2021 CSCO肾癌诊疗指南笔记

肾癌亦称肾细胞癌、肾腺癌，是最常见的肾脏实质恶性肿瘤，由于平均寿命延长和医学影像学的进步，肾癌的发病率比前增加，临床上并无明显症状而在体检时偶然发现的肾癌日见增多，可达1／2～1／5。该导图总结了2021年CSCO肾癌诊疗指南，适用于临床，仅供专业人士参考。

肾癌2021CSCO诊疗指南笔记

• 1 肾癌的 MDT诊疗模式
  • 【注释】
    • a 肾癌诊疗应高度重视多学科诊疗（Multi-disciplinary Treatment，MDT）的作用
      • 推荐有条件的单位将尽可能多的肾癌患者进行MDT。
  • b 肾癌患者特点;
    • ①肾癌患者可能伴发副肿瘤综合征
      • 包括高钙血症、发热、红细胞增多症、Stauffer 综合征等
    • ②终末期肾衰、肾移植或结节性硬化综合征患者可能会出现肾癌
    • ③晚期肾癌靶向治疗
      • 可能会导致高血压、蛋白尿、内分泌异常、间质性肺炎等不同器官功能异常的临床表现
      • 故在诊治过程中需重视相关内科的参与处理。
• 2 诊断
  • 肾癌的临床诊断和临床分期（cTNM）
    • 主要依靠影像学检查
    • 其他：体格检查、实验室检查等。
    • 组织病理学诊断
      • 可以明确肾癌的组织学类型、pTNM分期、判断预后
      • 为制订个体化治疗及随访提供必要依据。
  • 2.1 肾癌的诊断原则
    • 目的
      • 定性诊断
        • Ⅰ级推荐
          • 手术标本的病理诊断（1A类）
            • a 临床上影像检查诊断为肾癌，且适合手术治疗的患者。
        • Ⅱ级推荐
          • 活检（2A类）。
            • 穿刺活检条件
              • 不能手术治疗的晚期肾癌患者全身治疗前
              • 选择消融治疗前
      • 分期诊断（局限性肾癌）
        • Ⅰ级推荐
          • 胸部CT/X线（2A类）
            • 术前胸部常规影像学检查
              • 优先考虑行胸部CT检查。
          • 腹腔增强 CT/MRI（IA类）
        • Ⅱ级推荐
          • 头颅CT/MRI（2A类）
            • 有头痛或相应神经系统症状患者 。
          • 骨扫描（2A类）
            • 核素骨显像检查指征∶
              • ①有相应骨症状；
              • ②碱性磷酸酶增高；
              • ③临床分期≥Ⅲ期的患者
          • 盆腔CT/MRI（2A类）
          • 胸部CT/X线（2A类）
          • 腹腔增强CT/MRI（1A类）
            • 应使用静脉注射和口服对比增强剂。
            • 如有CT静脉造影的禁忌证
              • 腹盆腔检查考虑腹/盆腔增强MRI。
        • Ⅲ级推荐
          • PET/CT （2A类）
          • 肾超声造影（2A类）
      • 分期诊断（局部进展/转移性肾癌）
        • Ⅰ级推荐
          • 胸部 CT（1A类）
          • 盆腔增强 CT/MRI（1A类）
          • 颅 CT/MRI（1A类）
          • 骨扫描（1A类）
    • 【注释】
      • 局限性肾癌
        • 一般
          • 没有明显症状
          • 通常经健康体检或因其他原因进行影像学检查而被发现。
        • 少部分
          • 患者具有某些临床表现
            • 如腰痛、血尿、高血压、贫血、消瘦等。
      • 有些转移性肾癌患者可因转移部位和程度的不同
        • 而出现骨骼疼痛、骨折、严重贫血、咳嗽和咯血等相应症状。
      • 实验室检查
        • 可作为对患者一般状况、肝肾功能以及预后判定评价的参考。
        • 主要项目
          • 除了血常规、肝肾功能、凝血等常规项目
          • 还应包括肾小球滤过率、血钙、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶。
      • 此外，肾癌患者术前
        • 需行核素肾图或肾动态显像进行肾功能评估。
      • a
        • 临床上影像检查诊断为肾癌，且适合手术（包括根治性肾切除术和保留肾单位手术）治疗的患者
          • 不建议肾肿瘤穿刺活检。
        • 对不能手术治疗的晚期肾癌患者
          • 全身治疗前
            • 行肾肿瘤或转移灶穿刺活检
            • 有助于病理诊断分型和提供后续进一步检测的组织来源
            • 为制订个体化治疗方案提供依据。
        • 选择消融治疗前
          • 应先行肾肿瘤穿刺活检病理检查。
        • 小结：穿刺活检条件
          • 不能手术治疗的晚期肾癌患者全身治疗前
          • 选择消融治疗前
      • b 肾肿瘤穿刺活检
        • 应尽量考虑用粗针穿刺
          • 不建议细针穿刺口。
      • c 局限性肾癌
        • 是指肿瘤局限于肾脏被膜内
          • 包括临床分期为T1和T2的肿瘤。
      • d MRI
        • 有助于复杂性肾囊性病变的鉴别诊断
        • 分析局部晚期肿瘤侵及范围，和周围血管、脏器的联系以及有无静脉瘤栓。
      • e
        • 肾超声造影检查
          • 有助于鉴别肾肿瘤良恶性
            • 特别是用于复杂性肾囊肿患者的鉴别诊断。
  • 2.2 肾癌的病理学诊断
    • 肾细胞癌病理类型为
      • 常见
        • 透明细胞型肾细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞肾细胞癌
      • 13种病理亚型
        • 根据2016年世界卫生组织（WHO）肿瘤分类
          • 详见附录
      • 即将纳入2022年WHO肿瘤分类中新的肾癌类型有∶
        • ALK基因重排的肾细胞癌
        • ELOC（TCEB1）突变的肾细胞癌
        • 嗜酸性囊实性肾细胞癌（eosinophilic solid and cystic renal cell carcinoma，ESC RCC）。
    • 进一步诊疗及随访的前提条件
      • 根据获取的肿瘤组织，规范化行病理学诊断。
    • 2.2.1 肾癌的病理诊断与规范化原则
      • 【注释】
        • a 病理诊断困难
          • 建议提交上级医院会诊
          • （提供原始病理报告以核对送检切片的准确性
            • 减少误差；
          • 提供充分的病变切片或蜡块以及术中所见等）。
        • b 根据2016WHO肾脏肿瘤病理学分类
