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药物代谢动力学
药物代谢动力学知识总结，包括药物的跨膜转运、在体内的过程、体内药量变化的时间过程等内容，值得收藏。
编辑于2022-04-27 23:52:59- 药物代谢动力学
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药物代谢动力学
药物的体内过程
药物体内过程的基本概念
药物的体内过程
药物的转运
药物的转化
药物的消除（eliminations)：及药物的代谢和排泄，是药物在体内逐渐消失的过程
药物体内过程的基本规律
药物分子的跨膜转运方式
药物吸收、分布、代谢和排泄过程中，药物分子均要通过各种单层（如小肠上皮细胞）或多层（如皮肤）细胞膜
方式有
非载体转运
定义：是指存在于细胞膜两侧的药物顺浓度梯度由高浓度向低测浓度扩散的过程，属于被动转运
特点
顺浓度梯度转运
不需要载体，膜对通过的物质无特殊选择性
不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关
不受类似共存物的影响，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性
药物转运以非载体转运为主
分为
脂溶性扩散/简单扩散
定义：脂溶性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜，是一种被动转运方式
绝大多数药物经此方式透过生物膜
扩散速度主要取决于：药物的油水分配系数（即脂溶性）和膜两侧药物浓度差
油水分配系数和浓度差：越大，扩散越快
水溶性太低同样不利于通过细胞膜
特点
转运速度与药物脂溶性成正比
顺浓度差（高到低），不耗能
转运速度与浓度差成正比
转运速度与药物解离度（pKa）有关
不需载体，无饱和性
各药物间无竞争性抑制现象
滤过
定义：水溶性的极性或非极性药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道而由细胞膜的一侧到达另一侧的跨膜转运
直接跨过单个细胞的细胞膜
大多数细胞；包括肠黏膜、结膜、泌尿道等上皮细胞，及其他大多数细胞等就是直接跨过细胞膜（原因：膜上有孔道）
虽然大多数无机离子分子量小，足以通过细胞膜的水性通道，但其跨膜转运由跨膜电压（如Cl2)或主动转运机制（Na+、K+）控制
跨过细胞间孔隙
载体转运
定义：指转运体在细胞膜的一侧与药物或内源性（生理性）物质结合，发生构型变化，在细胞膜的另一侧将结合的药物或内源性物质释出
转运体：细胞膜上的特殊蛋白，控制体内一些重要的内源性生理物质（糖，aa，神经递质、金属离子）和药物进出细胞
药物转运体分为两类
将药物从高浓度侧转移到低浓度侧，一般由细胞外转运至细胞内，有机阴离子多肽转运体OATP，有机阳离子转运体OCT，寡肽转运体PEPT等
逆浓度梯度转运、耗能，一般将药物从细胞内转运至细胞外：P糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白、肺耐药蛋白、多药耐药蛋白等
转运体基因多态性：转运体由相应基因编码，存在多种亚型和变异型，转运体的遗传特性是体内药物浓度高低、药效强弱个体差异的原因之一
特点
对转运物质具有选择性
载体转运能力有限，故具饱和性
结构相似的药物或内源性物质可竞争同一载体而具有竞争性，并可发生竞争性抑制
