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药剂学-靶向制剂
本岛图参考了人卫出版社方亮主编的药剂学。归纳总结了靶向制剂的相关知识点，例如把向自己的特点分类等。
编辑于2022-07-25 22:22:24- 靶向制剂
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靶向制剂
概述
定义与分类
定义：靶向制剂也称靶向给药系统（targeting drug delivery system，TDDS），是指经某种途径给药后，药物通过特定载体的输送作用而选择性地浓集于靶部位的给药系统
分类
按药物分布的程度：分为四级。一级是将药物输送指特定的组织或器官；二级是将药物输送至特定组织器官的特定部位；三级是将药物输送至病变部位的细胞内；四级是将药物输送到病变部位细胞内的特定细胞器中
按作用机制或传递机制：被动靶向制剂，主动靶向制剂，物理化学靶向制剂
体内作用机制和评价
作用机制
被动靶向制剂（passive targeting preparation）：利用载体的粒径、表面性质等特殊性，使药物在体内特定靶点或部位富集。
EPR 效应：实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差、淋巴回流缺失造成大分子类物质和微粒具有选择性高通透性和滞留效应。这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应，
隐形化原理：常规的药物微粒在体内易被调理素调理而被吞噬细胞识别和吞噬，很快被消除，若增加微粒表面的亲水性，微粒的柔韧性及其空间位阻，可避免被调理素所调理，从而避免被吞噬，延长在循环系统中的循环时间，
主动靶向制剂(active targeting preparation)：用修饰或包载药物的载体作为导弹，将药物定向的运送到靶部位浓集发挥药效。这种载体通过连接单克隆抗体、配体、制成前体药物等
物理化学靶向制剂（physical and chemical targeting preparation）：通过设计特定的载体材料和结构，使其能够响应于某些物理或化学条件而释放药物，包括体外控制型和体内感应型
评价：相对摄取率，靶向效率，峰浓度比，综合靶向性
物理化学靶向制剂
动脉栓塞靶向制剂
非生物降解型：EC微球，PVA微球
可生物降解型：白蛋白栓塞微球，淀粉微球
通过插入的导管将栓塞物输送到靶组织或靶器官，阻断对靶区的血供和营养使靶区的肿瘤细胞缺血坏死的技术
磁性靶向制剂：将药物和磁铁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中，利用体外磁响应导向至靶部位的制剂
热敏性靶向制剂：通过外部热源对靶区进行加热，使靶区的温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂
pH敏感性靶向制剂：利用肿瘤间质液的pH比周围正常组织低的特点可制备pH敏感脂质体
主动靶向制剂
修饰的药物微粒载体
抗体介导的微粒载体
受体介导的微粒载体
前体药物（prodrugs）：活性药物经化学修饰后在体外呈现药理惰性，但在体内通过化学反应或酶反应时活性的母体药物再生而发挥治疗作用的物质
基本条件
使前体药物转化的反应物或酶均应仅在靶部位存在或表现出活性
前体药物能同药物的受体充分接近
酶须有足够的量或活性以保证能够产生足够量的活性药物
产生的活性药物应能在靶部位滞留
药物-大分子结合物
聚合物胶束
概述
定义：由两亲性共聚物在合适的浓度和温度条件下，自发地在溶剂体系中形成直径小于100nm的热力学稳定的胶体溶液
特点：可用于药物增溶，作为给药系统，提高药物稳定性，延缓释放，提高药效，降低毒性和具有靶向性