          • WHO/ISUP（Intermational Society of Urological Pathology）核分级系统取代既往使用的Fuhrman分级系统
            • 如有条件，鼓励同时保留Fuhrman分级。
        • c 病理诊断困难时
          • 可根据肾癌的诊断与鉴别诊断、预后评估及治疗需要
            • 选择肾癌相关标记物的检测项目。
            • 推荐使用有助于常见肾细胞肿瘤鉴别诊断的免疫组化标志物∶
              • CK7、AMACR、CD10、RCC、PAX8、CAIX、CDI17、ALK、INI1、SDH、TFE3、TFEB、HMB45、melanA、cathepsinK，可酌情组合并联合其他免疫组化标志物。
    • 2.2.2 肾细胞癌WHO/ISUP核分级标准
      • 【注释】
        • 肾细胞癌WHO/ISUP核分级标准
          • 仅应用于透明细胞肾细胞癌和乳头状肾细胞癌
          • 分为4级（1~4级），级别越高，预后越差
          • 如伴有肉瘤样变和横纹肌样分化，分级为4级（最高级）。
        • 嫌色细胞肾细胞癌目前不分级
        • 其他类型的肾细胞癌
          • 目前也还没有推荐使用的分级系统
          • 因此建议可以使用上述的WHO/ISUP分级
            • 这样给临床治疗提供一定的预后信息。
    • 2.2.3 遗传性肾癌
      • 依据是否具有家族遗传性特点
        • 散发性肾癌
          • 临床大多数都是
          • Fon Hippel-Lindau（VHL）基因异常
            • 是散发性肾癌最常见的基因异常
          • 超过50%的散发性肾透明细胞癌中都存在该基因的突变或沉寂。
        • 遗传性肾癌
          • 指具有特定基因改变并具有家族聚集倾向的肾癌
          • 占全部肾癌的2%~4%
            • 少
          • 对于发病年龄≤45岁
          • 且肾脏肿瘤病变表现为双侧、多灶性
          • 以及肾癌家族史的患者
          • 推荐进行遗传学方面的基因检测。
      • 2.2.4 常见遗传性肾癌及临床表现
• 3 预后影响因素及其评分
  • 影响肾癌患者预后
    • 最主要的因素
      • 病理分期。
    • 此外
      • 组织学分级、患者的体力状态评分、症状、肿瘤中是否有组织坏死、一些生化指标异常和变化等因素也与肾癌预后有关。
  • 目前采用肿瘤综合预后评估模型进行评估
    • 由患者的肿瘤病理组织学和临床特征、实验室检测数据等多因素构成
  • 在肾癌发展的相应阶段采用相应模型进行评估
    • 有利于判断患者预后，是肾癌诊疗及随访过程中的强有力工具。
  • 3.1 肾癌 UISS预后分级系统
    • 【注释】
      • a UISS
        • 加利福尼亚大学洛杉矶分校制定的肾癌预后分级系统
          • （University of California，Los Angeles Integrated Staging System )。
      • b
        • 适用于接受根治性手术/肾部分切除术的早、中期肾癌患者术后预后评估。
      • c 解剖学危险因素
        • 如肿瘤大小、静脉是否累及、肾包膜有无侵犯
        • 肾上腺是否受累、淋巴结及远处转移均已纳入TNM分期。
      • d 该分级系统中的Fuhrman分级系统
        • 在透明细胞肾细胞癌中被证实。
  • 3.2 纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）晚期肾癌预后模型
    • 预后因素
      • 乳酸脱氢酶>正常值上限 1.5倍
      • 血红蛋白<正常值下限
      • 血清校正钙＞正常值上限
      • 确诊原发肾癌至系统治疗的间隔时间<1 年
      • Karnofsky 行为状态评分<80%
      • 预后分层
        • 低危∶0项不良预后因素
        • 中危∶1-2项不良预后因素
        • 高危∶≥3项不良预后因素
    • 【注释】
      • a 该模型来源于
        • 晚期肾癌细胞因子治疗时代数据。
      • b 血清校正钙的计算公式∶
        • 校正钙（mmol/L）=总血钙【测量值（mmol/L）】+0.02×（47-血中白蛋白浓度（g/L）。
  • 3.3 国际转移性肾癌数据库联盟（IMDC）晚期肾癌预后模型
    • 预后因素
      • 确诊原发肾癌至系统治疗的间隔时间<1 年
      • Karnofsky 行为状态评分<80%
      • 血红蛋白<正常值下限
      • 血清钙＞正常值上限
      • 中性粒细胞计数绝对值>正常值上限
      • 血小板计数绝对值>正常值上限
      • 预后分层
        • 低危∶0项不良预后因素
        • 中危∶1-2项不良预后因素
        • 高危∶≥3项不良预后因素
    • 【注释】
      • 该模型来源于
        • 晚期肾癌靶向治疗时代数据。
• 4 外科治疗
  • 概述
    • 局限性肾癌
      • 指肿瘤局限于肾脏被膜内，包括临床分期为TI和T2的肿瘤。
      • 随着影像学技术广泛应用及健康体检的普及，局限性肾癌在肾癌患者中所占比例已经超过50%。
    • 局部进展性肾癌
      • 指肿瘤突破肾脏被膜累及肾周脂肪或肾窦脂肪
      • 但仍局限于肾周筋膜内
      • 或肿瘤累及肾静脉或下腔静脉的情况。
    • 治疗
      • 虽然目前肾癌分子生物学方面取得了巨大进展
      • 但是对于局限性和局部进展性肾癌患者而言
        • 外科手术仍首选
          • 可能使肾癌患者获得治愈的治疗方式。
          • 而转移性肾癌无法经单纯外科手术治愈
            • 但作为多学科综合治疗的一部分，仍具有重要作用。
  • 4.1 局限性肾癌的外科处理原则
    • 耐受手术
      • T1a
        • Ⅰ级推荐
          • 保留肾单位手术（2A类）
          • 不推荐区域淋巴结清扫术（1A类）
        • Ⅱ级推荐
          • 肾根治性切除术（2A类）
      • T1b/T2
        • Ⅰ级推荐
          • 肾根治性切除术（2A类）
          • 不推荐区域淋巴结清扫术（1A类）
        • Ⅱ级推荐
          • 保留肾单位手术（2A类）
    • 不耐受手术
      • T1a且位于肾周边
        • Ⅱ级推荐
          • 密切观察（2A类）
          • 消融治疗（2A类）
        • Ⅲ级推荐
          • 局部栓塞
          • 立体定向放疗
      • T1b/T2
        • Ⅲ级推荐
          • 消融治疗（2B类）
          • 局部栓塞
          • 立体定向放疗