转运体分布于许多组织器官的细胞膜上，但数量、类型有差异，分布于肾小管、肝及胆小管、脑微血管、胃肠道，对许多药物的体内过程发挥作用
药物对转运体的抑制、诱导与竞争是药物相互作用的机制之一
主要形式
主动转运
定义：指物质借助载体或酶促系统的作用，从低浓度侧向高浓度侧的跨膜转运
生理意义：是人体重要的物质转运方式，生物体内一些必须物质如单糖、aa、水溶性维生素、K+、Na+、I-以及一些有机弱酸、弱碱等弱电解质的离子型都是以主动转运方式通过细胞膜。
药理学意义
一些药物通过神经元细胞、脉络丛、肾小管上皮细胞和干细胞时，是以主动转运方式进行的、可逆电化学差转运
主动转运可使药物集中在某一器官或组织（碘泵）
对体内代谢物质和神经递质进行转运，一些药物通过干扰体内物质主动转运发挥药理作用
特点
逆浓度梯度，需要耗能（直接来源于ATP的水解或依赖其他离子如Na+的电化学梯度供能
需依赖细胞膜内特异性载体
饱和性
竞争性
异化扩散
定义：指药物在细胞膜载体的帮助下由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程
特点
需特异性抗体
顺浓度梯度，不消耗能量，不能逆电化学差转运
为被动转运方式
生理和药理意义：加快药物等物质的转运速率
膜动转运
定义：是指大分子物质通过膜的运动而转运，包括胞饮和胞吐
胞饮
又称吞饮或入胞，是指某些液态蛋白质或大分子物质通过细胞膜的内陷形成吞饮小泡而进入细胞内
胞吐
又称胞裂外排或出胞，指细胞质内的大分子物质以分泌囊泡的形式排出细胞的过程
影响药物通过细胞膜的因素
药物的解离度和体液的酸碱度
绝大多数药物属于弱酸性或弱践的有机化合物，在体液中均不同程度的解离
简单扩散是药物跨膜转运的主要方式，但离子障阻碍药物的跨膜转运
离子障：分子型
药物的解离程度取决于体液的pH和药物的解离常数Ka
药物的浓度差以及细胞膜的通透性、面积和厚度
血流量
血流量的改变可影响细胞两侧药物浓度差
药物被血流带走的速度影响膜一侧的药物浓度，血流量风度、流速快时，不含药物的血液能迅速取代含有较高药物浓度的血液，从而得以维持很大的浓度差，使药物跨膜效率增高
细胞转运体蛋白的量和功能
药物在体内的存在形式
在血液和组织器官中，均有两种存在形式（原型药和某些代谢药物）：游离型，结核型
体液中：游离型可以转运，结合型暂时储存形式
作用部位：与靶结合的药物才能发挥作用
结合物多为蛋白质，也有非蛋白质
结合牢固程度
药物与血浆蛋白程度可用结合率表示
药物体内过程及影响因素
药物吸收（Absorption)以及影响因素
定义：药物自用药部位进入血液循环的过程，血管外给药均存在吸收过程
多数药物以简单扩散方式吸收
不同给药途径有不同的吸收过程和特点
注意区分
全身给药方式
局部用药方式：不需要通过吸收过程（不进入血循环）发挥药理作用的给药方式
给药途径：消化道给药、注射给药、呼吸道给药、皮肤黏膜给药
不同给药途径的吸收速度: 吸入>舌下>直肠>肌注>皮下>口服>皮肤
消化道给药
口服给药
最常用的给药途径，大多数药物在胃肠道以简单扩散方式吸收
最主要的吸收部位：小肠
胃肠道中，有利于药物吸收的因素
吸收面积大。
内容物的拌和作用
小肠内酸碱性范围宽（pH5.0-8.0)，对药物的解离影响小
药物经胃吸收的特点
胃液的pH对药物吸收影响较大
药物吸收后经门静脉进入肝脏，经首过消除再进入体循环
药物经小肠吸收的特点
从十二指肠到盲肠，肠腔pH越来越大，范围较大（5～8），弱碱性和弱酸性药物均有适宜的pH吸收范围
