8、胆碱受体阻断药Ⅰ——M胆碱受体阻断药

胆碱受体激动药与胆碱受体结合，激动受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。乙酰胆碱是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，易被乙酰胆碱酯酶水解图

八、胆碱受体阻断药Ⅰ——M胆碱受体阻断药

• 阿托品类生物碱
  • 阿托品
    • 从茄科植物颠茄、莨菪、曼陀罗中提取的生物碱，左旋体天然存在，不稳定，药理活性高，经提取处理，得到消旋莨菪碱，即为阿托品
    • 体内过程
      • 吸收
        • 口服吸收迅速、1h达Cmax，F=50%
      • 分布
        • 全身组织，中枢
      • 消除
        • 肝脏转化，肾脏排泄，60%原形排泄
        • 半衰期为2~4h，对眼部的作用可持续72h以上
    • 作用机制
      • 竞争性拮抗Ach或M胆碱受体激动药的作用
      • 对M受体的选择性较高，对其亚型选择性较低，大剂量阻断Nn受体
      • 对外源性胆碱酯类药物的阻断作用强，对内源性Ach的阻断作用弱
    • 药理作用
      • 腺体：抑制腺体分泌
        • 0.3~0.5mg：抑制唾液腺和汗腺分泌，出现口干、皮肤干燥，大剂量时可使体温升高
        • 0.5~1mg：抑制泪腺、呼吸道腺体分泌
        • 1~2mg：抑制胃液分泌，对胃酸影响较小
          • 较大剂量也减少胃液分泌，因为胃液的分泌尚受组胺、促胃液素等的影响，阿托品可同时抑制胃的HCO3-的分泌，故对胃酸浓度影响较小。
      • 眼：扩瞳、升高眼内压、调节麻痹
      • 平滑肌：松弛内脏平滑肌
        • 与平滑肌的机能状态有关，松弛痉挛的内脏平滑肌
        • 作用强弱与平滑肌所处部位有关：胃肠道平滑肌>膀胱逼尿肌>胆道括约肌、输尿管、支气管平滑肌>子宫平滑肌
      • 心脏：小剂量抑制，大剂量兴奋
        • 治疗量：0.5mg，心率轻度减慢。阻断突触前膜M1受体，促进Ach释放
        • 较大剂量：1~2mg，心率加快，房室传导加快。阻断窦房结和房室结M2受体，阻断迷走神经的抑制
      • 血管：大剂量扩张血管
        • 治疗量阿托品对血管与血压无明显影响，可能与多数血管床缺乏胆碱能神经支配有关，但阿托品可完全拮抗由胆碱酯类药物所引起的外周血管扩张和血压下降。
        • 治疗量：对血管和血压无明显影响
        • 较大剂量：扩张皮肤血管
        • 大剂量：解除小血管痉挛，增加组织灌流量，改善微循环。机制不清，与阻断M受体无关
          • 治疗量的阿托品血管与血压无明显影响，可能与多数血管床缺乏胆碱能神经支配有关，但是，阿托品可完全拮抗由胆碱酯类药物所引起的外周血管扩张和血压下降。大剂量阿托品可引起皮肤血管扩张，出现皮肤潮红和温热等症状。 当机体组织器官的微循环小血管痉挛时，大剂量的阿托品也有明显的解痉作用。扩血管机制不明，可能是机体对阿托品引起的体温升高（由于出汗减少）后的代偿性散热反应，也可能是阿托品的直接扩血管作用。
      • 中枢神经系统
        • 大剂量，先兴奋后抑制
          • 治疗量：对中枢无明显影响
          • 较大剂量（1~2mg）：轻微兴奋延脑呼吸中枢，解救有机磷酸酯类中毒所致的呼吸抑制
          • 中毒剂量（10mg）：兴奋大脑皮层
          • 严重中毒（>10mg)：中枢由兴奋转为抑制，出现昏迷和呼吸麻痹而致死
    • 临床应用（大题）
      • 解除平滑肌痉挛，缓解各种内脏绞痛
        • 对胃肠痉挛痛效果最好，其次是膀胱刺激征，胆绞痛和肾绞痛较差，常与哌替啶合用
          • 下列哪个部位平滑肌痉挛，阿托品的作用最好： A.胃肠道 B.胆道 C.输尿管 D.支气管 E.子宫
      • 抑制腺体分泌，麻醉前给药
        • 防止呼吸道阻塞和吸入性肺炎。
        • 严重盗汗、流涎症（一般不用吧）
      • 眼科
        • 虹膜睫状体炎
          • 虹膜睫状体炎：与缩瞳药交替使用
        • 检查眼底
          • 扩瞳持续1~2周
        • 验光配镜
          • 松弛睫状肌，准确测量晶状体和屈光度
      • 缓慢型心律失常
        • 阿托品可拮抗迷走神经所致的房室传导阻滞，也可缩短房室结的有效不应期，增加心房纤颤或心房扑动患者的心室率。