    • 【注释】
      • a 手术
        • 可采用开放式手术、腹腔镜手术或机器人手术系统实施手术。
        • 可经腹腔或经后腹腔入路进行
        • 尚无证据显示某种手术方式在肿瘤控制方面存在显著差异
        • 术中需要切除的肿瘤周围正常肾实质的厚度
          • 并非一个关键性问题
          • 只要保证最终手术标本切缘阴性。
        • 文献报道3%~8%的保留肾单位手术
          • 会出现术后病理切缘阳性
        • 但只有那些具有不良病理特征
          • （核分级Ⅲ～Ⅳ级）的患者
            • 术后复发风险增高
        • 因此切缘阳性患者采取补救性根治性肾切除应谨慎选择。
        • （1）多数回顾性文献证实
          • 接受保留肾单位手术患者
            • 术后慢性肾病（CKD）发生率低于根治性切除术者
          • 但迄今唯一的一项随机对照临床研究结果显示
            • 保留肾单位与根治性肾切除相比
            • 在生存上并没有获益。
        • （2）遗传性肾癌的手术原则
          • 需要根据其生物学行为进行分级管理
          • 对于VHL、BHD、HPRC，病灶不超过3cm
            • 可以密切观察；
          • 如超过3cm
            • 可考虑肿瘤切除术。
      • b 以下情况不适宜行保留肾单位手术∶
        • 残存肾实质体积不足以维持器官功能；
        • 肿瘤所处部位不佳
          • 如与肾血管毗邻等；
        • 影像学显示肿瘤与正常肾组织界限不清晰或包膜不完整等；
        • 使用抗凝药物。
        • 另外
          • 对于腹腔镜下完成保留肾单位手术有困难的患者
          • 应该首先考虑开放式保留肾单位手术。
      • c 当前尚无证据表明
        • 淋巴结清扫能够使患者获益
          • 故不推荐对局限性肾癌患者
          • 行区域或扩大淋巴结清扫术。
      • d 可耐受手术且存在以下情况时，手术方式应尽量考虑保留肾单位手术∶
        • 肾功能不全、孤立肾、双侧肾癌。
      • e
        • KPS评分差、合并基础疾病较多的肾脏小肿瘤患者
        • 预期寿命短、高龄（>75岁）
        • 概要
          • 密切观察随访也是一个合理的选择。
      • f 消融治疗
        • 包括射频消融（RFA）、冷冻消融、高强度聚焦超声（HIFU）
        • 可以用于不适合手术的小肾癌患者
          • 应严格按适应证慎重选择。
      • g
        • 不耐受手术
        • 但存在严重血尿
        • 或腰部疼痛临床症状明显的患者
        • 概要
          • 可考虑行局部栓塞以缓解症状。
  • 4.2 局部进展期肾癌的外科处理原则
    • 耐受手术
      • T3aNx
        • Ⅰ级推荐
          • 肾根治性切除术（2A类）
      • T3b/T3cNx
        • Ⅱ级推荐
          • 肾根治性切除术＋下腔静脉瘤栓术(2B类）
      • T4Nx
        • Ⅱ级推荐
          • 肾根治性切除术（2B类）
    • 不耐受手术
      • T3-4Nx
        • Ⅰ级推荐
          • 临床试验
          • 系统性药物治疗（1A类）
        • Ⅲ级推荐
          • 局部消融（2B类）
          • 局部栓塞
    • 【注释】
      • a 对于可疑存在区域淋巴结转移的患者
        • （术前影像学提示或术中探查发现）
        • 可考虑行区域淋巴结清扫。
        • 回顾性研究表明
          • 对于具有不良预后因素
            • （cN+、肉瘤样分化、大肿瘤）的患者
          • 行扩大淋巴清扫
            • 可以延长肿瘤特异性生存。
      • b 肾癌患者中
        • 4%~10%可能合并腔静脉瘤栓
          • 其中55%~70%能够通过根治性肾切除联合腔静脉瘤栓切除。
        • 推荐术前进行MRI检查（或增强CT）明确瘤栓累及范围
          • 以利于制订治疗方案。
        • 肾癌合并下腔静脉瘤栓
          • 由于手术复杂，围术期并发症发生率及病死率较高
          • 应该由经验丰富的多学科团队联合手术。
      • c 累及同侧肾上腺
        • 需行相应切除术。
      • d
        • 不耐受手术
        • 但存在严重血尿
        • 或腰部疼痛临床症状明显的患者
        • 概要
          • 可考虑行局部栓塞以缓解症状。
  • 4.3 初诊为转移性肾癌的处理原则
    • 耐受手术
      • Ⅰ级推荐
        • 系统性药物治疗（1A类）
        • 减瘤性肾切除术＋术后系统性药物疗（2A类）
      • Ⅱ级推荐
        • 系统性药物治疗后行减瘤性肾除（2A类）
    • 不耐受手术
      • Ⅰ级推荐
        • 系统性药物治疗（1A类）
    • 【注释】
      • a 对于同时转移的晚期肾癌
        • 建议多学科讨论后
          • 筛选可手术人群。
      • b 基于舒尼替尼单药vs联合减瘤性肾切除术
        • 比较治疗晚期肾癌的随机对照3期临床研究
        • （CARMENA 研究）显示
          • 单药舒尼替尼
            • 中位生存时间
              • 18.4个月
          • 非劣效于减瘤术联合舒尼替尼
            • 中位生存时间
              • 13.9个月。
      • c
        • 既往回顾性研究显示
          • 减瘤术肾切除术后接受靶向治疗
            • 较单纯靶向治疗具有生存获益 。
              • 减瘤术后+靶向＞单药＞联合？？？
        • 结合CARMENA研究
          • 晚期肾癌
            • 即刻减瘤术宜选择人群∶
              • 一般情况良好
              • MSKCC预后或IMDC预后为中危患者
              • 原发病灶可完全切除患者。
          • 不建议接受即刻减瘤性肾切除术。
            • 一般情况差
            • MSKCC或IMDC预后为高危
            • 瘤负荷大和/或伴肉瘤样分化
      • d 对于同时性寡转移的晚期肾癌
        • 寡转移
          • 指转移灶数目有限
          • 且能通过手术等局部治疗手段达到完整切除。
