2. 药物代谢动力学

药理学笔记持续更新，公众号“菜路路的医学小屋”，小红书“爱学医的菜路路”同步更新，欢迎大家关注。药物代谢动力学是研究药物的体内工程，并运用数学原理和方法阐释体内药物浓度随时间变化的动态规律。

2. 药物代谢动力学

• 定义：研究药物的体内过程【吸收（A）、分布（D)、代谢（M)、排泄（E)】，并运用数学原理和方法阐释体内药物浓度随时间变化的动态规律。
• 药物分子跨膜转运
  • 药物通过细胞膜的方式
    • 被动转运（passive transport）
      • 定义：存在于细胞膜两侧的药物顺浓度梯度从高浓度侧向低浓度侧扩散
      • 特点
        • 顺浓度梯度
        • 不需载体，无选择性
        • 不消耗能量
        • 无饱和与竞争性抑制，无部位特异性。
      • 分类
        • 滤过（filtration）
          • 水溶性药物借助流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道。（水溶性扩散）
          • 大多数细胞孔隙小，毛细血管内皮孔隙大。
            • 大多数药可在毛细血管内皮间滤过
            • 但脑内大部分毛细血管壁无孔隙，药物不可滤过进脑。
        • 简单扩散（simple diffusion）
          • 脂溶性物溶解于细胞膜脂质层，顺浓度梯度通过细胞膜。（脂溶性扩散）
          • 最常见，绝大多数药物的方式
          • 扩散速度与药物油水分布系数和膜两侧浓度差，药物解离度有关
          • 符合一级动力学，fick扩散定律
    • 载体转运（trans-membrane transport）
      • 转运体在细胞膜一侧与药物或内源性物质结合后，构型改变，在另一侧将结合的药物或内源性物质释出。
      • 特点
        • 对转运物质有选择性
        • 饱和性
        • 竞争性
        • 结构特异性与部位特异性
          • vitB12主动转运在回肠末端，vitB2和胆酸在小肠上端
      • 分类
        • 主动转运（active transport）
          • 药物借载体或酶促系统作用，低浓度向高浓度跨膜转运。
          • 耗能
            • ATP
            • 其他离子的电化学差（电势能）
        • 易化扩散（facilicated diffusion）
          • 药物在细胞膜载体的帮助下有膜高浓度向低浓度侧扩散的过程。
          • 不耗能，不逆电化学差
          • 特异性载体
  • 影响药物通透细胞膜的因素
    • 药物解离度与体液酸碱度
      • 离子障
        • 分子型，极性低，疏水，溶于脂，可通过膜
        • 离子型，极性高，亲水，不溶于脂，不通过膜
      • 解离程度
        • 影响因素
          • 体液pH
            • 口诀：酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄
          • 药物解离常数
        • 解离小，易扩散，解离大，不易扩散。（与离子障相关）
    • 药物浓度差以及细胞膜通透性、面积、厚度
      • 符合Fick定律
      • 简单扩散时
    • 血流量
      • 血流丰富、流速快时，不含药物的血液能迅速取代含有较高药物浓度的血液，从而维持很大的浓度差，提高跨膜转运速率。
    • 细胞膜转运蛋白的量与功能
• 药物的体内过程
  • 吸收（absorption）
    • 吸收速度：静脉>肌肉>皮下>口服
    • 药物自用药部位进入血液循环的过程
    • 口服给药
      • 最常用，大多数在胃肠道简单扩散
      • 小肠是药物口服时主要吸收部位
      • 影响药物吸收因素
        • 饮水量
        • 是否空腹
        • 胃肠蠕动度
        • PH
        • 药物颗粒大小
        • 药物与胃肠道内容物理化性相互作用
          • 钙与四环素结合影响吸收
        • 胃肠分泌物与肠道菌群
          • 青霉素类抗生素被胃酸迅速灭活而口服无效
          • 多肽类激素会被蛋白酶水解
        • 首过消除（first pass elimination）
          • 指从胃肠道吸收药物在到达全身血液循环前被肠壁和肝脏部分代谢，从而使进入全身血液循环内的有效药物量减少的现象
          • 对首过消除高的药物采取舌下和直肠下给药
    • 注射给药
      • 静脉注射不存在吸收过程
      • 肌肉注射与皮下注射经毛细血管简单扩散与滤过
      • 特殊药物动脉注射
    • 呼吸道吸入给药
      • 吸入性麻醉药与其他治疗性气体吸入给药（沙丁胺醇）
      • 哮喘药
    • 局部用药
      • 直肠给药
        • 直肠中下段避免肝脏吸收
        • 直肠上段50%进入肝脏
      • 经皮给药
        • 脂溶性药物经皮进入血液
        • 硝苯地平贴皮剂，硝酸甘油软膏与缓释剂、芬太尼贴皮剂
  • 分布（distribution）
