药品研究与注册管理

关于药品研究与注册管理的思维导图：再注册申请：持有人应当在药品注册证书有效期届满前六个月申请再注册。境内生产药品再注册申请由持有人向其所在地省级药品监督管理部门提出，境外生产药品再注册申请由持有人向药品审评中心提出。

药品研究与注册管理

• • 药品研制过程与质量管理规范
    • 药品临床前研究与质量管理
      • 在取得《药物临床试验批件》许可之前的新药研究工作都归为临床前研究。
      • 临床前研究内容：
        • 新药研究开发的核心内容之一
      • 临床前研究的质量管理
        • 新药研究指导原则：中药、天然药物研究技术指导原则，化学药物研究技术指导原则，生物制品研究技术指导原则
          • 详见NMPA药品审评中心（CDE）
        • 《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）
          • 现行版GLP于2017年7月27日由原国家市场监督管理总局发布，2017年9月1日起实施。
          • GLP对药物非临床研究安全性评价研究机构的组织管理体系、人员、实验设施设备、实验系统、实验项目操作和管理提出了全面的规范要求
    • 药物临床试验和质量管理
      • 药物临床试验
        • 定义：是指要以药品上市注册为目的，为确定药物安全性与有效性在人体开展的药物研究
        • 决定候选药物能否成为新药上市销售的关键阶段
        • 开展药物临床试验，应当按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关数据、资料和样品，经国家药品监督管理局药品审评中心的批准，其中，开展生物等效性试验的，应当报药品审评中心备案
        • 药物临床试验分期：
          • 临床试验（Clinical Trial）是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄
          • 目的是确定试验药物的疗效与安全性
          • 注：预防用生物制品的临床试验的最低病例数要求I期临床试验20例、II期临床试验300例、III期临床试验500例
        • 药物生物等效性试验
          • 定义：是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验
          • 一般仿制药的研制需要进行生物等效性试验
          • 生物等效性试验最低病例数为18～24例。
      • 药物临床试验研究的质量管理
        • 《药物临床试验质量管理规范》（GCP）
          • 是对药物临床试验全过程的管理规定
          • 对药物临床试验申请应当自受理之日起六十日内决定是否同意开展，并通过药品审评中心网站通知申请人审批结果；逾期未通知的，视为同意
          • 药物临床试验应当在具备相应条件并按规定备案的药物临床试验机构开展。其中，疫苗临床试验应当由符合国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会规定条件的三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构实施或者组织实施
          • 申办者应当定期在药品审评中心网站提交研发期间安全性更新报告。研发期间安全性更新报告应当每年提交一次，于药物临床试验获准后每满一年后的两个月内提交。药品审评中心可以根据审查情况，要求申办者调整报告周期
          • 必要时可以要求申办者暂停或者终止药物临床试验。具体情况如下:
          • 药物临床试验应当在批准后三年内实施。药物临床试验申请自获准之日起，三年内未有受试者签署知情同意书的，该药物临床试验许可自行失效。仍需实施药物临床试验的，应当重新申请
          • 药物临床试验应当在批准后三年内实施。药物临床试验申请自获准之日起，三年内未有受试者签署知情同意书的，该药物临床试验许可自行失效。仍需实施药物临床试验的，应当重新申请
  • 药品注册管理
    • 药品注册
      • 定义：药品注册是指药品注册申请人（以下简称申请人）依照法定程序和相关要求提出药物临床试验、药品上市许可、再注册等申请以及补充申请，药品监督管理部门基于法律法规和现有科学认知进行安全性、有效性和质量可控性等审查，决定是否同意其申请的活动。
      • 注册：
        • 中药注册 （1）中药创新药指含有未在国家药品标准及药品注册标准【处方】中收载的中药新处方，具有临床价值，且未在境外上市的制剂。 （2）中药改良型新药指改变已上市中药的剂型、给药途径，且具有明显临床优势，或增加功能主治等的制剂。 （3）古代经典名方中药复方制剂指处方收载于《古代经典名方目录》且符合国家药品监督管理部门有关要求的中药复方制剂。 （4）同名同方药指通用名称、处方、剂型、功能主治、用法及日用饮片量与已上市中药相同，且在安全性、有效性、质量可控性方面不低于该已上市中药的制剂。