        • 可考虑同时或分期行寡转移灶的手术切除、立体定向放疗、消融等局部治疗。
      • e 一项转移性肾癌接受即刻与延迟减瘤性肾切除的随机对照3期临床研究（SURTIME）结果显示，
        • 延迟减瘤性肾切除术
          • 较即刻减瘤性肾切除
            • 可能获得更高的总生存期。
  • 4.4 肾癌术后转移的处理原则
    • 耐受手术
      • 寡转移灶/局部复发
        • Ⅰ级推荐
          • 手术切除（2A类）
          • 系统性药物治疗（1A类）
        • Ⅱ级推荐
          • 局部消融（2A类）
          • 立体定向放疗（2B类）
      • 伴多发转移灶
        • Ⅰ级推荐
          • 系统性药物治疗（1A类）
    • 不耐受手术
      • 寡转移灶
        • Ⅰ级推荐
          • 系统性药物治疗（1A类）
        • Ⅱ级推荐
          • 局部消融（2A类）
          • 立体定向放疗（2B类）
      • 伴多发转移灶
        • Ⅰ级推荐
          • 系统性药物治疗（1A类）
    • 注释
      • 1.建议经多学科讨论后，筛选可手术人群。宜选择人群:
        • 一般情况良好，MSKCC预后或IMDC
          • 预后为低中危患者
        • 病理为透明细胞癌
        • 原发灶手术至出现远处转移时间2年以上
        • 转移灶可完全手术切除
      • 2.对于寡转移或局部复发的晚期肾癌
        • 可考虑同时或分期行寡转移灶的手术切除、立体定向放疗
        • 消融等局部治疗。
      • 3.术后转移接受全身靶向药物期间
        • 针对骨转移等选择性病变联合局部立体定向放疗，有助于局部控制等获益
    • 肾癌合并骨转移
      • 肾癌容易发生骨转移，概率仅次于肺
      • 肾癌骨转移在X线片主要表现
        • 溶骨性骨质破坏
        • 发病部位
          • 多见于脊柱、骨盆和四肢近端骨骼
          • 多发常见，偶有单发骨转移。
        • 主要症状
          • 病变部位进行性疼痛加重;
          • 严重者可出现病理骨折、椎体压缩及脊髓受压所致的截瘫等骨相关事件(SRE)。
      • 治疗前需要根据Mirels、SINS、Frankel评分评估骨的受损状况及脊髓的安全性
        • 对于存在骨折、脊柱不稳定及脊髓受压风险的病人
        • 首先考虑手术，后续再考虑放疗和内科药物治疗。
      • 治疗选择
        • 应采用以抗肿瘤系统性治疗药物为主
          • 手术、放疗、骨靶向药物(特指二磷酸盐及RANKL抑制剂)等相结合的综合治疗
        • 对孤立或承重骨转移灶
          • 可考虑手术方法切除
        • 承重骨转移伴有骨折风险的患者
          • 可采用预防性内固定术等方法以避免骨相关事件的发生。
        • 对于已出现病理性骨折或脊髓的压迫症状，符合下列3个条件的患者推荐首选手术治疗:
          • ①预计患者存活期>3个月;
          • ②体能状态良好;
          • ③术后能改善患者的生活质量，为进一步全身治疗和护理创造条件。
        • 经皮椎体成形术
          • 治疗脊柱溶骨性破坏和椎体病理性塌陷
            • 可提高转移部位硬度和受力压强，缓解局部疼痛，
          • 但要严格掌握适应证
            • 否则会出现骨水泥压迫脊髓及骨水泥进人血管的并发症。
          • 局部姑息性低剂量放疗
            • 对减轻骨转移疼痛有一定作用
              • 但不能降低骨折的风险。
            • 对于局限性骨转移，具备SBRT开展条件的单位
              • 可以推荐SBRT治疗。
    • 肾癌合并脑转移
      • 对体能状态良好、单纯脑转移(≤3个，最大直径≤3cm)
        • 首选立体定向放疗或脑外科手术联合放疗;
      • 对多发脑转移(脑转移灶>3个，最大直径>3cm)
        • 全脑放疗意义有限。局部处理后，需根据患者的耐受力，进行全身抗肿瘤药物治疗。
        • 有文献报道，小分子药物能够通过血脑屏障，可能具有一定的疗效。
    • 肾癌肝转移
      • 首先考虑
        • 全身性抗肿瘤治疗
      • 如全身治疗无效
        • 可考虑联合肝脏转移灶的局部治疗，如肝动脉栓塞灌注化疗等。
      • 这些治疗为综合治疗的一部分，加强肝转移灶的局部控制，单独使用治疗意义不大。
• 5 内科治疗
  • 5.1 肾癌术后辅助内科治疗
    • 低危
      • Ⅰ级推荐
        • 观察（1类）
    • 中/高危
      • Ⅱ级推荐
        • 临床研究
        • 密切观察（2A类）
      • Ⅲ级推荐
        • 帕博利珠单抗（1类）
    • 【注释】
      • a 此危险分层基于UISS分级系统
        • （详见3.1肾癌UISS预后分级系统）。
      • b 随机对照临床研究结果显示
        • 术后辅助细胞因子治疗、放疗和化疗
          • 均不能降低患者复发率和转移率。
        • ∴CSCO肾癌专家委员会推荐
          • 将观察作为肾癌术后患者的I级推荐
          • 对于中高危人群首选参加临床研究。
      • c KEYNOTE-564研究
        • 为帕博利珠单抗与安慰剂对照
          • 用于高危肾癌术后辅助治疗的随机对照3期临床研究
        • 结果显示
          • 两组获得的一年DFS率分别为85.7%和76.2%
          • 两年DFS率分别为77.3%和68.1%
          • 差异具有统计学意义（P=0.001）；
            • 但总生存数据尚不成熟 。
        • 亚组分析显示年龄<65岁、ECOG评分为0、PD-L1 CPS评分≥1以及转移灶切除术后无瘤的患者更加获益
        • 安全性数据分析显示∶
          • 免疫治疗组治疗相关的不良事件发生率为79.1%
          • 3~4 级不良反应发生率为18.9%
            • 显著高于安慰剂对照。
        • 基于上述结论
          • ∴CSCO肾癌专家委员会将帕博利珠单抗
            • 作为中高危肾癌术后以及转移灶切除后无瘤患者辅助治疗的Ⅲ级推荐。
  • 5.2 转移性肾癌的内科治疗
    • 根据MSKCC或IMDC预后模型将转移性肾癌分为
      • 低危
        • 适合靶向治疗
      • 中危
      • 高危
      • 治疗难度大，需要联合免疫治疗
    • 转移性或不可切除性透明细胞型肾癌
      • 一线
        • 低危
          • 【注释】
            • a 肾透明细胞癌术后出现转移