理想载药胶束，①粒径在10-100nm ②稳定性好③能避免RES 系统的清除，体内代谢成无毒的④载药量大⑤亲水印嵌段具有活性基团可进一步修饰
载体材料：亲水段材料一般用聚乙二醇PEG，聚维酮PVP或天然壳聚糖，疏水段主要有聚氨基酸，聚乳酸等
分类
①嵌段聚合物胶束
两亲性嵌段聚合物（同时具有亲水链和疏水链）在水性环境中自组装形成聚合物胶束。
亲水性外壳，可避免网状内皮系统的快速摄取吞噬，
可在PEG 末端修饰一个导向性分子，使药物输送具有主动靶向性
②接枝聚合物胶束
由疏水骨架链和亲水性支链构成，在水中自组装成具有核壳结构的纳米粒子
③聚电解质胶束
将嵌段聚电解质（含电解质链的嵌段共聚物）与相反电荷的另一电解质聚合物混合时，形成以聚电解质复合物为核，以溶解的不带电荷的嵌段为壳的水溶性胶束
④非共价键胶束
基于大分子氢键作用，促使多组分高分子在某种选择性溶剂中自组装形成胶束的方法
形成过程与原理
在水相中加入两亲性聚合物后，聚合物分子分布在水表面，疏水嵌段向外，亲水性嵌段向内，当两亲性的聚合物分子在水表面的浓度达到饱和后，继续向水相中添加聚合物分子，其分子转向溶液内部，形成聚合物分子缔合体，即聚合物胶束
临界聚集浓度（CAC），聚合物分子缔合形成聚合物胶束的最低浓度。
由于聚合物溶解度小故CAC 比CMC 低很多，其疏水核芯更稳定性故聚合物胶束不易解聚
制备与载药方法
物理方法
①直接溶解法
水溶性材料（普朗尼克）可直接溶解于水（可加热），浓度达到CAC 后即可形成透明胶束溶液
②透析法
将两亲性聚合物溶解在N，N -二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等中，溶解后加入难溶性被载药物，搅拌过夜，再将混合液置透析袋，用水透析，将透析液冷冻干燥可得
③乳化-溶剂挥发法
将难溶性药物溶于氯仿等有机溶剂，将聚合物以合适方法制成澄清的胶束水溶液，在剧烈搅拌下将有机溶剂倒入胶束溶液，形成O /W 型乳状液，继续搅拌至有机溶剂挥发，滤过，冷冻干燥即得
④自组装溶剂挥发法
将两亲性聚合物与药物溶于有机溶剂中，再逐渐加到搅拌的水中形成胶束，加热将有机溶剂蒸发除去
化学方法
利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化学反应，将药物共价结合到聚合物上
静电作用
药物与带相反电荷的聚合物胶束疏水区通过静电作用紧密结合将药物包封于胶束内（DNA 载体的制备）
释药机制与影响因素
释药机制
①药物通过扩散从聚合物胶束中渗透出来
②聚合物胶束解离，药物随之渗出
③通过化学课连接在胶束聚合物上的药物因为化学键断裂（酶解，水解）而释放
影响因素
①聚合物材料种类以及组成，两亲性聚合物结构不同，CAC 值不同，烃基的碳链增长，CAC 值明显降低
②温度，溶解度随温度升高而增加，故温度升高使CAC 增大
③外加电解质，在离子型两亲性聚合物溶液中加入电解质能降低CAC ，胶束变大
质量评价
①形态粒径及其分布②聚合物胶束CAC 的测定：多采用荧光探针法③载药量与包封率④有机溶剂残留量
纳米乳与亚微乳
概述
纳米乳（nanoemulsion）：粒径为10~100nm的乳滴，分散在另一种液体介质中形成的胶体分散系统。其乳滴多为球形，大小比较均匀，外观透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，通常属热力学稳定系统
亚微乳（submicroemulsion）：粒径在100~1000nm之间，外观不透明，呈混浊或乳状，稳定性介于纳米乳与普通乳之间
常用乳化剂和助乳化剂
乳化剂：天然乳化剂（阿拉伯胶，明胶，白蛋白），合成乳化剂（吐温，司盘（脂肪酸山梨坦），泊洛沙姆）
助乳化剂：正丁醇，乙醇，有机胺类，低相对分子质量的聚乙二醇