停留时间长，经绒毛吸收面积大
毛细血管壁孔隙大，血流丰富
缓慢蠕动增加药物与黏膜的接触机会
吸收方式：简单扩散为主，也有易化扩散和主动转运
药物吸收后经门静脉进入肝脏，经首过消除再进入体循环
影响口服吸收的因素
服药时饮水量
是否空腹，内容物（饭前，饭后）
胃肠蠕动度
胃肠道pH
药物颗粒大小
药物与胃内容物的理化性相互作用
胃肠道分泌的酸和酶，肠道内菌群的生化作用
首过消除
首过消除
定义：也叫首过代谢、首过效应，是指从胃肠道吸收的药物在达到全身血循环前被肠壁和肝脏部分代谢（或由胆汁大量排泄），从而使进入全身血液循环内的有效药物量减少的现象
其他形式首过消除：肺内排泄或代谢
解决方法
加大药物剂量
其他给药方式
口腔给药（含舌下给药）
经口腔粘膜被动吸收，其中舌下给药由血流丰富的颊黏膜吸收，直接进入全身循环
唾液和咀嚼促进吸收
特点：吸收快，作用快，药物吸收完全。很大程度上避开首过消除
直肠（下部）给药
栓剂或溶液剂（灌肠，如水合氯醛）可经直肠给药后由直肠粘膜吸收
吸收面积不大，但血流丰富，吸收较快
一定程度的避免首过消除
注射给药
血管内给药
静脉注射：直接将药物注入血管，可使药物迅速而准确地进入全身血液循环，不存在吸收过程
动脉注射：有时为了使治疗药物靶向至特殊器官，可采用此方式。但动脉给药危险性大，一般较少使用
血管外注射给药
肌内注射和皮下注射
药物沿结缔组织向周边扩散，主要经毛细血管以简单扩散和滤过（经细胞间隙）方式吸收
吸收速率受注射部位血流量和药物剂型影响，具有快而完全的特点
水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂可在局部滞留，吸收慢，故作用持久
肌肉组织的血量比皮下组织丰富，肌内注射一般比皮下注射吸收快
注射局部用药：不追求吸收过程
可将药物注射至身体任何部位发挥作用。如局部麻醉药
呼吸道吸入给药
可以吸入给药的药物有：以气体、喷雾或气雾方式
只要具有一定溶解度的气态药物即能经肺迅速吸收
气道本身是抗哮喘药的靶器官，以气雾剂解除支气管痉挛是一种局部用药
皮肤黏膜给药
脂溶性药物可通过皮肤/黏膜进入血液，也为全身给药方式之一；但也产生局部作用
经皮给药
黏膜（如前述的口腔黏膜、支气管黏膜，以及鼻黏膜和阴道黏膜）吸收能力强于皮肤
局部用药
目的：不进入全身循环，而只在皮肤、黏膜（眼、鼻、咽喉和阴道）等部位，在局部起作用，不通过吸收过程发挥治疗作用
见于
局部注射：局麻，穿透性强的局部麻醉药进行表面麻醉
呼吸道吸入给药：以气雾喷剂解除哮喘发作时的支气管痉挛
直肠给药：以局部抗炎为目的
皮肤黏膜给药
影响药物吸收的因素
药物的理化因素与剂型
首过消除
吸收环境。包括胃蠕动与排空，胃肠液酸碱度、胃肠内容物和血容量等
衡量药物吸收速率快慢和数量多少的参数
分布（Distribution)以及影响因素
药物分布的明显规律性
药物先向血流量相对大的器官组织分布，然后向血流量相对小的器官组织转移【这种现象即为再分布】
药物在体内分布有明显的选择性，多数是不均匀分布
碘集中分布在甲状腺组织中
给药后经过一段时间的平衡，血液循环中组织器官中的浓度达到相对稳定，此时血浆浓度水平可以间接反映靶器官的药物浓度水平，而后者决定药效强弱
影响药物分布的主要因素
药物-血浆蛋白结合
大多数药物均可与血浆蛋白不同程度的结合，形成接合型药物，与游离药物并存于血液
药物与血浆蛋白结合的特点
