8.药理学 胆碱受体阻断药

M 胆碱受体阻断药（muscarinic cholinoceptor blocker）能阻碍乙酰胆碱（ACh）或胆碱受体激动药与平滑肌、心肌、腺体、外周神经节和中枢神经系统的M胆碱受体结合，而拮抗其拟胆碱作用，表现出胆碱能神经被阻断或抑制的效应，但通常对N胆碱受体兴奋作用影响较小。

胆碱受体阻断药

• M-R阻断药
  • 阿托品
    • 对M-R选择性低，大剂量也可阻断N1-R、α1-R，进入中枢
    • 药理作用
      • 腺体：抑制分泌，分泌↓
      • 眼：扩瞳，升眼压，调节痉挛
      • 内脏平滑肌：松弛 胃肠道＞输尿管，支气管＞子宫平滑肌
      • 心脏
        • ¤低剂量可抑制负反馈，使ACh释放增加，心率轻度短暂减慢。 ¤中高剂量可阻断迷走N对心脏的抑制作用，使心率加快
      • 血管：大剂量可使血管扩张，改善微循环，解除血管痉挛
      • CNS：低剂量不明显，大剂量兴奋中枢，导致多言，烦躁
    • 临床应用
      • 腺体：全麻前给药，盗汗流涎
      • 眼：虹膜睫状体炎，验光检查眼底
      • 内脏平滑肌：内脏绞痛
      • 心脏：缓慢性心律失常
      • 血管：抗感染中毒性休克
      • CNS：有机磷酸中毒解救（M样）
    • 不良反应
      • ¤副作用：口干，皮肤潮红，扩瞳，视近物模糊。 ¤使用过量：上述症状加重，产生严重的CNS症状，幻觉、惊厥，排尿排便困难，呼吸加深加快。 ¤严重中毒：中枢由兴奋转抑制，昏迷和呼吸困难。
  • 东茛菪碱
    • ¤有显著的中枢镇静作用，抑制腺体分泌作用强，能兴奋呼吸中枢。 ¤用于麻醉前给药、辅助麻醉、晕动病、震颤麻痹等。
  • 山茛菪碱
    • 又称654-2.
    • ¤解除平滑肌痉挛作用强。 ¤用于胃肠道、胆管、胰管、输尿管痉挛引起的绞痛能够有效地解除小动脉痉挛，改善微循环，用于脑梗死、椎动脉供血不足、血栓闭塞性脉管炎及感染中毒性休克。
  • 阿托品的合成代用药
    • 后马托品、托吡卡胺
      • 散瞳药，扩瞳、调节麻痹优于阿托品，用于眼科检查，儿童需用阿托品
    • 苯胺太林（普鲁本辛）
      • 解痉药，对胃肠道选择性高，作用强而持久，用于内脏平滑肌痉挛
  • 选择性M受体阻断药
    • 哌仑西平
      • M1-R阻断药，抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌，治疗消化道溃疡
    • 替仑西平
      • 为哌仑西平同类物，对M4受体的选择性阻断作用更强。
    • ¤二药均可抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，临床用于治疗消化性溃疡。 ¤较少出现口干和视物模糊等反应，也无阿托品样中枢兴奋作用。
    • 索利那新
      • ¤选择性M3胆碱受体阻断药，对膀胱平滑肌选择性较高，可抑制膀胱节律性收缩。 ¤临床主要用于治疗膀胱过度活动症，可明显改善尿频、尿急和尿失禁症状。
• N1-R阻断药
  • 代表药物
    • 六甲双铵、美加明、咪噻芬（神经节阻断药）
  • 作用机制
    • ①阻断交感神经节，产生负性心脏效应，包括心率减慢、血压下降、心排血量减少、外周血管阻力下降。 ②阻断副交感神经节，解除平滑肌痉挛，减少腺体分泌。
  • 给药方式
    • 静脉注射或口服。
  • 适应证
    • （1）中、重度高血压，尤其是恶性高血压和高血压危象。 （2）手术中控制低水平血压（临床上最主要用途）。 （3）外周血管痉挛。
  • 禁忌证