              • 对于转移灶瘤负荷较低且无症状的患者
              • 可考虑每2~3个月进行密切复查监测
                • （建议肝转移及脑转移除外）
            • b
              • 仑伐替尼、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗国内已上市
                • 但未批准用于晚期肾癌的治疗；
              • 阿维鲁单抗尚未于国内上市批准用于晚期肾癌的治疗。
        • 中危
          • 【注释】
            • a
              • 卡博替尼
                • 尚未于国内上市批准用于晚期肾癌的治疗
              • 仑伐替尼、安罗替尼
                • 在国内尚未批准晚期肾癌治疗的适应证。
              • 伊匹木单抗联合纳武利尤单抗国内已上市
                • 未批准用于晚期肾癌的治疗。
        • 高危
          • 【注释】
            • a
              • 安罗替尼、仑伐替尼
                • 尚未于国内上市批准用于晚期肾癌的治疗。
              • 卡博替尼尚未于国内上市。
              • 转移性肾透明细胞癌的一线治疗策略解析∶
              • 转移性肾癌的内科药物主要分为
                • 抗VEGF/VEGFR 途径
                  • （代表药物索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、贝伐珠单抗、卡博替尼、仑伐替尼）
                • 抑制 mTOR 途径
                  • （代表药物∶依维莫司和替西罗莫司）
                • 免疫检查点抑制剂
                  • （代表药物∶纳武利尤单抗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、帕博利珠单抗联合阿昔替尼、帕博利珠单抗联合仑伐替尼、纳武利尤单抗联合卡博替尼、阿维鲁单抗联合阿昔替尼。
              • 目前，我国国家药品监督管理局已经批准
                • 索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、依维莫司和阿昔替尼用于转移性肾癌的治疗。
            • b 一线靶向治疗
              • 舒尼替尼（Sunitinib，Sutent，索坦）
                • 适应证
                  • （1）一线治疗
                    • 复发或因内科因素无法切除的Ⅳ期透明细胞为主型肾癌（1类推荐）
                    • 复发或因内科因素无法切除的Ⅳ期非透明细胞为主型肾癌（2A类推荐）。
                  • （2）二线治疗
                    • 一线治疗出现不可耐受的毒性作用或病情进展后的所有患者均适用。
                • PS舒尼替尼一线治疗
                  • 中国转移性肾细胞癌患者的多中心Ⅳ期临床研究结果显示
                  • 客观有效率为31.1%
                  • 中位PFS为14.2个月
                  • 中位OS为30.7个月
                • 【推荐用法】
                  • 舒尼替尼50mg，每日1次，口服连续4周给药
                    • 休息2周，每6周为一个疗程
                  • 舒尼替尼 50mg，每日1次，口服连续2周给药
                    • 休息1周，每6周为一个疗程
                • 使用注意
                  • 治疗前
                    • 检查注意
                      • 检测血压，了解基础血压水平
                        • 治疗期间前6周每周检测一次血压。
                          • 出现可予标准降压治疗。
                      • 三大常规、生化全套，评估患者的肝肾功能及骨髓功能。
                      • 推荐行胸腹盆腔CT平扫+增强作为基线资料
                        • 一般每2～3个月复查1次
                          • 病情进展
                            • 改方案。
                      • 骨ECT一般不作为常规检查项目
                        • 患者如有骨痛或碱性磷酸酶升高
                          • 全身骨ECT检查，排除并发骨转移癌。
                      • 全身PET-CT
                        • 经济许可，可在MDT前行检查明确分期，更好地制订综合治疗方案。
                    • 药物注意
                      • 早餐后1h服用。持续用药至出现不可耐受的毒性作用或病情进展。
                      • 替尼类药物
                        • 有延长QT间期的副作用
                        • 治疗前
                          • QT间期不应大于450ms
                          • 左心室射血分数不应小于50％
                  • 治疗期间
                    • 每周复查血常规
                      • 出现Ⅱ度以上骨髓抑制，应予升白治疗。
                    • 慎用抗心律失常、抗精神病、抗抑郁、抗感染等药物。
                  • 使用方法
                    • 连用4周，休息2周，6周为1个周期。
                • 副作用及处理
                  • 高血压、疲乏、腹泻、手足综合征、骨髓抑制、脂肪酶升高、尿酸升高、左心室射血分数降低、甲状腺功能减退症等。
                  • （1）疲乏 发生率为35％。
                    • 用药10～15天后出现，停药后可逆转。
                  • （2）腹泻 发生率为39％。
                    • 冲服蒙脱石散治疗，如控制不佳，必要时口服洛哌丁胺（严格遵说明书使用以避免发生肠麻痹）。
                  • （3）手足综合征 Ⅲ～Ⅳ级副作用发生率为8％。
                    • 口服维生素B6预防，每日剂量可达200mg。
