第6章 药物制剂工程与设备

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第6章 药物制剂工程与设备

• 基本概念
  • 药物制剂工程学（DPE）：一门以药剂学、工程学及相关科学理论和技术来综合研究制剂生产实践的应用学科
  • 药物制剂
    • 剂型：为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，称为药物制剂。（是各种形态的集体名称，如片剂、注射剂、软膏剂）
      • 剂型的分类
        • 按形态分：液体制剂（注射剂、滴眼剂）；固体制剂（片剂、胶囊剂）；气体制剂（气雾剂）
        • 按分散系统分：固体分散体剂型；气体分散剂型；液体分散型剂型
        • 按制法分：将制药工序按相同方法制备的剂型归为一类。浸出方法：浸膏剂；灭菌方法或无菌方法：注射剂、滴眼剂
      • 药物制成剂型的目的：①适合临床防止和诊断疾病的需要；②适应药物性质的要求；③提高药物的生物利用度或改变药物的药理作用；④降低药物的毒副作用或发挥靶向作用；⑤为了服用、生产、储存和运输的方便
    • 制剂：为适应治疗或预防的需要而制备的不同弄给药形式的具体品种，称为药物制剂。（是带有药物名称的剂型，指具体药品，如诺氟沙星胶囊剂）
      • 分类
        • 气雾剂
          • 气雾剂系指药物与适宜的抛射剂封装与具有特制阀门系统的耐压密封容器中制成的制剂。由抛射剂、药物、附加剂、耐压系统和阀门系统组成。
          • 按分散系统分类：溶液型气雾剂；溶液型气雾剂；溶液型气雾剂
          • 气雾剂的制备过程包括：容器与阀门系统的处理与装配、药物的配置与分装、安装阀门与轧紧封帽、压罐法或冷灌法填充抛射剂。
        • 液体制剂
          • 均相液体制剂：低分子溶液剂；高分子溶液剂
          • 非均相液体制剂：混悬剂；乳剂
        • 半固体制剂:软膏剂：药物与适宜基质混合制成的半固体外用制剂
        • 固体制剂：占制剂的70%
        • 无菌和灭菌制剂
• 固体制剂工程与设备
  • 分类
    • 散剂
      • 散剂是一种或多种药物均匀混合制成粉末状制剂，可内服或外用
      • 特点：口口服易分散，溶出和吸收快；外用，覆盖面积答，保护、吸收分泌物、促进凝血和愈合；剂量调整方便，适用于儿童服用；制备工艺简单；腐蚀性较强、性质不稳定药物不宜制备；剂量较大的散剂不易服用。
      • 制备工艺
    • 颗粒剂
      • 药物与适宜辅料制成的干燥颗粒状制剂
      • 特点：分散性、附着小、聚集性、吸湿性均较小；有利于分散量；服用方便；可适当添加辅料使色香味俱全；可包衣或制缓释制剂
      • 制备工艺流程
    • 胶囊剂
      • 分类
        • 硬胶囊：固体药物盛装于硬质孔胶囊中制成固体制剂，空胶囊一般用明胶作主要原料
        • 软胶囊：油类或对囊材无溶解作用的液体药物或混悬液封闭于胶囊中而成的圆形或椭圆形制剂
      • 特点
        • 掩盖不良臭味，减少药物刺激性
        • 不加粘合剂和压力，分散快、吸收好，生物利用度高
        • 提高药物稳定性
        • 弥补其他固体制剂的不足：含油量高、液态药物难成片
        • 剂量小，难溶于水，不易吸收的药物，可制成胶囊
      • 生产工艺流程
      • 填充设备
    • 片剂
      • 药物与适宜的辅料混合均匀，通过制剂技术压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂。是有用哪个最广泛的剂型。
      • 优缺点
        • 优点：溶出度及生物利用度 较丸剂好；剂量准确；质量稳定；服用方便；使用面广；生产成本低；生产机械化。
        • 缺点：片剂不具有应急性；婴幼儿、昏迷病人不易服用；辅料影响药物溶出及生物利用度；含挥发性成分的片剂贮存较久时含量下降
      • 分类
      • 片剂的辅料：稀释剂、吸收剂、湿润剂与粘合剂、崩解剂（干淀粉、羧甲基淀粉钠）、润滑剂（硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇）、着色剂、矫味剂
      • 制备流程
        • 制粒压片法（常用）/直接压片法
        • 包衣
          • 包衣是在片芯的表面包上适宜材料的衣层，使药物与外界隔离的操作
          • 包衣工序（包糖衣）：片芯→隔离层→粉衣层→糖衣层→有色糖衣层→打光→晾片