    • 青光眼、冠状动脉硬化、肾功能不全、尿毒症、出血性胃溃疡。
  • 不良反应
    • ①口干、便秘、尿潴留。②体位性低血压。③眩晕、震颤、昏厥、意识模糊。④性功能障碍。
• N2-R阻断药
  • 非去极化型肌松药
    • 特点
      • ¤代谢不受AChE影响，肌松前无肌颤。 ¤抗AChE药新斯的明可拮抗其肌松作用，ACh积蓄→竞争性变强。 ¤加大剂量可阻断神经节和促组胺释放。
    • 种类
      • 筒箭毒碱
        • 筒箭毒碱是临床应用最早的典型非去极化型肌松药。
      • 泮库溴铵
        • ¤肌松作用较筒箭毒碱强，无阻断神经节作用，也不促组胺释放。 ¤阻断M受体，抑制NA的再摄取。
    • 机制
      • 与ACh竞争性神经肌接头的N2-R，阻断ACh的激动作用→骨骼肌松弛。
    • 药理作用
      • 1.肌松作用
        • 首先眼部肌肉首先松弛®四肢、颈部和躯干肌肉®肋间肌，出现腹式呼吸®剂量加大，膈肌麻痹，呼吸停止。
      • 2.组胺释放作用
        • 促进组胺释放，表现为组胺样皮疹、支气管痉挛、低血压和唾液分泌等症状。
      • 3.神经节阻滞作用
        • 常用量有自主神经节阻滞作用，并部分抑制肾上腺髓质的分泌，造成血压降低。
    • 临床应用
      • ¤可作为麻醉辅助药，用于胸腹手术和气管插管等。 ¤禁忌证为重症肌无力、支气管哮喘和严重休克。
  • 去极化型肌松药
    • 琥珀胆碱
      • 机制
        • 持续兴奋N2-R，长期去极化→脱敏阻断→骨骼肌松弛
      • 药理作用
        • ¤琥珀胆碱的肌松作用快而短暂。 ¤肌松作用从颈部肌肉开始，逐渐波及肩胛、腹部和四肢。 ¤肌松部位以颈部和四肢肌肉最明显，面、舌、咽喉和咀嚼肌次之，对呼吸肌麻痹作用不明显，但对喉头及气管肌作用强。
      • 临床应用
        • （1）气管内插管、气管镜、食管镜检查等短时操作。 （2）辅助麻醉
      • 不良反应
        • （1）窒息 （2）眼压升高：能使眼外骨骼肌短暂收缩，引起眼压升高，禁用于青光眼、白内障晶状体摘除术。 （3）肌束颤动：有25%~50%患者出现术后肩胛部、胸腹部肌肉疼痛，一般3～5天可自愈。 （4）血钾升高：由于肌肉持久性除极化而释放钾离子，使血钾升高。 （5）心血管反应：可兴奋迷走神经及副交感神经节，产生心动过缓、心脏骤停以及室性节律障碍。 （6）恶性高热：属于遗传病，为麻醉的主要死因之一。
          • 恶性高热：一旦发生，须迅速降低体温，吸氧，纠正酸中毒，用丹曲林抑制肌浆网Ca2+释放治疗，并用抗组胺药物对抗组胺释放作用，血压下降时可用拟交感胺处理。
      • 药物相互作用
        • ¤在碱性溶液中可分解，故不宜与硫喷妥钠混合使用。 ¤凡可降低假性胆碱酯酶活性的药物都可使其作用增加，如胆碱酯酶抑制剂、环磷酰胺、氮芥等抗肿瘤药，普鲁卡因、可卡因等局麻药。 ¤卡那霉素及多肽类抗生素如多黏菌素B也有肌肉松弛作用，与琥珀胆碱合用时易致呼吸麻痹。
    • 特点
      • ①最初可出现短时肌束颤动，该作用与药物对不同部位的骨骼肌除极化出现的时间先后不同有关。 ②连续用药可产生快速耐受性。 ③抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗其骨骼肌松弛作用，反能加强之，因此过量时不能用新斯的明解救。 ④治疗剂量并无神经节阻断作用。 ⑤目前临床应用的除极化型肌松药只有琥珀胆碱。
• M胆碱受体阻断药 阿托品 （1）药理作用 （2）临床应用 （3）不良反应及中毒