结合性药物（DP）不能跨膜转运，是药物在血液中的一种暂时储存形式，因而药物与血浆蛋白的结合，影响药物在体内的分布、转运速度及作用强度和消除（代谢和排泄、半衰期长）速率
结合有可逆性，结合律（量）与游离型药物浓度、血浆蛋白总量和药物与血浆蛋白的亲和力有关
可饱和性：血浆蛋白含量相对稳定，与药物结合的部位和集合容积有限，随着药量增加，结合部位达到饱和
非特异性和竞争性：联合用药时，由于药物与血浆蛋白的结合是非特异性的，结合相同血浆蛋白的不同药物之间可发生竞争性置换的相互作用，即出现不同药物之间蛋白质结合的竞争性
若两药血浆蛋白结合律均高，尽管两药剂量为正常治疗量
药物与内源性化合物竞争
注意：但是药物在血浆蛋白结合部位上的相互作用并非都有临床意义
组织器官的血流量
人体各组织器官的血流量是不均一的
通常，血流量丰富，循环速度快的器官药物分布速度快而转运量多；相反，则分布速度慢，转运量小
药物吸收入血后，先快速分布到这些血流量丰富的脏器，然后再分布
药物和组织细胞结合（即组织亲和力）
药物与组织细胞结合是由于药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度
药物与某些组织亲和力强的作用
体内特殊屏障
血脑屏障
胎盘屏障
血眼屏障
局部体液pH（细胞内外的pH）和药物解离度
其他影响因素
药物的理化性质、药物转载蛋白的数量和功能状态
代谢（Metabolism)及影响因素
定义：是指药物吸收后，作为外源性物质在体内经酶转化或其他作用发生一系列的化学反应，导致药物化学结构上的改变，又称生物转化
生物转化的能力反应：机体对外来性物质或药物的处置能力
绝大多数药物在体内被代谢后极性增大，有利于排除体外；因此，代谢是机体对药物的化学处理过程，是药物在体内消除的重要途径
部位
肝脏是最主要的药物代谢器官
胃肠道、肺、皮肤、肾及脑等也可产生有意义的药物代谢作用
药物代谢的作用（意义）
经过代谢会改变药物的药理活性或毒性
是大多数药物的体内消除过程
也是少数药物的活化过程
少数药物经代谢被活化，从而产生药理作用
前药：须经活化才产生药理效应的药物
药物的代谢产物与药物毒性作用有密切关系，也可叫做活化
药物代谢的时相（步骤）
药物代谢通常分2个时相4种类型
I相反应：通过氧化、还原、水解反应，在药物分子结构中引入或暴露出极性基团，而生成极性较高的代谢产物
II相反应：是结合反应，是药物分子的极性基因与内源性物质（如葡萄醛酸等）经共价键结合，生成极性极大、水溶性高的代谢产物
氧化反应
还原反应
水解反应
结合反应
药物代谢的酶
影响药物代谢的因素
主要包括肝药酶活性和肝血流量2类因素，均可改变药物代谢速率，影响血药浓度，改变药效
具体包括如下因素
遗传因素
药物代谢酶的诱导与抑制
药物代谢酶的活性可被诱导，许多药物长期应用时对药物代谢酶具有诱导作用
药物代谢酶的活性可被抑制
一些药物是某药物代谢的诱导剂，又是另一药物代谢的抑制剂
药物代谢酶的诱导与抑制的临床意义
肝血流的改变
肝血流量是决定肝脏药物清除率的重要因素
其他因素
临床用药需注意
联合用药时，需注意是否存在合用酶诱导剂或酶抑制剂
某些食物成分
排泄（Excretion)及影响因素
排泄：药物以原形或其代谢产物的形式经不同途径排除体外的过程，是药物体内消除的重要组成部分
肾脏排泄
肾小球滤过
肾小管分泌
近曲小管能以主动转运方式将药物等自血浆分泌入肾小管内
经同一机制分泌的药物可竞争转运体而发生竞争性抑制，分泌速度较慢的药物能更有效滴抑制分泌速度较快的药物