          • 包衣法：滚转包衣法、流化床包衣法、埋管式包衣法、压制包衣法
    • 其他固体制剂
      • 滴丸剂：固体或液体药物与基质加热融化后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的制剂。
      • 膜剂：膜剂系药物溶解或分散于成膜材料中加工制成的薄膜制剂。
      • 栓剂：栓剂系指药物和适宜的基质制成的具有一定形状供腔道给药的固体外用制剂。
  • 特点：物理、化学稳定性好；生产成本低，服用、携带方便；溶解后才吸收
  • 固体制剂制备工艺流程
    • • 粉碎
        • 粉碎是指借助机械力将大块固体物破碎成适宜程度碎块或细粉的操作过程
        • 粉碎前粒度D和粉碎后粒度d之比称为粉碎度n
        • 粉碎的目的
          • 有助于增加难溶药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而提高疗效
          • 有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分混合均匀，可加工制成多种分剂量剂型
          • 有助于提高制剂质量，如提高混悬液的动力学稳定性改善其流变学特性
          • 有利于药材中有效成分的提取，但是粉碎中也伴随着一些不良作用，如晶型转变（压力↑→温度↑→结晶水丢失→晶型转变）、热分解、粘附、凝聚性增大、密度减小等。
        • 粉碎设备
          • 乳钵研磨机
          • 球磨机
          • 锤击式粉碎机
          • 振动磨
          • 轮型流能磨
          • 内分级涡轮磨碎机
      • 筛分
        • 为了获得较均匀的粒子群，借助筛网将不同粒度的物料减小分离的操作
        • 工业用筛是以每英寸或每寸长度上有多少孔来表示的，例如每英寸有100个孔的筛较做100目筛，孔径0.120mm，筛号数越大粉末越细
        • 筛分设备
          • 摇动筛
          • 振动筛
          • 旋转筛
          • 滚筒筛
      • 混合
        • 借助外力将两种或两种以上的物质相互分散在其中的操作过程
        • 混合机理：对流混合、扩散混合、剪切混合（实际上是多种方式并存)
        • 影响混合的因素：物料；设备类型；操作条件
        • 相关名词
          • 粉体的流动性，在药剂学中最常用的有休止角和流速等来描述粉体的流动性
          • 休止角越↑→流动↑
        • 混合设备
          • 容器旋转型混合机
            • 料斗式混合机
            • V型混合机
            • 双锥形混合机
          • 容器固定型混合机
            • 搅拌槽式混合机
            • 锥形垂直螺旋混合机
      • 制粒
        • 制粒是把粉末、块状物、溶液、熔融液等状态的物料进行加工制成具有一定形状和大小的粒状物的操作。
        • 把混合的粉体颗粒化，使各组分固定，以减少粉体离析所造成的品质不均一性现象的出现是制药工业普遍使用的方法。
        • 药物粉体颗粒化操作是药物成型加工过程必不可少的。
        • 制粒的原理
        • 制粒方法
          • 湿法制粒
            • 湿法制粒是在院材料粉末中加入黏合液，靠黏合液的架桥或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。
            • 工艺流程
            • 设备（从左往右第三个有个楼梯状的设备为湿法制粒设备）
          • 干法制粒
            • 干法制粒是将辅料和药物的混合粉末用较大压力压制成较大的粒状或片状物后，重新破碎成所需大小适宜的颗粒的操作。
            • 该法不加任何液体，适用于对湿热敏感的药物、容易压缩成型的药物的制粒。
            • 设备(简单，但要求药物可压)
          • 流化床制粒
            • 流化床制粒是使粉粒物料在溶液的雾状气态中流化，使之聚集成颗粒的一种操作过程。
            • 设备
          • 喷雾制粒
            • 喷雾制粒是将药物溶液或混悬液、浆状物用雾化器喷成液滴，并散布与热气流中，使水分迅速蒸发以直接获的球状干颗粒的制粒方法。