    • 药物吸收后从血液循环到达机体各个器官和组织的过程。
    • 影响因素
      • 组织器官血流量
        • 血流丰富分布快
        • 动脉注射硫喷妥钠先分布到血流丰富的脑组织，起效迅速，维持时间短
      • 血浆蛋白结合率
        • 结合血浆蛋白：结合型药物
          • 弱酸性与清蛋白结合
          • 弱碱性与α1-酸性糖蛋白结合
          • 脂溶性强与脂蛋白结合
          • 一种暂时的贮存形式，不能跨膜转运
        • 不结合血浆蛋白：游离型药物
        • 影响因素
          • 游离型药物浓度
          • 血浆蛋白量
          • 药物与血浆蛋白亲和力
        • 作用
          • 影响药物在体内的分布、转运速度以及作用强度和清除速率
        • 药物之间可与血浆蛋白产生竞争性置换作用
          • 华法林血浆蛋白结合率很高，与保泰松何用，结合型华法林被置换出来，血浆华法林增多，抗凝加强易出血。
          • 可用于治疗：磺胺异噁唑可将胆红素从血浆蛋白结合部位置换，治疗新生儿致死性黄疸。
        • 血浆蛋白结合率高，分布容积小、消除满以及治疗指数低的药物在临床上这种相互作用才有临床意义。
      • 组织细胞结合能力
        • 药物与组织结合能力不一致，导致在组织中分布不均，多数情况是药物的一种贮存形式
          • 硫喷妥钠贮存在脂肪中
        • 药物与某些组织亲和力强是药物作用部位具有选择性的重要原因
        • 不可逆结合可引起毒性反应
          • 四环素与钙形成络合物于骨和牙齿中，导致小儿生长抑制和牙齿变黄或畸形
      • 其他
        • 载体转运蛋白的数量与功能状态
        • pH
        • 生理屏障
          • 血脑屏障
            • 脂溶性高的药物才可通过
          • 胎盘屏障
            • 几乎所有药物都可
            • 孕妇用药 禁忌
          • 血眼屏障
            • 脂溶性，分子量小于100Da水溶性药物可通过
            • 局部滴眼给药和眼周边给药方式
              • 结膜下注射
              • 球后注射
              • 结膜囊给药
        • 药物分子量
        • 化学结构
        • 脂溶性
        • 解离常数
        • 极性
        • 微粒制剂粒径
  • 代谢（metabolism）
    • 指药物吸收后在体内经酶或者其他作用发生一系列化学反应，导致药物结构上的转变，又称生物转化。
    • 意义
      • 主要代谢器官：肝脏
      • 代谢后药理活性或毒性发生改变
        • 大多数灭活
        • 少数被活化
          • 有些须经活化才可有药理作用，称前药
    • 代谢时相
      • I相反应
        • 氧化还原水解，药物分子引入或脱去基团
      • II相反应
        • 结合反应，药物极性基团与内源性物质共价结合，结合物经尿液排泄
      • 大部分药物是1,2相反应先后连续进行
    • 代谢酶
      • 按存在部位分为
        • 微粒体酶系
          • 分布与肝或其他细胞内质网的亲脂质膜上
        • 非微粒体酶系
          • 结合酶（葡萄糖醛酸结合酶除外）、水解酶、还原酶、脱氢酶等
      • 主要酶系
        • CYP450、FMO、EH、结合酶系、脱氢酶系
    • 影响因素
      • 遗传
      • 药物代谢酶的诱导与抑制
        • 酶诱导剂
          • 药物代谢加快，药效降低
          • 苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、地塞米松、卡马西平
          • “笨笨地卡马利”
        • 酶抑制剂
          • 药物代谢减慢，中毒
          • 氯霉素、红霉素、异烟肼、西咪替丁
          • 红（红霉素，大环内酯类）绿（氯霉素）环抱（环孢素）夕（西咪替丁）阳美，异（异烟肼）乡独坐（唑类抗菌素）葡萄（葡萄柚汁）醉
        • 既是诱导剂也是抑制剂
          • 保泰松对洋地黄诱导，对甲苯磺丁脲、苯妥英钠抑制
      • 肝血流改变
      • 其他
        • 环境
        • 昼夜节律
        • 生理因素
        • 病理因素
  • 排泄（excretion）
    • 药物一原形或者代谢产物的形式经不同途径排出体外的过程
    • 分类
      • 肾脏排泄
        • 最主要
        • 肾小球滤过
          • 除结合型药物，游离型药物与其代谢产物均可滤过
        • 肾小管分泌
        • 肾小管重吸收
      • 消化道排泄
        • 胆汁经粪排泄
        • 肠肝循环
          • 药物经肝脏转化成极性很强的水溶性代谢产物，被分泌到胆汁内经由胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排泄，经胆汁排入肠腔的药物部分可经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环的这一肝脏、胆汁、小肠间循环的过程。