①使乳化剂具有超低表面张力，有利于纳米乳形成和热力学稳定②改变油水界面的曲率③增加界面膜的流动性，降低膜的刚性，有利于纳米乳的形成
制备
纳米乳的制备
滴定法，搅拌法
亚微乳的制备
常用高能乳化法，包括剪切搅拌乳化法、胶体磨乳化法、高压匀质法等
药物载体的应用
①口服给药系统
可提高口服难溶性药物的溶解度，口服后，部分可经淋巴管吸收，避免肝脏的首过效应，并能增强多肽，蛋白质等生物大分子通过胃肠道上皮细胞促进药物吸收提高生物利用度
②注射给药系统
纳米乳与亚微乳粒径小，不易堵塞毛细血管且稳定性好，既可以热压灭菌，也可微膜过滤灭菌而且黏度小，注射时不引起疼痛，根据需要还可以实现缓释和靶向
③透皮给药系统
纳米乳对亲油性药物有较高溶解度，且形成纳米乳的一些组分具有透皮促渗透作用油相有助于药物进入角质层，还可以透过毛囊进入皮肤实现药物的透皮吸收
④眼用制剂
纳米乳的中性ph ，低粘度，低折射系数等适合于眼内环境，有很好生物相容性
⑤自乳化系统（SEDDS）
是在没有水相存在的情况下，由药物，油相，表面活性剂，助表面活性剂形成的口服，固体或液体制剂（一般分装于胶囊中），在胃肠道内或37℃环境温和搅拌下自发形成O /W 乳剂
质量评价
纳米粒与亚微粒
概述
纳米粒（nanoparticles）：以天然或合成高分子材料为载体制成的粒径范围一般在10~100nm的固态胶体微粒
亚微粒（submicroparticles）：粒径范围在100~1000nm
对肝、脾或骨髓等部位均具有靶向性，可通过EPR效应进入肿瘤组织发挥治疗作用
应用
①作为抗癌药物的载体，可通过ERP 效应发挥抗癌作用
②提高抗生素，抗真菌，抗病毒药治疗细胞内细菌感染的功效
③作为口服制剂，可防止多肽，蛋白质类生物大分子药物在消化道的失活提高药物口服稳定性和提高生物利用度
④作黏膜给药载体延长作用时间
⑤对肝脾，骨髓等部位有被动靶向性，用磁性材料修饰，具有主动靶向作用
纳米粒与亚微粒的修饰
长循环纳米粒：用PEG-PLGA嵌段共聚物制备PEG修饰的亚微球，所得粒径约200nm，球表面被PEG覆盖，可明显延长在血液循环系统中滞留的时间
表面电荷修饰亚微粒
免疫纳米粒与亚微粒
温度敏感纳米粒与亚微粒
pH敏感纳米粒与亚微粒
配体修饰的纳米粒与亚微粒
质量评价
①形态粒径及分布②稳定性考察③再分散性④载药量，包封率⑤药物释放速度⑥有机溶剂残留量
脂质体与类脂囊泡
概述
定义：脂质体（lipsome）是一种类似生物膜结构的类脂双层微小囊泡，可以作为药物的载体，运载药物到特定的部位，或在一定部位缓慢释放药物
特点：靶向性，长效性，细胞亲和性与组织相容性，降低药物毒性，提高药物稳定性
分类
按所包含的磷脂膜层数：单室脂质体，多室脂质体
按其性能：普通脂质体，长循环脂质体，特殊功能脂质体
按荷电性：中性脂质体，负电性脂质体，正电性脂质体
按给药途径：静脉注射用脂质体，肌内和皮下注射用脂质体，眼部用药脂质体等
材料与理化性质
材料：中性磷脂（磷脂酰胆碱PC），负电荷磷脂，正电荷脂质，胆固醇Ch，长循环脂质体
理化性质：相变温度，电性
制备：薄膜分散法，反相蒸发法，注入法，冷冻干燥法，pH梯度法，超声波分散法
质量评价：形态、粒径及其分布，包封率和载药量的测定，渗漏率的测定，药物体内分布的测定，体外释放度的测定，稳定性测定
类脂囊泡（niosomes）
又称非离子表面活性剂囊泡，是非离子型表面活性剂与胆固醇在亲水介质中自组装形成的一种单层或多层的药物载体。
材料：常用多元醇型脱水山梨醇脂肪酸酯(司盘)类，聚乙二醇型聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽），聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（poloxamer）
类脂囊泡与脂质体的异同
