第十二章 缺血-再灌注损伤

第十二章 缺血-再灌注损伤思维导图：包含概念、原因及条件，常见原因，①组织器官缺血后恢复血液供应，如休克、断肢再植、移植再植。，②溶栓疗法、冠脉搭桥术及经皮冠状动脉介入治疗。等等

缺血-再灌注损伤 IRI

• 1. 概念、原因及条件
  • IRI
    • 恢复某些缺血组织器官的血液灌注及氧供反而会加重组织损伤。
      • 但并非所有缺血的器官在血流恢复后都会发生IRI
  • 常见原因
    • ①组织器官缺血后恢复血液供应，如休克、断肢再植、移植再植。
    • ②溶栓疗法、冠脉搭桥术及经皮冠状动脉介入治疗。
    • ③体外循环条件下的心脏手术、肺血栓切除手术，心脏复苏、脑复苏等。
  • 常见条件
    • （1）缺血时间
      • 缺血时间短，无IRI； 缺血时间长，易IRI； 缺血时间过长，器官不可逆损伤，观察不到IRI
    • （2）侧支循环 容易形成侧支循环，IRI不易发生。
    • （3）需氧程度 需氧程度高的器官如心、脑，易发生IRI。
    • （4）再灌注条件
      • 低温、低压、低pH、低钙、低钠、高钾、高镁→减轻IRI
• 2. 发生机制
  • 一、自由基增多
    • （一）自由基的分类
      • 化学性质活泼，氧化性强
      • ①氧自由基OFR
        • 超氧阴离子、羟自由基（OH·）、一氧化氮自由基（NO·）等
      • ②脂性自由基
        • 烷自由基（L·）、LO·、LOO·、Cl·、CH3·等
    • （二）缺血-再灌注导致自由基增多的机制 “黄忠献儿”
      • “黄”（1）黄嘌呤氧化酶形成增多
        • p
        • 缺血时→ATP减少，钙泵功能障碍，钙离子进入细胞激活钙依赖性蛋白水解酶，XD→XO；氧分压降低，ATP分解，次黄嘌呤聚集； 再灌注→氧进入缺血组织，XO催化，生成大量尿酸和产生H2O2，导致大量OH·自由基生成。
      • “忠”（2）中性粒细胞聚集及激活
        • p
        • 呼吸爆发或氧爆发： 缺血时，产生的自由基作用于细胞膜，生成白三烯及补体系统激活产生的C3片段具有很强的趋化性，可吸引大量中性粒细胞聚集并激活； 再灌注时，重新获得氧，激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由基，如超氧阴离子。
      • “献”（3）线粒体损伤
        • p
        • 氧无法消耗去生成ATP，转而去变成自由基了。
      • “儿”（4）儿茶酚胺自身氧化增加
        • p
    • （三）自由基增多引起机体损伤的机制
      • （1）膜脂质过氧化
        • 定义：自由基与不饱和脂肪酸作用引发脂质过氧化反应，使膜结构受损、功能障碍。
        • ①细胞及细胞器膜结构破坏
          • 不饱和脂肪酸减少，不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调； 细胞膜及线粒体、溶酶体等细胞器膜的液态性、流动性降低及通透性升高； 可使细胞外Na+与Ca2+内流增多，细胞水肿及钙超载。
        • ②生物活性物质增多
          • 激活PLC、PLD，分解膜磷脂，催化花生四烯酸代谢反应，生成生物活性物质如PG、TXA2、LT
        • ③ATP生成减少
          • 线粒体功能抑制，ATP生成减少
      • （2）蛋白质功能抑制
        • ①直接抑制作用：导致蛋白质变性 ②间接抑制作用：细胞膜损伤，从而间接抑制钙泵、钠泵及Na+-Ca2+交换系统等的功能。
      • （3）核酸破坏与DNA断裂
    • （四）自由基生成和清除
      • 1.生成
        • ①氧化磷酸化过程中单电子还原
          • O2获得1e-生成超氧阴离子； O2获得2e-生成H2O2; O2获得3e-生成OH·； O2获得4e-生成H2O。
          • H2O2生成OH·的速度很慢，称为Haber-Weiss反应； Fenton型Haber-Weiss反应——体内游离铁离子和铜离子增多，速度加快。 血友病→铁代谢障碍而导致铁离子负荷过多； 威尔逊病WD→铜代谢障碍而导致铜离子负荷过多；
        • ②其他反应中生成——酶促反应或非酶促反应