                    • 出现时可予必要的对症治疗，包括保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；局部使用含尿素或肾上腺皮质激素乳液；必要时局部使用抗生素或抗真菌药治疗。
                  • （4）甲状腺功能减退症 发生率极低
                    • 可口服甲状腺片（40～120mg/d）治疗。
                • 随访与监测
                  • （1）治疗期间
                    • 如病情明显进展，可在治疗1个周期后即予评估，以免延误治疗。
                    • 每2周
                      • 复查血常规、生化全套
                    • 每周期
                      • 复查癌胚抗原、尿常规、粪常规、心电图、心脏彩超
                    • 2个周期
                      • 评估目标病灶
                  • （2）评估有效需继续用药，无效进展则应重新制订治疗方案
              • 培唑帕尼
                • 适应证
                  • （1）一线治疗
                    • a.复发/转移或因内科因素无法切除的Ⅳ期透明细胞为主型肾癌（1类推荐）。
                    • b.复发/转移或因内科因素无法切除的Ⅳ期非透明细胞为主型肾癌（2A类推荐）。
                  • （2）二线治疗
                    • a.一线细胞因子治疗后出现不可耐受毒性或病情进展后的透明细胞为主型肾癌（1类推荐）。
                    • b.一线酪氨酸激酶抑制剂治疗后出现不可耐受毒性或病情进展后的透明细胞为主型肾癌（2A类推荐）
                • 【推荐用法】培唑帕尼800mg，每日1次，口服。
                • 使用注意
                  • 替尼类药物有延长QT间期的副作用，同前
                  • 服药期间慎用抗心律失常、抗精神病、抗抑郁、抗感染等药物。
                  • 早餐前1h或餐后2h服用。持续用药至出现不可耐受毒性或病情进展。
                  • 余同前
                • 不良反应
                  • 消化道
                    • 腹泻、恶心呕吐、食欲减退
                  • 血管
                    • 高血压、潮热、静脉血栓栓塞事件、潮红、血尿
                  • 内分泌系统
                    • 甲减、食欲减退
                  • 神经系统
                    • 味觉障碍、头痛
                  • 眼部疾病
                    • 食物模糊
                  • 血液学毒性
                    • 血小板、中性粒、白细胞
                  • 呼吸系统
                    • 鼻出血、发声困难、呼吸困难
                  • 肝胆疾病
                    • 高胆红素、肝功异常
                  • 皮肤
                    • 手足综合征、脱发、皮疹、皮肤干燥
                  • 肌肉骨骼
                    • 关节痛、肌肉痛、肌肉痉挛
                  • 全身
                    • 疲劳
                  • 中国人
                    • 包括腹泻、高血压、手足综合征、发色改变、谷丙谷草升高、疲劳、食欲减退、蛋白尿、白细胞减少、胆红素升高、粒细胞、血小板减少、恶心呕吐、、、
                  • 疲劳、手足疼痛、口腔咽喉疼痛、各类血液学毒性
                    • 低于舒尼替尼
                  • 肝功能检测升高
                    • 高于舒尼替尼
                • 随访与监测
                  • 参见舒尼替尼的相关内容。
              • 舒尼替尼vs培唑帕尼
                • 统计分析显示
                  • 培唑帕尼用于晚期肾癌一线治疗不劣于舒尼替尼
                  • 培唑帕尼耐受性优于舒尼替尼
                • 不良反应种族对比
                  • 肝功能检测升高
                    • 多见于培唑帕尼
                  • PFS获益
                    • 亚洲人群的与北美或欧洲人群是一致
                  • 消化道不良反应或头痛
                    • 亚洲人群较少发生。
                  • 血液学毒性、高血压、手足综合征、肝功能检测升高和蛋白尿
                    • 亚洲人群几率更高
                • 药物对比
                  • 中位PFS时间
                    • 培唑帕尼
                      • 为8.4个月
                    • 舒尼替尼
                      • 9.5个月
                  • 客观有效率
                    • 培唑帕尼
                      • 31%
                    • 舒尼替尼
                      • 25%
                  • 中位OS时间
                    • 培唑帕尼
                      • 28.4个月
                    • 舒尼替尼
                      • 29.3个月
                  • 不良反应
                    • 同
                      • 高血压、手足综合征等，培唑帕尼与舒尼替尼相比无明显差别。
                    • 舒尼替尼
                      • 白细胞、血小板的抑制比较严重
                      • 尤其是3～4级的血小板减低发生率可以达30%左右
                    • 培唑帕尼
                      • 疲劳、手足疼痛、口腔咽喉疼痛、各类血液学毒性
                        • 低于舒尼替尼