相同：结构组成，物理性质，分类方法，制备方法，应用范围，评价方法，
相异：形成机制，类脂囊泡亲水基团疏水基团分别聚集在一起，浓度大于CMC 时以囊泡形式存在，类脂囊泡毒性小，生物可降解，可以克服磷脂不稳定的缺点
靶向制剂
概述
定义与分类
定义：靶向制剂也称靶向给药系统（targeting drug delivery system，TDDS），是指经某种途径给药后，药物通过特定载体的输送作用而选择性地浓集于靶部位的给药系统
分类
按药物分布的程度：分为四级。一级是将药物输送指特定的组织或器官；二级是将药物输送至特定组织器官的特定部位；三级是将药物输送至病变部位的细胞内；四级是将药物输送到病变部位细胞内的特定细胞器中
按作用机制或传递机制：被动靶向制剂，主动靶向制剂，物理化学靶向制剂
体内作用机制和评价
作用机制
被动靶向制剂（passive targeting preparation）：利用载体的粒径、表面性质等特殊性，使药物在体内特定靶点或部位富集。
EPR 效应：实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差、淋巴回流缺失造成大分子类物质和微粒具有选择性高通透性和滞留效应。这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应，
隐形化原理：常规的药物微粒在体内易被调理素调理而被吞噬细胞识别和吞噬，很快被消除，若增加微粒表面的亲水性，微粒的柔韧性及其空间位阻，可避免被调理素所调理，从而避免被吞噬，延长在循环系统中的循环时间，
主动靶向制剂(active targeting preparation)：用修饰或包载药物的载体作为导弹，将药物定向的运送到靶部位浓集发挥药效。这种载体通过连接单克隆抗体、配体、制成前体药物等
物理化学靶向制剂（physical and chemical targeting preparation）：通过设计特定的载体材料和结构，使其能够响应于某些物理或化学条件而释放药物，包括体外控制型和体内感应型
评价：相对摄取率，靶向效率，峰浓度比，综合靶向性
物理化学靶向制剂
动脉栓塞靶向制剂
非生物降解型：EC微球，PVA微球
可生物降解型：白蛋白栓塞微球，淀粉微球
通过插入的导管将栓塞物输送到靶组织或靶器官，阻断对靶区的血供和营养使靶区的肿瘤细胞缺血坏死的技术
磁性靶向制剂：将药物和磁铁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中，利用体外磁响应导向至靶部位的制剂
热敏性靶向制剂：通过外部热源对靶区进行加热，使靶区的温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂
pH敏感性靶向制剂：利用肿瘤间质液的pH比周围正常组织低的特点可制备pH敏感脂质体
主动靶向制剂
修饰的药物微粒载体
抗体介导的微粒载体
受体介导的微粒载体
前体药物（prodrugs）：活性药物经化学修饰后在体外呈现药理惰性，但在体内通过化学反应或酶反应时活性的母体药物再生而发挥治疗作用的物质
基本条件
使前体药物转化的反应物或酶均应仅在靶部位存在或表现出活性
前体药物能同药物的受体充分接近
酶须有足够的量或活性以保证能够产生足够量的活性药物
产生的活性药物应能在靶部位滞留
药物-大分子结合物
聚合物胶束
概述
定义：由两亲性共聚物在合适的浓度和温度条件下，自发地在溶剂体系中形成直径小于100nm的热力学稳定的胶体溶液
特点：可用于药物增溶，作为给药系统，提高药物稳定性，延缓释放，提高药效，降低毒性和具有靶向性
理想载药胶束，①粒径在10-100nm ②稳定性好③能避免RES 系统的清除，体内代谢成无毒的④载药量大⑤亲水印嵌段具有活性基团可进一步修饰