        • 窦性心律过缓、窦房阻滞、房室传导阻滞
      • 抗休克
        • 大剂量静脉注射
        • 用于感染性休克（暴发型流脑，中毒性菌痢、中毒性肺炎）
          • 对暴发型流行性脑脊脊髓脑膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性休克患者，可用大剂量阿托品患者，能解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环。但对休克伴有高热或心率加快者不宜使用。
      • 解救有机磷酸酯类中毒
        • 大剂量，对抗M样症状及部分中枢症状
    • 不良反应
      • 阿托品引起的一般不良反应于停药后可逐渐消失，无需特殊处理。阿托品中毒的解救主要为对症治疗。如属口服中毒，应立即洗胃、导泻、以促进毒物排出，并可用毒扁豆碱（或毛果芸香碱）（成人1~4mg，儿童0.5mg）缓慢静脉注射，可迅速对抗阿托品中毒症状（包括谵妄与昏迷）
      • 口干、皮肤潮红、瞳孔扩大、视力模糊、心悸、便秘
      • 随着剂量增大上述症状加重，高热、呼吸加快、烦躁不安、幻觉、惊厥
      • 严重中毒：昏迷、呼吸麻痹
        • 继续增加剂量，则可由兴奋转为抑制，发生昏迷与呼吸麻痹，最后死于循环与呼吸衰竭。
      • 最小致死量：成人80~130mg，儿童10mg
    • 中毒的解救
      • 口服者洗胃、导泻
      • 注射拟胆碱药，对抗外周作用
      • 对症治疗：用镇静药或抗惊厥药对抗中枢兴奋，呼吸抑制时应人工呼吸或吸氧，发热时物理降温
        • 禁用吩噻嗪类抗精神病药（氯丙嗪）镇静，可加重阿托品中毒
    • 禁忌症
      • 青光眼
      • 前列腺增生
      • 幽门梗阻
      • 休克伴体温升高和心率加快者
  • 东莨菪碱
    • 对于东莨菪碱，下列描述正确的是 A.扩瞳作用较阿托品强 B.治疗剂量即可引起中枢神经系统抑制 C.扩瞳作用维持时间较阿托品明显缩短，适用于一般的眼科检查 D.中枢作用很弱 E.主要用于治疗心律失常。 解释：在治疗剂量即可引起中枢神经系统抑制，表现为困倦、遗忘、疲乏、少梦、快动眼睡眠时相缩短等。P68
    • 对中枢作用强（东哥就是yyds）
    • 外周作用与阿托品相似，仅作用强度有差别，抑制腺体分泌的作用比阿托品强
    • 中枢作用与阿托品不同
      • 小剂量镇静，大剂量催眠，仅兴奋呼吸中枢，欣快感，成瘾；
      • 阿托品大剂量兴奋中枢
    • 临床应用
      • 麻醉前给药：优于阿托品
        • 抑制腺体作用强
        • 抑制中枢，增强麻醉作用
        • 兴奋呼吸中枢，保证安全
      • 中药麻醉：用于伴有休克又急需手术的病人
      • 晕动药：预防为主，抗组胺药合用效果好，也用于妊娠呕吐和放射病呕吐
        • 东莨菪碱亦可用于治疗晕动病，其机制可能与抑制前庭神经内耳功能或大脑皮层功能有关，与苯海拉明合用可增强疗效。
        • 抑制前庭神经内耳迷路的冲动传递，抑制大脑皮层和胃肠蠕动
      • 帕金森病：减轻肌震颤与强直，最易控制流涎
  • 山莨菪碱
    • 对外周作用强（大山一般在边远地区）
    • 外周抗胆碱作用
      • 临床主要用于治疗中毒性休克、内脏平滑肌绞痛、眩晕症和血管神经性头痛等。 一病人高热酸痛，里急后重，急症住院，诊断为中毒性菌痢伴休克，除选用有效抗感染药外，必须抗休克，首选要是： A.654-2 B.东莨菪碱 C.多巴胺 D.阿托品 E.异丙肾上腺素
      • 解除血管平滑肌痉挛较强，治疗感染性休克
        • 解除血管平滑肌痉挛作用最强的药物是： A.山莨菪碱 B.托吡卡胺 C.后马托品 D.东莨菪碱 E.丙胺太林
      • 解除内脏平滑肌痉挛与阿托品相似，治疗胃肠绞痛
      • 抑制腺体分泌和扩瞳作用弱
    • 中枢抗胆碱作用弱
• 阿托品的合成代用品
  • 合成扩瞳药
    • 目前临床主要用于扩瞳的药物有后马托品、托吡卡胺、环喷托酯和尤卡托品等，这些药物与阿托品比较，其扩瞳作用维持时间明显缩短，故适用于一般的眼科检查。
    • 后马托品
    • 尤卡托品
    • 托吡卡胺
      • 托吡卡胺可用于： A.缓慢型心律失常 B.快速型心律失常 C.眼科检查 D.晕动病 E.青光眼
  • 合成解痉药
    • 季铵类：溴丙胺太林（普鲁本辛）
      • 下列属于人工合成解痉药的有： A.后马托品 B..阿托品 C.贝那替嗪 C.丙胺太林 D.山莨菪碱
    • 叔铵类：贝那替秦（胃复康）