      • 干燥（见第五章干燥部分）
  • 固体制剂的体内吸收路径：口服给药→崩解→溶解→吸收→血液（以下吸收顺序，丸剂比片剂慢是因为，丸剂中不含崩解剂，还有疏水作用）
• 无菌和灭菌制剂
  • 注射剂：简称针剂，系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。
  • 分类
    • 水针剂
      • 水溶液注射剂，是各类注射剂中应用最泛也是最具代表性的一类注射剂，又称小针。
      • 水针剂使用的玻璃容器称为安瓿，生产过程由灭菌工艺和无菌工艺两种。水针剂多采用灭菌工艺，其特点是将已灌粉的半成品经过高压蒸汽或水浴灭菌从而达到成品无菌的要求。（多数安瓿用无色玻璃制成，国标规定水针剂使用安瓿为颈易折安瓿，其在外观上可分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿）
      • 制备工艺流程图
        • 安瓿洗涤设备
          • 气水喷射式安瓿洗瓶机组
            • 由供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机等三大部分组成
            • 利用洁净的洗涤水及经过过滤的压缩空气，通过喷嘴交替喷射安瓿内外部，将安瓿洗干净
            • 二水二气的冲洗吹净程序
          • 超声波安瓿洗瓶机组
            • 原理：浸没在清洗液中的安瓿在超声波发生器的作用下，使安瓿与液体接触的界面处于剧烈的超声振动状态所产生的一种“空化”作用，将安瓿内外表面的污垢冲击剥落，从而达到清洗的目的。
        • 安瓿干燥灭菌设备：淋洗只能除去稍大的菌体、尘粒及杂质粒子，还需要通过干燥灭菌清楚生物粒子的活性，达到杀灭细菌和热源的目的，也可使安瓿进行干燥。
          • 远红外隧道式烘箱
          • 电热隧道灭菌烘箱
        • 安瓿灌封设备
          • 将过滤洁净的药液，定量地灌注到经过清洗、干燥及灭菌处理的安瓿内，并加以封口的过程，称为灌封。
          • LAGI-2型安瓿拉丝灌封机
            • 送瓶机构
            • 灌装机构
            • 封口机构（加热火焰由煤气、氧气及压缩空气的混合气体燃烧而得，火焰温度约达1400℃）
        • 安瓿洗烘灌封联动机组
    • 粉针剂
    • 输液剂
  • 优点
    • 药效迅速，作用可靠，直接以液体形式进入人体
    • 克服口服用药弊端（胃肠道不易吸收，首过效应）
    • 适用于不能口服的病人，如昏迷、抽搐与吞咽障碍患者
    • 可定向单位给药的局部作用
  • 缺点
    • 使用不便、注射疼痛
    • 给药和制药过程复杂
    • 生产设备成本较高
  • 注射剂的给药方式
    • 皮内注射：注射于表皮与真皮之间，常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试液
    • 皮下注射：注射于真皮和肌肉之间的松软组织内
    • 肌内注射：注射肌肉组织中
    • 静脉注射：分静脉推注和静脉滴注，前者用量小，后者用量大，静脉注射药效最快；油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。凡能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给药。
    • 脊椎腔注射：注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内。
    • 动脉内注射：注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等
    • 其他：包括心内注射、关节内注射、滑膜腔注射、穴位注射以及峭内注射等。
  • 注射溶剂
    • 注射用水：纯化水经蒸馏所得的蒸馏水
    • 灭菌注射用水：灭菌后的注射用水
    • 注射用油：大豆油、芝麻油、茶油
    • 注射用非水溶液：乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、二甲基乙酰胺
  • 注射剂的附加剂
    • 为了提高注射剂的有效性、安全性、稳定性，注射剂中除主药外还可以添加其他物质，这些物质称为“附加剂”
    • 作用：增加药物的理化稳定性；增加主药的溶解度；抑制微生物的生长，尤其对多剂量注射要注意；减轻疼痛或对组织的刺激性
    • 有增溶剂、湿润剂、乳化剂；缓冲剂；助悬剂；螯合剂；抗氧化剂；抗菌剂；稳定剂