载体材料：亲水段材料一般用聚乙二醇PEG，聚维酮PVP或天然壳聚糖，疏水段主要有聚氨基酸，聚乳酸等
分类
①嵌段聚合物胶束
两亲性嵌段聚合物（同时具有亲水链和疏水链）在水性环境中自组装形成聚合物胶束。
亲水性外壳，可避免网状内皮系统的快速摄取吞噬，
可在PEG 末端修饰一个导向性分子，使药物输送具有主动靶向性
②接枝聚合物胶束
由疏水骨架链和亲水性支链构成，在水中自组装成具有核壳结构的纳米粒子
③聚电解质胶束
将嵌段聚电解质（含电解质链的嵌段共聚物）与相反电荷的另一电解质聚合物混合时，形成以聚电解质复合物为核，以溶解的不带电荷的嵌段为壳的水溶性胶束
④非共价键胶束
基于大分子氢键作用，促使多组分高分子在某种选择性溶剂中自组装形成胶束的方法
形成过程与原理
在水相中加入两亲性聚合物后，聚合物分子分布在水表面，疏水嵌段向外，亲水性嵌段向内，当两亲性的聚合物分子在水表面的浓度达到饱和后，继续向水相中添加聚合物分子，其分子转向溶液内部，形成聚合物分子缔合体，即聚合物胶束
临界聚集浓度（CAC），聚合物分子缔合形成聚合物胶束的最低浓度。
由于聚合物溶解度小故CAC 比CMC 低很多，其疏水核芯更稳定性故聚合物胶束不易解聚
制备与载药方法
物理方法
①直接溶解法
水溶性材料（普朗尼克）可直接溶解于水（可加热），浓度达到CAC 后即可形成透明胶束溶液
②透析法
将两亲性聚合物溶解在N，N -二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等中，溶解后加入难溶性被载药物，搅拌过夜，再将混合液置透析袋，用水透析，将透析液冷冻干燥可得
③乳化-溶剂挥发法
将难溶性药物溶于氯仿等有机溶剂，将聚合物以合适方法制成澄清的胶束水溶液，在剧烈搅拌下将有机溶剂倒入胶束溶液，形成O /W 型乳状液，继续搅拌至有机溶剂挥发，滤过，冷冻干燥即得
④自组装溶剂挥发法
将两亲性聚合物与药物溶于有机溶剂中，再逐渐加到搅拌的水中形成胶束，加热将有机溶剂蒸发除去
化学方法
利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化学反应，将药物共价结合到聚合物上
静电作用
药物与带相反电荷的聚合物胶束疏水区通过静电作用紧密结合将药物包封于胶束内（DNA 载体的制备）
释药机制与影响因素
释药机制
①药物通过扩散从聚合物胶束中渗透出来
②聚合物胶束解离，药物随之渗出
③通过化学课连接在胶束聚合物上的药物因为化学键断裂（酶解，水解）而释放
影响因素
①聚合物材料种类以及组成，两亲性聚合物结构不同，CAC 值不同，烃基的碳链增长，CAC 值明显降低
②温度，溶解度随温度升高而增加，故温度升高使CAC 增大
③外加电解质，在离子型两亲性聚合物溶液中加入电解质能降低CAC ，胶束变大
质量评价
①形态粒径及其分布②聚合物胶束CAC 的测定：多采用荧光探针法③载药量与包封率④有机溶剂残留量
纳米乳与亚微乳
概述
纳米乳（nanoemulsion）：粒径为10~100nm的乳滴，分散在另一种液体介质中形成的胶体分散系统。其乳滴多为球形，大小比较均匀，外观透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，通常属热力学稳定系统
亚微乳（submicroemulsion）：粒径在100~1000nm之间，外观不透明，呈混浊或乳状，稳定性介于纳米乳与普通乳之间
常用乳化剂和助乳化剂
乳化剂：天然乳化剂（阿拉伯胶，明胶，白蛋白），合成乳化剂（吐温，司盘（脂肪酸山梨坦），泊洛沙姆）
助乳化剂：正丁醇，乙醇，有机胺类，低相对分子质量的聚乙二醇
①使乳化剂具有超低表面张力，有利于纳米乳形成和热力学稳定②改变油水界面的曲率③增加界面膜的流动性，降低膜的刚性，有利于纳米乳的形成
制备
纳米乳的制备
滴定法，搅拌法
亚微乳的制备
常用高能乳化法，包括剪切搅拌乳化法、胶体磨乳化法、高压匀质法等
