特点
          • 中枢抑制作用强，小剂量镇静，较大剂量催眠，大剂量麻醉
          • 抑制腺体分泌强
        • 临床应用
          • 麻醉前给药
          • 晕动症
          • 妊娠/放射病呕吐
          • 帕金森病
      • 山莨菪碱
        • 作用特点
          • 不易透过血脑屏障，中枢作用不明显
          • 扩瞳作用及抑制腺体分泌减作用为阿托品的1/20～1/10
          • 对平滑肌痉挛、心血管抑制作用选择性高，作用强度与阿托品相似
        • 临床应用
          • 内脏绞痛
          • 感染性休克
    • N胆碱受体阻断药
      • N1受体阻断药（神经节阻滞药）
        • 美卡拉明、樟磺咪芬
        • 作用广泛，不良反应多，易产生耐受性，临床少用
        • 用于高血压危象、高血压脑病、麻醉药辅助药，发挥控制性降压作用
      • N2受体阻断药（骨骼肌松弛药）
        • 去极化型肌松药
          • 作用特点
            • 初始短暂肌束颤动
            • 连续用药产生快速耐受性
            • 抗胆碱酯酶药不能拮抗其肌松作用
            • 治疗剂量无神经节阻断作用
          • 代表药
            • 琥珀胆碱
        • 非去极化型肌松药
          • 作用特点
            • 不出现肌束颤动
            • 过量可用新斯的明解救
          • 代表药
            • 筒箭毒碱
• 递质
  • 抗胆碱酯酶药
    • 抗胆碱酯酶药（间接作用的拟胆碱药）：与ACh一样，本类药物也能与AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AChE活性受抑，导致胆碱能神经末梢释放的ACh堆积，产生拟胆碱作用。
    • 药理学性质分类
      • 易逆性抗胆碱酯酶药
        • 新斯的明
          • 体内过程
            • 为季铵类化合物，极性大，口服生物利用度低
            • 不易透过血脑屏障及角膜，故对眼及中枢作用弱
          • 药理作用（表现为ACh全部作用，但有强弱之分）
            • 对心血管、支气管平滑肌、眼、腺体作用弱
            • 兴奋胃肠道、膀胱平滑肌作用强
            • 兴奋骨骼肌最强
              • 机理1：抑制胆碱酯酶，使ACh增加
              • 机理2：促进运动神经末梢ACh释放
              • 机理3：直接激动N2
          • 临床用途
            • 重症肌无力
              • 运动神经—肌肉传递功能障碍性疾病，突触部位存在抗胆碱R的抗体，使与ACh结合R数目下降，为自身免疫性疾病。
              • 注意事项：掌握剂量，以免因过量引起胆碱能危象，表现为上腹部不适，心动过缓，肌束颤动，肌无力加重
            • 手术后腹气胀和尿潴留
              • 增加胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌收缩，促进排气、排尿
            • 阵发性室上性心动过速
              • 通过拟胆碱作用使心率↓
            • 肌松药过量中毒解救
              • 非除极化型肌松药—筒箭毒碱过量中毒解救
            • 阿托品中毒解救
              • 对抗外周症状（对中枢症状无效）
            • 青光眼
              • 滴眼后缩瞳、眼压下降
                • 闭角型青光眼常用本类药物进行短时的紧急治疗，长期疗法为手术治疗
                • 开角型青光眼的发作具有逐渐加重的特点，且常对手术治疗不佳，可用本类药物做长期治疗
            • 竞争性神经肌肉阻滞药过量时的解毒
            • 阿尔兹海默症
              • AD患者脑内胆碱能神经功能低下，导致认知障碍，出现痴呆症状
              • 作用于中枢海马结构，治疗AD
          • 不良反应＆注意事项
            • 过量引起M及N样症状
            • 过量可引起恶心、呕吐、心动过缓和肌肉颤动，甚至出现“胆碱能危象”
          • 禁忌症
            • 机械性肠梗阻、肌麻痹、支气管哮喘、尿路阻塞、心动过缓、房室传导阻滞等
        • 毒扁豆碱（依色林）
          • 作用特点
            • 脂溶性高，易透过血脑屏障及角膜
            • 作用与毛果芸香碱相似，强、持久
          • 临床用途
            • 急性青光眼、阿尔兹海默症
          • 去掉动眼N的家兔分别给予毛果芸香碱、毒扁豆碱滴眼后，瞳孔有什么变化吗？
      • 难逆性抗胆碱酯酶药
        • 有机磷酸脂类
          • 分类
            • 农药类：马拉硫磷、敌百虫、乐果等
            • 神经毒气：沙林、梭曼、塔崩等
          • 毒性效应
            • 机理
              • 与胆碱酯酶牢固结合
              • 形成难以水解的磷酰化胆碱酯酶
              • AchE活性抑制
              • AchE大量堆积，过度激动M和N受体
            • 急性中毒
              • 轻度中毒
                • M样症状为主
              • 中度中毒
                • M及N样症状为主
              • 重度中毒
                • M、N样症状并伴有中枢症状
            • 慢性中毒
              • 血中AchE活性持续下降
              • 临床症状：神经衰弱综合征、腹胀、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小
          • 中毒机制
          • 中毒解救
            • 急性中毒
              • 解救原则
                • 清除毒物（减少吸收）
                • 及早使用特异性解毒药
                  • M受体阻断药：阿托品
                    • 使用阿托品的目的：①迅速解除中毒的M症状；②对抗一部分中枢抑制症状
                    • 不能只用阿托品（必须与胆碱酯酶复活药合用）：①对N2受体无兴奋作用；②不能复活AChE
                  • AChE复活剂：解磷定
                  • 使用原则：及早（“老化”）、足量、反复
                • 对症治疗（输液、输氧、抗休克）
            • 慢性中毒
              • 定期检测血中AchE活性
  • 胆碱酯酶复活药
    • 解磷定
      • 特点
        • 能使AChE复活
        • 迅速解除N样症状
        • 解除部分中枢症状
        • 对ACh无直接对抗作用，对M样症状效果差
      • 临床应用
        • 解救内吸磷、马拉硫磷、对硫磷的急性中毒
        • 敌百虫、敌敌畏中毒疗效差
        • 对乐果中毒无效
        • 对慢性中毒无效
      • 不良反应
        • 剂量过大可抑制AChE而加重中毒