      • 2.清除
        • ①抗氧化物质——辅酶Q、VitE、VitC、VitA、谷胱甘肽等
        • ②抗氧化物酶——超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶。 OH·清除剂→二甲基亚砜和谷胱甘肽过氧化物酶； 超氧阴离子清除剂→SOD； H2O2清除剂→过氧化氢酶。
  • 二、钙超载
    • 钙超载：各种原因引起细胞Ca2+转运机制异常、细胞内Ca2+含量增多，导致细胞结构损伤和功能代谢障碍。
    • （一）IRI引起钙超载的机制
      • （1）Na+-Ca2+交换异常
        • 生理情况下，正向转运，3钠入1钙出； 病理情况下，反向转运，钙入。 Na+/Ca2+交换蛋白的反向运转增强是导致缺血-再灌注时钙超载的主要途径。
        • ①直接激活
          • 缺血时，ATP生成减少，钠泵活性降低→细胞内钠离子含量明显升高； 再灌注时，获氧，细胞内高钠直接激活钠泵，同时迅速激活Na+/Ca2+交换蛋白，以反向转运的方式加速钠离子出细胞，同时钙离子入细胞，造成细胞内高钙。
        • ②间接激活
          • 缺血时，无氧代谢增强，H+增多，酸中毒，pH降低； 再灌注时，组织间液H+迅速减少，细胞内H+仍然很高，细胞内外形成显著的pH梯度差，激活细胞膜的H+—Na+交换蛋白，促进细胞内H+排出，Na+进入，从而促进Na+-Ca2+交换。
      • （2）蛋白激酶C（PKC）激活
        • ①激动α1受体→激动G蛋白-PLC→促进PIP2分解成IP3和DG。 IP3→促进内质网释放Ca2+； DG→激活PKC ，激活H+-Na+交换，进而增加Na+-Ca2+交换，促进胞外Ca2+内流。
        • ②激动β受体→激活AC→使L型钙通道开放→细胞外Ca2+内流
      • （3）生物膜损伤
    • （二）钙超载引起机体损伤的机制
      • （1）能量代谢障碍
        • 聚集于胞质的Ca2+被线粒体摄取，消耗大量ATP，同时进入线粒体的Ca2+与含磷酸根的化合物结合，形成不溶性磷酸钙，干扰线粒体的氧化磷酸化，损伤线粒体膜而加重能量代谢障碍。
      • （2）细胞膜及结构蛋白分解
        • ①细胞内Ca2+增加可激活磷脂酶类，促使膜磷脂降解，造成细胞膜结构受损。
        • ②激活钙依赖性蛋白酶活性，促进细胞膜和结构蛋白的分解。
        • ③激活核酸内切酶，引起染色体的损伤。
        • ④线粒体渗透性转导孔（mPTP）开放，线粒体呼吸功能抑制。
        • ⑤激活ATP水解酶，ATP减少。
      • （3）加重酸中毒
        • ATP减少，无氧代谢增加，酸增多，酸中毒。
      • 钙超载既是缺血-再灌注的结果，又是缺血-再灌注细胞损伤的原因。
  • 三、炎症反应过度激活 （白细胞的作用）
    • （一）缺血-再灌注引起炎症反应过度激活的机制
      • ①细胞黏附分子生成增多
      • ②趋化因子与细胞因子生成增多
    • （二）炎症反应引起机体损伤的机制
      • （1）微血管损伤
        • ①微血管血液流变学改变
          • 大量中性粒细胞聚集、黏附在血管内皮细胞上，而且不易分离，极易嵌顿、堵塞微循环血管，加之内皮细胞肿胀、血小板黏附、微循环形成和组织水肿。 无复流现象——恢复血液灌注后，缺血区得不到充分的血液灌注的现象。
        • ②微血管通透性增高
          • 损伤内皮细胞，间隙增大，同时激肽可使通透性增高，组织液外渗，血液浓缩，加重无复流现象。
      • （2）细胞损伤
• 3. 功能代谢变化
  • （一）心肌缺血-再灌注损伤 缺血-再灌注最常见的器官——心肌
    • （1）再灌注性心律失常
      • 即缺血心肌再灌注过程中出现的心律失常，主要表现为室性心律失常，如：室性心动过速和心室颤动等。最严重的心率失常——室颤。
    • （2）心肌舒缩功能障碍
      • （1）心肌顿抑：缺血心肌在恢复血液灌流后，心肌舒缩功能经过较长一段时间后才能恢复，此为可逆性的心肌功能障碍。
      • （2）微血管阻塞
  • （二）脑缺血-再灌注损伤 对缺血缺氧最敏感的器官——脑
    • ①兴奋性氨基酸毒性作用
    • ②自由基、活性氧物质与验证介质增多
    • ③钙超载