由肾小管主动分泌排泄的药物
许多药物与近曲小管主动转运载体的亲和力显著高于血浆蛋白的亲和力，其经肾小管分泌的速度不受血浆蛋白结合率的影响
肾小管重吸收
遵循被动转运规律：脂溶性大、极性小、非解离型的药物和代谢物在肾脏远曲小管上皮细胞可通过简单扩散而被重吸收入血
重吸收程度受血和尿的pH及药物的pKa影响
消化道排泄
胃肠道壁和血管排出
胆汁排泄
其他途径的排泄
许多药物也可经汗液、唾液、泪液和乳液排泄
影响排泄的因素
体液流量
体液pH
第五节 多次给药药物浓度速率过程
多次给药相关药动学参数
多次给药目的：在临床实践中，大多数药物是通过重复给药，即多次给药来达到有效治疗浓度范围，并维持在一定水平，以实现治疗目的
多次用药的药动学参数
靶浓度
定义：是指采用合理的给药方案使药物稳态血浆浓度达到一个有效而不产生毒性反应的治疗浓度范围
维持剂量
在大多数情况下，临床多采用多次间接给药或是静脉滴注，以使稳态血浆药物浓度维持于靶浓度，因此，要计算药物维持剂量
临床多次给药的方法
多次给药后药物达到稳态血浆浓度的时间仅取决于药物的消除半衰期
等剂量等间隔给药方法
给药间隔：一般按半衰期给药
间歇给药法
负荷剂量
负荷剂量：
个体化治疗
第四节 单次给药药物浓度的速率过程
药物浓度-时间关系
药物浓度-时间曲线
简称浓度-时间曲线
体内药物水平代表性样本
血药浓度：其变化最有代表性，血液是最常用样本
血液是药物及其代谢物在体内分布、吸收、代谢和排泄的媒介
各种体液与组织的药物浓度与血药浓度平行相关
绝大多数药物的药理作用与其血药浓度平行
其他体液采集困难，或药物浓度易受各种因素影响
血液总量相对一定，受外界影响小
尿液和唾液
以血药浓度-曲线为例，单次给药后在不同时间测定血药浓度，描记出血药浓度与时间关系的曲线
静脉注射单次给药
血管外（如口服）单次给药：体现药物在体内吸收、分布、代谢和排泄
吸收相
消除相
药物消除动力学类型
体内药物的浓度因吸收和不断消除而随时间不断变化，药物代谢和排泄速度（即消除速度）决定其持续作用的长短，也决定了药物每天的用药次数
一级消除动力学
定义
在单位时间内，体内药物消除的百分率不变的消除动力学即恒比消除。
一级消除动力学数学表达公式
基于药物随时间在体内
特点
消除速率（dC/dt,，即单位时间内实际消除的药量）与血药浓度有关，随时间递减
属定比消除
有固定半衰期，与剂量或药物浓度无关
药-时（时-量）曲线，浓度用对数表示，则为直线
停药5个1/2T时，体内药物基本可清除干净
零级消除动力学
定义
又叫恒量消除
药-时曲线
基于药物消除规律的微分方程
混合消除动力学
少数某些药物在低浓度（低剂量）时，按一级动力学消除；而当达到一定高浓度（高剂量）时，按零级动力学消除
药物代谢动力学重要参数
药动学研究包括吸收动力学、分布动力学和消除动力学
峰浓度和达峰时间
峰浓度
指血管外给药后药物在血浆中的最高浓度值，即血管外给药时药-时曲线的最高点
此时吸收和消除水平
代表药物吸收的程度
达峰时间
血管外给药途径、药物制剂均可影响药物吸收的程度和速度
意义
确定给药途径
结合药效与毒效学中的剂量-效应关系，比较不同给药剂量时Cmax的
曲线下面积
曲线下面积：药-时曲线下所覆盖的面积，即药物浓度-时间曲线和横坐标围成的区域，其大小反应药物吸收进入血液循环的相对累积量
生物利用度
定义
药物经血管外给药后能被吸收进入全身血循环内的相对量和速度
吸收的相对量和速度通常分别以生物利用度和达峰时间表示