        • 化学药注册 （1）创新药指境内外均未上市的，含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。 （2）改良型新药指境内外均未上市的，在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应证等进行优化，且具有明显临床优势的药品。包括：含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成分的光学异构体，或者对已知活性成分成酯，或者对已知活性成分成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者改变已知盐类活性成分的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），且具有明显临床优势的药品；含有已知活性成分的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的药品；含有已知活性成分的新复方制剂，且具有明显临床优势；含有已知活性成分的新适应证的药品。 （3）仿制药指境内申请人仿制境内外已上市原研药品的药品。该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。 （4）境外已上市境内未上市化学药品包括境外上市的原研药品、改良型药品和仿制药申请在境内上市。改良型药品应具有明显临床优势。
          • 原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。 参比制剂是指经国家药品监管部门评估确认的仿制药研制使用的对照药品。参比制剂的遴选与公布按照国家药品监管部门相关规定执行
        • 生物制品注册 （1）生物制品创新药指境内外均未上市的预防或治疗用生物制品，包括新型疫苗。新型疫苗是指境内外均未上市的创新疫苗。在境内外已上市制品基础上制备的新的结合疫苗或者联合疫苗，与境内外已上市疫苗对应的抗原群或者型别不同的疫苗，境内外已上市疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗，更换其他未经批准使用过的表达体系或者细胞基质生产的疫苗，DNA疫苗，等。 （2）生物制品改良型新药指对境内或境外已上市制品进行改良，使新产品的安全性、有效性、质量可控性有改进，且具有明显优势的治疗用生物制品，包括改良型疫苗。改良型疫苗指对境内已上市疫苗产品进行改良创新，使新产品具有重大技术进步和/或具有显著临床优势，或者对制品的安全性、质量控制方面有显著改进的疫苗
      • 申请
        • 申请人应当为能够承担相应法律责任的企业或者药品研制机构等。境外申请人应当指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项
        • 药物临床试验申请
        • 药品上市许可申请
          • 申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验的准备后，可以提出药品上市许可申请
          • 药品上市申报要求：从事药物研制和药品注册活动，应当遵守有关法律、法规、规章、标准和规范；参照相关技术指导原则，采用其他评价方法和技术的，应当证明其科学性、适用性；应当保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。
        • 补充申请
          • 定义：是指药品上市许可申请经批准后，改变、增加或者取消原批准相关事项或者内容的注册申请
          • 以下变更，持有人应当以补充申请方式申报，经批准后实施： 1.药品生产过程中的重大变更； 2.药品说明书中涉及有效性内容以及增加安全性风险的其他内容的变更； 3.持有人转让药品上市许可； 4.国家药品监督管理局规定需要审批的其他变更
        • 再注册申请
          • 持有人应当在药品注册证书有效期届满前六个月申请再注册。境内生产药品再注册申请由持有人向其所在地省级药品监督管理部门提出，境外生产药品再注册申请由持有人向药品审评中心提出
    • 药品注册管理机构
      • 国家局事权划分
        • 国家药品监督管理局主管全国药品注册管理工作，负责建立药品注册管理工作体系和制度，制定药品注册管理规范，依法组织药品注册审评审批以及相关的监督管理工作。 国家药品监督管理局药品审评中心（药品审评中心）负责药物临床试验申请、药品上市许可申请、补充申请和境外生产药品再注册申请等的审评。 中国食品药品检定研究院（中检院）、国家药典委员会（药典委）、国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（药品核查中心）、国家药品监督管理局药品评价中心（药品评价中心）、国家药品监督管理局行政事项受理服务和投诉举报中心、国家药品监督管理局信息中心（信息中心）等药品专业技术机构，承担依法实施药品注册管理所需的药品注册检验、通用名称核准、核查、监测与评价、制证送达以及相应的信息化建设与管理等相关工作。
