药剂学（生物技术药物制剂）

导图参考了人民卫生出版社方亮主编的药剂学。主要归纳总结了有关生物技术药物的知识点例如生物技术药物的优缺点以及性质等。

药剂学（生物技术药物制剂）

• 绪论
  • 定义
    • 采用现代生物技术，借助某些微生物，动物，植物来生产的药品，采用DNA 重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物也称为生物技术药物
  • 受重视的原因
    • ①与小分子药物相比，具有更强的药效和特异性（独特的空间结构以及大部分是内源性物质）
    • ②小分子药物的研发进入了瓶颈期，越来越少的候选小分子药物能成药，
    • ③对于有些疾病，现有的小分子药物无法达到最佳治疗效果，生物药物的出现可能会为提供一线生机
  • 发展的挑战
    • ①分子体积大，且生理条件下具有亲水性，解离性，膜通透性差，生物利用度低，需要注射给药，且血浆半衰期短，常常需要一日多次给药，大大降低患者依从性
    • ②药物的物理，化学性质不稳定，对环境条件（ph ，温度，离子强度等）特别敏感，需要考虑很多来保证在生产，贮存，运输过程中药物的安全性与有效性
    • ③相比于小分子药物，生物大分子药物的分析更为复杂
    • ④对于作用靶点在细胞质或细胞核的生物药物，需要采用递送载体来克服体内屏障，以达到有效递送
• 不稳定性
  • 化学不稳定性
    • 概念：主要表现为新的化学键形成，或者原化学键断裂，形成新的化学实体，从而导致一级结构改变，包括水解，脱酰胺反应，氧化反应，外消旋，二硫键的断裂或交换
  • 物理稳定性
    • 概念：指任何使蛋白质的物理状态发生改变的现象，即化学结构（一级结构）不变，高级结构（二级及以上）发生改变的过程。包括变性（去折叠），聚集，沉淀，表面或界面吸附等，且变性先于其他不稳定性
  • 影响因素
    • 温度
    • ph
    • 表面或界面作用
    • 金属离子
    • 螯合剂
    • 剪切力
    • 非水溶剂
    • 蛋白质浓度
    • 蛋白质纯度
• 稳定化方法
  • ①替换容易发生降解的氨基酸
  • ②加入稳定剂
  • ③通过干燥手段固化蛋白质，减少其降解概率
    • 冷冻干燥中出现的变性因素
      • 低温
        • 降低活性
      • 浓度效应
        • 引起蛋白质聚集
      • 冰-水界面的形成
        • 引起蛋白质的界面吸附，引起聚集和降解
      • ph 的变化
        • 缓冲液中部分缓冲盐可能会优先结晶，导致局部ph 变化
      • 冷冻过程中聚合物相分离
        • 低温下不同聚合物溶解度差异可能导致相分离，引起蛋白质在相界面吸附导致去折叠
      • 脱水化作用
        • 引起蛋白质表面水化层消失，会影响其内部折叠状态，引起去折叠聚集
    • 保护措施
      • 低温保护剂
        • 海藻糖，蔗糖，麦芽糖，等糖类，和多元醇类，HPMC ，白蛋白等聚合物
        • 能够在冷冻过程中优先从蛋白质表面排出，从而使更多的水分子能够在蛋白质表面聚集，使蛋白内芯更紧密坚固，
      • 冻干保护剂
        • 海藻糖，蔗糖，麦芽糖，等糖类和多元醇类，白蛋白，右旋糖酐等聚集物
        • ①水替代假说，保护剂通过与蛋白质表面形成氢键，以取代干燥过程中失去的水分，使蛋白质多肽继续受到氢键的保护
        • ②玻璃态动力学假说，与结晶状态相比无定型玻璃态在结构上与液体更类似。其特有的刚性，惰性又能使蛋白质和多肽在其中以分子状态分散从而避免蛋白质与多肽分子的运动聚集和变性

药剂学（生物技术药物制剂）

• 绪论
  • 定义
    • 采用现代生物技术，借助某些微生物，动物，植物来生产的药品，采用DNA 重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物也称为生物技术药物
  • 受重视的原因
    • ①与小分子药物相比，具有更强的药效和特异性（独特的空间结构以及大部分是内源性物质）
    • ②小分子药物的研发进入了瓶颈期，越来越少的候选小分子药物能成药，
    • ③对于有些疾病，现有的小分子药物无法达到最佳治疗效果，生物药物的出现可能会为提供一线生机
  • 发展的挑战
    • ①分子体积大，且生理条件下具有亲水性，解离性，膜通透性差，生物利用度低，需要注射给药，且血浆半衰期短，常常需要一日多次给药，大大降低患者依从性
    • ②药物的物理，化学性质不稳定，对环境条件（ph ，温度，离子强度等）特别敏感，需要考虑很多来保证在生产，贮存，运输过程中药物的安全性与有效性
    • ③相比于小分子药物，生物大分子药物的分析更为复杂
    • ④对于作用靶点在细胞质或细胞核的生物药物，需要采用递送载体来克服体内屏障，以达到有效递送
• 不稳定性
  • 化学不稳定性
    • 概念：主要表现为新的化学键形成，或者原化学键断裂，形成新的化学实体，从而导致一级结构改变，包括水解，脱酰胺反应，氧化反应，外消旋，二硫键的断裂或交换
  • 物理稳定性
    • 概念：指任何使蛋白质的物理状态发生改变的现象，即化学结构（一级结构）不变，高级结构（二级及以上）发生改变的过程。包括变性（去折叠），聚集，沉淀，表面或界面吸附等，且变性先于其他不稳定性
  • 影响因素
    • 温度
    • ph
    • 表面或界面作用
    • 金属离子
    • 螯合剂
    • 剪切力
    • 非水溶剂
    • 蛋白质浓度
    • 蛋白质纯度
• 稳定化方法
  • ①替换容易发生降解的氨基酸
  • ②加入稳定剂
  • ③通过干燥手段固化蛋白质，减少其降解概率
    • 冷冻干燥中出现的变性因素
      • 低温
        • 降低活性
      • 浓度效应
        • 引起蛋白质聚集
      • 冰-水界面的形成
        • 引起蛋白质的界面吸附，引起聚集和降解
      • ph 的变化
        • 缓冲液中部分缓冲盐可能会优先结晶，导致局部ph 变化
      • 冷冻过程中聚合物相分离
        • 低温下不同聚合物溶解度差异可能导致相分离，引起蛋白质在相界面吸附导致去折叠
      • 脱水化作用
        • 引起蛋白质表面水化层消失，会影响其内部折叠状态，引起去折叠聚集
    • 保护措施
      • 低温保护剂
        • 海藻糖，蔗糖，麦芽糖，等糖类，和多元醇类，HPMC ，白蛋白等聚合物
        • 能够在冷冻过程中优先从蛋白质表面排出，从而使更多的水分子能够在蛋白质表面聚集，使蛋白内芯更紧密坚固，
      • 冻干保护剂
        • 海藻糖，蔗糖，麦芽糖，等糖类和多元醇类，白蛋白，右旋糖酐等聚集物
        • ①水替代假说，保护剂通过与蛋白质表面形成氢键，以取代干燥过程中失去的水分，使蛋白质多肽继续受到氢键的保护
        • ②玻璃态动力学假说，与结晶状态相比无定型玻璃态在结构上与液体更类似。其特有的刚性，惰性又能使蛋白质和多肽在其中以分子状态分散从而避免蛋白质与多肽分子的运动聚集和变性