相对吸收量：用绝对生物利用度表示
即F=（A/D）*100% A，体内药物总量 D，用药剂量
血管给药时，A难以测定
通常，用相同剂量
生物等效性与相对生物利用度
生物等效性（BE）：是指同一药物的不同剂型、不同药厂生产的相同剂型、或同一药厂生产的同一产品的不同批号等，在相同的实验条件下（剂量相同、给药途径相同等），其活性成分吸收与程度的近似程度
通常，以相对生物利用度评价
要求
同一血管外给药途径
剂量相同
计算：某一种药物制剂的AUC与相同标准制剂的AUC相除，即得相对生物利用度
F=（AUC受试试剂➗AUC标准试剂）*100%
药物的不同剂次，不同药厂生产，不同批次，生物利用度可能有很大差别
原因：晶型、颗粒大小或药物的其他物理特性以及处方和生产状况控制
表观分布溶剂
定义
当血浆和组织内药物分布达到平衡时，理论上体内药物以血药浓度为基准在体内均匀分布所占有的体液容积，即体内药物总量与血浆药物浓度之比（反应药物的分布）
单位
公式
Vd是数学概念，是理论值，并非指药物在体内占有的真实体液容积，并不代表具体的生理容积空间，所以称为表观分布容积
只是假定：药物在体内以血浆药物浓度均匀分布
实际上，药物在体内的分布并不是均匀的
Vd的临床应用意义
估算血容量和体液量
估算用药剂量：Va=D/C。由于每一药物的Vd是定值（可实验测得），明确达到目标疗效的血药浓度（可药效动力学实验测得），据此可推算出D
推测药物在体内的分布情况
一般来说，分布溶剂越小药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布容积越大药物排泄越慢
消除速率常数
定义
意义
Ke的大小变化只依赖于药物本身的理化性质和消除器官的功能，与药物剂型无关
一级消除动力学时
消除半衰期
定义
一级动力学消除的t1/2
绝大多数药物在体内属于一级动力学消除
t1/2的作用和意义
反应药物消除的快慢
根据t1/2，可确定给药间隔时间
一般为一个t1/2，通常给药间隔约为一个半衰期
半衰期过短的药物
零级动力学消除的t1/2
零级动力学消除时 t1/2 = 0.5 C0 /K0
清除率
定义
是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少体积血浆中的药物被机体清除
第三节 房室模型
药动模型的必要性：人体组织器官众多
房室模型
一室模型
二室模型
定义：药物进入体内后，很快就可在血流供应丰富的组织（如血液、肝、肾等）分布达到动态平衡，然后再向血液供应较少或血流较慢的组织（如脂肪、皮肤、骨骼等）分布达到动态平衡，从速率论的观点
假设条件
动态特点
多室模型
三室模型
多室模型
药物代谢动力学概述
定义
简称药动学，就是研究药物在体内变化规律的一门学科
研究内容
药物体内过程：包括吸收、分布、代谢、排泄，主要描述药物在体内变化过程的一般特点
药物浓度在体内随时间变化的速率过程：主要以数学公式定量描述药物浓度随时间改变的过程
研究意义
药物在作用部位能否达到安全、有效的浓度是确定给药剂量和间隔时间的依据
药物在作用部位的浓度受药物体内过程的影响而发生动态变化
掌握药物代谢动力学的基本原理和方法，可以更好地了解药物在体内的变化规律，设计和优化给药方案，指导合理用药，为临床用药提供科学依据
最终目的是：怎么用药（口服、口含、肌注、静脉推注、滴注等）/用几次/多大剂量
药物的速率过程概述
临床用药目的
实现目的的前提
药物的速率过程
认识药物的速率过程的办法