                      • 耐受性和生活质量更佳
                      • 肝损更重
                      • 血液学毒性较轻微
                • ∴临床选择时
                  • 需要综合考虑患者的体质、一般状态、肝功能等多因素，因人而异，实施个体化治疗。
              • 索拉非尼
                • 第一个获得美国FDA批准用于肾癌抗血管生成治疗的多靶点受体TKI。
                • 国内一项多中心回顾性研究对845例晚期肾癌患者一线索拉非尼或舒尼替尼治疗后的生存和预后因素分析
                  • 结果显示
                    • 索拉非尼组的中位PFS时间为11.1个月
                    • 中位OS时间为24个月 。
                • 【推荐用法】
                  • 索拉非尼400mg，每日2次，口服。
              • 阿昔替尼
                • 新一代血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）多靶点抑制剂
                • 中国患者为主的亚洲人群的亚组分析显示
                  • 中位PFS时间为10.1个月
                  • 客观有效率为35.4%
                  • 中位生存时间为31.5个月。
                • 【推荐用法】
                  • 阿昔替尼 5mg，每日2次，口服
                  • 2周后如能耐受
                    • 可进行剂量增量，7mg，每日2次
                  • 最大剂量可为10mg，每日2次。
              • 卡博替尼
                • MET及VEGFR双通道的口服小分子激酶抑制剂
                • 卡博替尼一项Ⅱ期多中心随机研究（CABOSUN）
                  • 比较了卡博替尼和舒尼替尼
                    • 一线治疗中危或高危肾透明细胞癌患者的疗效。
                  • 结果显示
                    • 卡博替尼组 PFS 显著优于舒尼替尼治疗组，
                    • 卡博替尼组获得的中位PFS为8.2个月
                      • IMDC中危与高危人群
                      • 中位PFS分别为8.3个月与6.1个月
                    • 全组的客观有效率为46%
                    • 中位总生存为30.3个月
                • 【推荐用法】
                  • 卡博替尼60mg，每日1次口服。
              • 安罗替尼（anlotinib）
                • 一项安罗替尼（anlotinib）与舒尼替尼
                  • 对照用于晚期肾癌一线治疗的Ⅱ期临床研究
                  • 其中91%人组患者MSKCC预后为中高危
                • 结果显示
                  • 安罗替尼组和舒尼替尼组的中位PFS
                    • 17.5个月vs. 16.6个月（HR=0.89，P>0.5）。
                  • 延长随访时间
                    • 两组的中位OS分别为
                      • 30.9个月和30.5个月（P0.5）
                  • ORR分别为30.3%和27.9%。
                • 【推荐用法】
                  • 安罗替尼12mg，每日1次，口服
                    • 连续服药2周，停药1周
                      • 即3周为一个疗程。
            • c 一线免疫与靶向联合治疗
              • 1）纳武利尤单抗联合伊匹木单抗
                • 一项纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与舒尼替尼
                  • 对照用于晚期肾癌的随机对照Ⅲ期临床研究（Checkmate214）
                • 主要研究人群为IMDC预后为中高危的患者
                  • 占全部人群77%。
                  • 结果显示
                    • 主要研究人群中联合治疗组
                      • 较舒尼替尼组
                        • 显著改善了总生存、无进展生存时间以及客观有效率。
                    • 2020年美国 ASCO-GU公布了42个月的随访数据
                      • 联合免疫治疗组与舒尼替尼治疗组
                        • 中位总生存分别为
                          • 47个月与26.6个月
                        • 客观有效率分别为
                          • 42%和27%
                        • 中位无进展生存时间分别为
                          • 12.0个月与8.3个月;
                • 而研究纳入的低危人群
                  • 联合免疫治疗组与舒尼替尼治疗组
                  • 客观有效率分别为
                    • 29%与54%.
                  • 中位无进展生存时间分别为
                    • 17.8个月与27.7个月
                  • 总生存尚未达到
                  • 效差
                • ［推荐用法］
                  • 纳武利尤单抗3mg/kg +伊匹木单抗lmg/kg
                    • 每3周1次，共4次.
                  • 其后纳武利尤单抗3mg/kg每2周1次。
              • 2）帕博利珠单抗联合仑伐替尼
                • 一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗或依维莫司以及舒尼替尼单药的随机对照3期临床研究（CLEAR研究）
                  • 比较了帕博利珠单抗+仑伐替尼，或仑伐替尼+依维英司
                    • 与舒尼替尼单药一线治疗晚期肾癌的疗效
                  • 结果显示.