          • 意义
            • 延长药物的血浆半衰期和作用维持时间
            • 中断肠肝循环，利于药物排泄，用于解毒
              • 如：口服考来烯胺中断强心苷的肠肝循环
      • 其他
        • 汗液、唾液、泪液、乳汁
          • 乳汁pH略低于血浆，弱碱性药物浓度高于血浆
          • 唾液临床上可代替血液标本进行药物浓度监测。
• 房室模型（compartment model）
  • 定义：将机体作为一个整体，以简化的数学模式图（房室空间）来分析药物在体内的动态变化（分布于消除）
  • 分类
    • 一室模型
      • 将集体视为均一单元
      • 均匀分布于血液及组织
      • 分布容积=体内药物总量/血浆药物浓度
    • 二室模型
      • 药物分布均匀程度存在不同的两个体系
        • 中央室：血流丰富
        • 周围室：血流缓慢
      • 药物先分布于中央室，后分布于周边室
      • 药物在中央室消除
      • 动态特点
        • 两室间转运可逆
        • 存在两相
          • 分布相（α相）：药物自中央室向周围室分布
          • 消除相（β相）：中央室与周边室平衡后，反映药物从中央室消除的过程
        • 两相交点处平衡，此后视为一室
    • 多室模型
• 药物消除动力学
  • 药物的血药浓度-时间关系
    • 药时曲线
  • 药物消除动力学类型
    • 一级消除动力学
      • 体内药物按恒定比例消除，单位时间内消除量与血浆药物浓度成正比。
      • 药时曲线在半对数坐标图上为直线，指数衰减
      • 半衰期、总体清除率恒定、与剂量药物浓度无关
      • 大多数药物消除方式
      • 斜率=-Ke/2.303（Ke为消除速率常数）
    • 零级消除动力学
      • 药物在体内以恒定速率消除，不论药物浓度高低、单位时间内消除药物量不变。
      • 半对数坐标图为曲线，称非线性动力学
      • 产生原因：药物代谢酶、药物转运体、药物与血浆蛋白结合达到饱和
    • 药时曲线
    • 混合消除动力学
• 药物代谢动力学重要参数
  • 峰浓度（Cmax）
    • 药时曲线最高的血浆浓度
  • 达峰时间（Tmax）
    • 达峰浓度时间
  • 曲线下面积（AUC）
    • 反应药物吸收进入血液循环的相对量
  • 生物利用度（F)
    • 药物经血管外途径给药后吸收进入全身血液循环的相对量（AUC）和速度（Tmax）
    • F=A/D×100%
      • A：体内药物总量
      • D：用药剂量
    • 绝对生物利用度
      • F=AUC血管外给药/AUC静脉给药×100%
    • 相对生物利用度
      • F=AUC受试试剂/AUC标准试剂×100%
      • 判断两种药物制剂是否具有生物等效性
  • 表观分布容积（Vd）
    • 血浆和组织内药物分布达到平衡时，体内药物按血浆药物浓度在体内分布所需的体液容积
    • Vd=A/C0（A为体内药物总量，C0位平衡时血浆药物浓度）
    • 推测药物体内分布情况
      • Vd大，血浆外为主
      • Vd小，血浆内为主
      • 量化
        • 3-5，主要在血浆
        • 10-20，血浆与细胞外液
        • >40，分布于血浆、细胞外液、细胞内液
    • 影响因素
      • 药物脂溶性、膜通透性、组织分配系数、药物与血浆蛋白结合率等。
  • 消除速率常数（Ke）
    • 单位时间内消除药物的分数
    • 只依赖于药物本身理化性质和消除器官功能，与药物剂型无关
  • 消除半衰期（t1/2）
    • 血药浓度下降一半所需时间
    • 长短反映体内药物清除速度
    • 通常给药间隔1个半衰期，毒性小时可加大剂量延长给药时间
    • 一级消除动力学药物消除半衰期为常数0.693/Ke
      • 可推出持续给药经4-5个半衰期，药物浓度可达稳态血药浓度
      • 经4-5个半衰期后药物基本排泄
    • 零级消除动力学为0.5×C0/Ke
      • 给药剂量越大越长
  • 清除率（CL）
    • 单位时间内有多少体积血浆中所含药物被清除
    • 一级消除动力学恒定；零级消除动力学量恒定，故率可变
• 药物剂量的设计与优化
  • 多次给药的稳态血浆浓度（Css）
    • 达到Css时间仅取决于药物半衰期
    • 提高给药频率或增加药物剂量
      • 只改变体内药物总量或峰浓度与谷浓度之差
    • 长期慢性给药一般给药间隔长于两个半衰期
  • 靶浓度
    • 有效而不产生毒性的Css
  • 维持量
    • 临床上采用多次间歇给药或持续滴注，以使稳态血浆浓度维持在一个治疗浓度范围
    • 给药速度=CL×靶浓度/F
  • 负荷剂量（DL）
    • 第一次给药（首次剂量）使血药浓度迅速达到稳态的剂量，口服给药给药间隔一个t1/2，负荷量首剂加倍；静滴1.44倍
    • 注意点
      • 半衰期长的药物需使用负荷剂量减缓达Css时间；警惕敏感者产生中毒浓度；警惕药物浓度突然升高产生中毒浓度；对半衰期长的药物晶体场时间高血药浓度产生副作用；
• 个体化治疗