药物载体的应用
①口服给药系统
可提高口服难溶性药物的溶解度，口服后，部分可经淋巴管吸收，避免肝脏的首过效应，并能增强多肽，蛋白质等生物大分子通过胃肠道上皮细胞促进药物吸收提高生物利用度
②注射给药系统
纳米乳与亚微乳粒径小，不易堵塞毛细血管且稳定性好，既可以热压灭菌，也可微膜过滤灭菌而且黏度小，注射时不引起疼痛，根据需要还可以实现缓释和靶向
③透皮给药系统
纳米乳对亲油性药物有较高溶解度，且形成纳米乳的一些组分具有透皮促渗透作用油相有助于药物进入角质层，还可以透过毛囊进入皮肤实现药物的透皮吸收
④眼用制剂
纳米乳的中性ph ，低粘度，低折射系数等适合于眼内环境，有很好生物相容性
⑤自乳化系统（SEDDS）
是在没有水相存在的情况下，由药物，油相，表面活性剂，助表面活性剂形成的口服，固体或液体制剂（一般分装于胶囊中），在胃肠道内或37℃环境温和搅拌下自发形成O /W 乳剂
质量评价
纳米粒与亚微粒
概述
纳米粒（nanoparticles）：以天然或合成高分子材料为载体制成的粒径范围一般在10~100nm的固态胶体微粒
亚微粒（submicroparticles）：粒径范围在100~1000nm
对肝、脾或骨髓等部位均具有靶向性，可通过EPR效应进入肿瘤组织发挥治疗作用
应用
①作为抗癌药物的载体，可通过ERP 效应发挥抗癌作用
②提高抗生素，抗真菌，抗病毒药治疗细胞内细菌感染的功效
③作为口服制剂，可防止多肽，蛋白质类生物大分子药物在消化道的失活提高药物口服稳定性和提高生物利用度
④作黏膜给药载体延长作用时间
⑤对肝脾，骨髓等部位有被动靶向性，用磁性材料修饰，具有主动靶向作用
纳米粒与亚微粒的修饰
长循环纳米粒：用PEG-PLGA嵌段共聚物制备PEG修饰的亚微球，所得粒径约200nm，球表面被PEG覆盖，可明显延长在血液循环系统中滞留的时间
表面电荷修饰亚微粒
免疫纳米粒与亚微粒
温度敏感纳米粒与亚微粒
pH敏感纳米粒与亚微粒
配体修饰的纳米粒与亚微粒
质量评价
①形态粒径及分布②稳定性考察③再分散性④载药量，包封率⑤药物释放速度⑥有机溶剂残留量
脂质体与类脂囊泡
概述
定义：脂质体（lipsome）是一种类似生物膜结构的类脂双层微小囊泡，可以作为药物的载体，运载药物到特定的部位，或在一定部位缓慢释放药物
特点：靶向性，长效性，细胞亲和性与组织相容性，降低药物毒性，提高药物稳定性
分类
按所包含的磷脂膜层数：单室脂质体，多室脂质体
按其性能：普通脂质体，长循环脂质体，特殊功能脂质体
按荷电性：中性脂质体，负电性脂质体，正电性脂质体
按给药途径：静脉注射用脂质体，肌内和皮下注射用脂质体，眼部用药脂质体等
材料与理化性质
材料：中性磷脂（磷脂酰胆碱PC），负电荷磷脂，正电荷脂质，胆固醇Ch，长循环脂质体
理化性质：相变温度，电性
制备：薄膜分散法，反相蒸发法，注入法，冷冻干燥法，pH梯度法，超声波分散法
质量评价：形态、粒径及其分布，包封率和载药量的测定，渗漏率的测定，药物体内分布的测定，体外释放度的测定，稳定性测定
类脂囊泡（niosomes）
又称非离子表面活性剂囊泡，是非离子型表面活性剂与胆固醇在亲水介质中自组装形成的一种单层或多层的药物载体。
材料：常用多元醇型脱水山梨醇脂肪酸酯(司盘)类，聚乙二醇型聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽），聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（poloxamer）
类脂囊泡与脂质体的异同
相同：结构组成，物理性质，分类方法，制备方法，应用范围，评价方法，
相异：形成机制，类脂囊泡亲水基团疏水基团分别聚集在一起，浓度大于CMC 时以囊泡形式存在，类脂囊泡毒性小，生物可降解，可以克服磷脂不稳定的缺点