      • 省级局事权划分
        • 负责本行政区域内以下药品注册相关管理工作： （1）境内生产药品再注册申请的受理、审查和审批； （2）药品上市后变更的备案、报告事项管理； （3）组织对药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构的日常监管及违法行为的查处； （4）参与国家药品监督管理局组织的药品注册核查、检验等工作； （5）国家药品监督管理局委托实施的药品注册相关事项。 省、自治区、直辖市药品监督管理部门设置或者指定的药品专业技术机构，承担依法实施药品监督管理所需的审评、检验、核查、监测与评价等工作
    • 药品注册管理的基本制度和要求：
  • 药品审评审批
    • 药品审评审批的基本程序
      • 申请临床试验与申请生产上市两个阶段
      • 符合以下情形之一的，可以直接提出非处方药上市许可申请： 境内已有相同活性成分、适应证（或者功能主治）、剂型、规格的非处方药上市的药品； 经国家药品监督管理局确定的非处方药改变剂型或者规格，但不改变适应证（或者功能主治）、给药剂量以及给药途径的药品； 使用国家药品监督管理局确定的非处方药的活性成分组成的新的复方制剂； 其他直接申报非处方药上市许可的情形。
      • 药品上市许可申请审评期间，发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报
      • 非处方药还应当转药品评价中心进行非处方药适宜性审查。
      • 境内生产药品批准文号格式为： 国药准字H（Z、S）＋四位年号＋四位顺序号。 中国香港、澳门和台湾地区生产药品批准文号格式为：国药准字H（Z、S）C＋四位年号＋四位顺序号。 境外生产药品批准文号格式为：国药准字H（Z、S）J＋四位年号＋四位顺序号。（H代表化学药，Z代表中药，S代表生物制品。药品批准文号，不因上市后的注册事项的变更而改变）
    • 药品加快上市注册程序
    • 境外生产药品的注册管理：
    • 仿制药注册和一致性评价要求
      • 仿制药注册要求
        • 仿制药要求与原研药品具有相同的活性成分、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量，不强调处方工艺与原研药品一致，但强调仿制药品必须与原研药品质量和疗效一致
        • 对已在中国境外上市但尚未在境内上市药品的仿制药注册申请，应与原研药进行生物等效性研究并按国际通行技术要求开展临床试验，所使用的原研药由企业自行釆购，向国家药品监督管理局申请一次性进口
        • 未能与原研药进行对比研究的，应按照创新药的技术要求开展研究。
      • 仿制药质量和疗效一致性评价
        • 药品生产企业应将其产品按照规定的方法与参比制剂进行质量一致性评价，并向国 家药品监管部门报送评价结果。 （参比制剂由国家药品监管部门征询专家意见后确定，可以选择原研药品，也可以选择国际公认的同种药品） 无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验
    • 药品上市后变更：
  • 药品上市许可持有人制度
    • 界定：是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等
    • 资质和能力要求
      • 1.质量管理能力要求药品上市许可持有人必须建立一套药品全生命周期全过程的质量管理体系，并且要有相应技能的管理人才，确保质量管理体系的正常运行；
      • 2.风险防控能力要求药品上市许可持有人具备风险识别、风险预警、风险消除、偏差处理的能力，做好全生命周期的药物警戒管理；
      • 3.责任赔偿能力则指药品上市许可持有人必须具备因为质量问题导致责任赔偿的能力，这个赔偿能力可以从三个方面获得支持，一个是资产保证，二是关联担保，三是保险机构承保。
    • 权力和义务
      • 建立质量保证体系
      • 自行生产或委托生产
      • 自行销售或委托销售
      • 建立追溯制度
      • 建立年度报告制度：每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向省级药品监督管理部门报告
      • 转让药品上市许可
      • 加强药品上市后风险管理
      • 药品上市后变更
• 药品研究管理的目的是加强药物从研发到上市过程的监督管理，保证药物试验资料真实、科学、规范，程序合法，质量可控。