第十三章：莨菪烷类抗胆碱药物的分析

人民卫生出版社《药物分析》第十三章：莨菪烷类抗胆碱药物的分析，全重点整理，希望能给大家带来帮助~

莨菪烷类抗胆碱药物的分析

• 结构与性质
  • 总体结构
    • 莨菪烷衍生的氨基醇
    • 与各种不同有机酸缩合
    • 酯，生物碱
  • 莨菪烷及莨菪醇
    • 碱性较强，易与酸成盐
  • 典型药物
    • 硫酸莨菪碱
    • 硫酸阿托品
    • 结构相似，差了一个结晶水，熔点、溶解度、旋光度、分子量存在区别
      • 硫酸阿托品熔点＞189℃，硫酸莨菪碱熔点200℃
      • 硫酸阿托品消旋体，硫酸莨菪碱左旋体
    • 氢溴酸后马托品
      • 与阿托品相比去除一亚甲基
      • 与氢溴酸成盐
    • 氢溴酸山莨菪碱
      • 莨菪醇上多一个羟基取代
    • 氢溴酸东莨菪碱
      • 氧环合后，药效提升
    • 甲溴酸东莨菪碱
      • N上多了一个甲基取代
    • 丁溴酸东莨菪碱
      • 将N上的一个甲基替换为丁基
  • 理化性质
    • 水解性（酯水解生成醇和酸）
      • 莨菪酸为羟甲基苯乙酸
    • 碱性
      • 阿托品和东莨菪碱结构中，五元脂环含有叔胺氮原子，有较强的碱性，易与酸成盐，如阿托品pKb1为4.35
      • 可用非水碱量法进行含量测定
    • 旋光性
      • 可用于区别阿托品和东莨菪碱
• 鉴别试验
  • 托烷生物碱一般鉴别试验(Vitaili反应)
    • 莨菪烷类化合物均有这个反应，需要先水解，特征性、专属性均较好
    • 取供试品约10mg，加发烟硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇2～3滴，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色
  • 氧化反应(与硫酸-重铬酸钾的反应）
  • 沉淀反应
    • 生物碱在酸性溶液中与重金属盐或大分子酸生成难溶性盐、复盐或配合物沉淀
  • 光谱鉴别法
    • 紫外光谱法
      • 吸收光谱的一致性，λmax、λmin
      • 吸光系数
      • 吸光度
      • 吸光度比值
    • 红外光谱法
      • CHP收载的原料药一般都采用红外光谱法进行鉴别
  • 色谱鉴别法
    • 一般用于已知生物碱的鉴别，主要有TLC（首选）、HPLC、GC、PC等
    • 在流动相或固定相中加碱，抑制拖尾
  • 硫酸盐和溴化物的反应
    • 药物大都以硫酸盐或溴化物的形式存在
      • 氢溴酸盐的鉴别
        • 加硝酸银，生成溴化银沉淀
        • 加入氯试剂，生成溴溶于三氯甲烷而显色
      • 硫酸盐的鉴别
        • 加钡盐或铅盐，生成硫酸钡或硫酸铅沉淀
• 有关物质与检查
  • 氢溴酸东莨菪碱
    • 制备工艺
      • 根据其制备工艺，本品可通过酸度、易氧化物和其它生物碱杂质检查进行控制
    • 杂质检查
      • 酸度
        • 如氢溴酸东莨菪碱为强酸弱碱盐、通过其5%的水溶液pH为4.0-5.5可控制酸性杂质
      • 易氧化物
        • 可能杂质为阿扑东莨菪碱、及其它含有不饱和双键的有机物，其紫外吸收波长会红移、可使高锰酸钾溶液褪色
      • 其它生物碱
        • 本品水溶液加入氨水试液不得发生混浊。当有其它生物碱存在时，则易产生混浊
  • 硫酸阿托品
    • 硫酸阿托品为消旋体，无旋光性，而杂质莨菪碱为左旋体，可以利用旋光性对莨菪碱杂质进行检查
      • 方法：50mg/mL的水溶液，依法测定，旋光度不得超过-0.40°
    • ChP用HPLC法检查其中有关物质，通过峰面积的比值及保留时间来控制杂质限度
• 含量测定
  • 莨菪烷类抗胆碱药物药理活性较强、临床使用剂量较少，因此测定方法要专属、灵敏
  • 具体方法
    • 酸性染料比色法
      • 原理
        • 在一定的pH条件下，某些生物碱药物可与某些酸性染料结合而呈色，进而可用分光光度法进行测量
      • 影响因素
        • 水性最佳pH值
          • 使得BH+和In-最多
          • pH↓（酸性）→BH+↑，In-↓→BH+In-↓，有机溶剂提取的是HIn
          • pH↑（碱性）→In-↑，BH+↓→BH+In-↓，有机溶剂提取的是B
          • 选择方法一般根据药物与染料的pK值及水相与有机相的分配系数而定
        • 酸性染料的选择
          • 常用
            • 常用酸性染料有溴麝香草酚蓝、甲基橙、溴甲酚绿等
          • 浓度
            • 酸性染料浓度对测定影响不大，有足够量即可，过量的染料会在水相中被除去
            • 但浓度过高会产生严重的乳化层，且不易于除去
          • 要求
            • 能与有机碱定量的结合
            • 生成的络合物（离子对）在有机相中溶解度大
            • 染料自身在有机溶剂中不溶或很少溶解
            • 在最大波长处有较高的吸收度
        • 有机溶剂的选择
          • 有机溶剂应对离子对提取率高，不与水混溶，最好能与离子对形成氢键
          • 常用的有机溶剂有氯仿、二氯甲烷、二氯乙烯、四氯化碳等
        • 水分的影响
          • 严防水分混入有机溶剂中，水相中有色酸性染料，而影响测定结果；水分的混入使氯仿混浊，而影响比色测定
          • 一般加入脱水剂，或滤纸过滤的方法，除去混入的水分
        • 酸性染料的有色杂质
          • 酸性染料中混入有色杂质，混入萃取的有机相中，会使测定结果受到干扰，可选用溶剂萃取除去杂质
      • 例
        • 氢溴酸东莨菪碱片的含量测定
          • 精密量取对照品溶液和供试品溶液各2ml，分别置预先精密加入三氯甲烷10ml的分液漏斗中，各加溴甲酚绿溶液4ml，振摇提取后，静置使分层；分取三氯甲烷液，照紫外-可见分光光度法，在420nm波长处分别测定吸光度，计算，即得
    • 非水溶液滴定法
      • 在非水溶液中进行酸碱滴定，主要用来测定有机碱及其氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐以及有机酸碱金属盐类的含量
      • 硫酸是二元酸，但在冰醋酸介质中，只发生一级电离，摩尔比1：1
    • 高效液相色谱法
      • 药物容易解离或带上正电荷，导致柱子保留不佳，需要加入阴离子离子对试剂
      • 莨菪烷类药物常采用
        • RP-HPLC，烷基磺酸盐作为离子对试剂，流动相一般为酸性，利于碱性物质质子化