                    • 中位无进展生存时间
                      • 帕博利珠单抗+仑伐替尼組
                        • 23.9个月・
                      • 仑伐替尼+依维莫司
                        • 14.7个月
                      • 舒尼替尼单药
                        • 92个月；
                    • 三组的客观缓解率分别为
                      • 71.0%、53.5%和36.1%
                    • 三组的中位总生存时间均未达到。
                    • 无进展生存时间的亚組分析显示：
                      • 与舒尼替尼治疗相比
                        • IMDC危险分组为低危、中危和高危的患者
                        • 均能从仑伐替尼+帕博利珠单抗的治疗中获益。
                  • 帕博利珠单抗联合仑伐替尼组
                    • ≥3级不良事件发生率达到82.4%
                    • 包括高血压、腹泻、脂肪酶升高和髙甘油三酯血症等；
                    • 因各级不良事件
                      • 导致治疗终止的患者比例
                        • 达到37.2%
                      • 导致仑伐替尼减量的患者比例
                        • 达到68.8%;
                      • 患者仑伐替尼的中位相对剂量强度
                        • 为69.6%。
                • ［推荐用法］
                  • 该联合方案的标准剂量为：
                    • 帕博利珠单抗200mg.每3周一次+仑伐替尼20mg.每日一次。
                  • CSCO 专家委员会建议仑伐替尼可以根据耐受情况决定起始剂量
                    • 推荐12mg起始，
                    • 并酌情进行仑伐替尼的剂量调整。
              • 3）帕博利珠单抗联合阿昔替尼
                • 一项帕博利珠单抗联合阿昔替尼
                  • 与舒尼替尼对照
                    • 用于晚期肾癌一线治疗的随机对照Ⅲ期临床研究（Keynote 426研究）
                • 结果显示
                  • 联合组的
                    • 中位无进展生存期
                      • 达到15.1个月
                    • 客观有效率达到
                      • 59.3%
                    • 1年生存率达到
                      • 89.9%
                    • 均显著优于对照舒尼替尼治疗组 。
                  • 2021年ASCO年会报道了该研究随访42个月的结果
                    • 显示联合组和舒尼替尼组的
                      • 中位PFS分别为15.7个月和11.1个月
                      • 中位OS分别为45.7个月和40.1个月。
                • 【推荐用法】
                  • 帕博利珠单抗200mg，每3周1次+阿昔替尼5mg，每日2次
              • 4）纳武利尤单抗联合卡博替尼
                • CheckMate 9ER 研究
                  • 是一项纳武利尤单抗联合卡博替尼与舒尼替尼对照用于晚期肾癌一线治疗的随机Ⅲ对照期研究 。
                • 结果显示
                  • 联合组的中危无进展生存时间为16.6个月
                    • 舒尼替尼组为8.3个月
                      • 差异显著（P<0.001）；
                  • 两组的12个月生存率
                    • 分别为85.7%和75.6%（P=0.001）
                  • 客观缓解率
                    • 分别为55.7%和27.1%（P<0.001）。
                  • 2021年ASCO会议报道了该研究随访23.5个月的结果
                    • 显示联合组和舒尼替尼组的中位 PFS
                      • 分别为17.0个月和8.3个月
                    • 且低中高危患者均能从联合治疗中获得PFS获益。
                    • 而联合组的中位OS未达到
                      • 仅有高危患者从联合治疗中获得了OS 获益。
                    • 舒尼替尼组的中位 OS为29.5个月
                • 【推荐用法】
                  • 纳武利尤单抗240mg每2周1次静脉给药＋卡博替尼40mg每日1次口服
              • 5）阿维鲁单抗联合阿昔替尼
                • 一项阿维鲁单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼对照用于晚期肾癌一线治疗的随机对照Ⅲ期临床研究（JAVELIN Renal 101）
                  • 主要研究人群为PD-L1阳性患者
                • 结果显示
                  • 联合组的PFS较舒尼替尼组延长
                    • （13.8个月vs.7.2个月，P<0.001）；
                  • 客观有效率分别为55%与26%
                  • 生存数据尚未达到中位值
                • 【推荐用法】
                  • 阿维鲁单抗10mg/kg，每2周1次+阿昔替尼5mg，每日2次
      • 二线
        • 【注释】
          • a CSCO肾癌专家委员会一致推荐
            • 在任何情况
              • 首选参加临床研究。
          • b 伏罗尼布（vorolanib，曾用名CM082）
            • 尚未在国内上市。
          • 策略解析∶
            • （1）靶向治疗
              • 1）阿昔替尼
                • AXIS 研究
                  • 阿昔替尼用于晚期肾癌一线治疗失败后的临床数据主要基于该研究
                  • 与索拉非尼
                    • 比较治疗细胞因子或TKI制剂治疗后进展的转移性肾癌的随机对照多中心国际Ⅲ期临床试验
                  • 结果显示
                    • 阿昔替尼
                      • 中位PFS
                        • 达6.7个月
                          • 显著延长
                      • 客观有效率
                        • 19%
                      • 中位OS
                        • 20.1个月。
                    • 分层分析显示
                      • 既往一线接受舒尼替尼治疗的患者
                      • 阿昔替尼治疗组较索拉非尼对照组
                      • 显著延长了中位PFS时间
                        • 分别为4.8个月与3.4个月。
                • 亚洲研究
                  • 一项亚洲转移性肾癌患者二线接受阿昔替尼治疗的注册临床研究
                    • 其中大部分为中国患者
                    • 其设计与AXIS研究类似
                  • 结果显示
                    • 阿昔替尼
                      • 中位PFS
                        • 6.5个月
                      • 客观有效率
                        • 23.7%。
                    • 亚组分析显示
                      • 既往接受舒尼替尼治疗患者二线接受阿昔替尼
                      • 中位PFS时间
                        • 4.7个月
                • 【推荐用法】
                  • 阿昔替尼5mg，每日2次，口服
                  • 2周后如能耐受，可进行剂量增量，7mg，每日2次
                  • 最大剂量可为10mg，每日2次
              • 2）卡博替尼
                • METEOR 研究
                  • 卡博替尼与依维莫司随机对照用于TKI制剂治疗失败后晚期肾癌治疗的Ⅲ期随机对照多中心研究
                  • 2015年9月底公布的临床研究结果显示∶
                    • 与依维莫司对照
                    • 卡博替尼
                      • 能显著改善TKI治疗失败后晚期肾癌的无进展生存期
                        • 达到7.4个月
                      • 客观有效率
                        • 21%
                      • 并获得生存延长趋势。
                  • 2016年6月公布最终结果
                    • 显示卡博替尼与依维莫司治疗组获得的
                    • 中位OS分别为
                      • 21.4 个月与16.5个月
                    • ORR分别为
                      • 17%和3%
                    • 均差异有统计学意义
                • 【推荐用法】
                  • 卡博替尼
                    • 60mg，一日1次，口服。
              • 3）仑伐替尼联合依维莫司
                • 仑伐替尼（lenvatinib）
                  • 一新型酪氨酸激酶抑制剂
                  • 主要靶点
                    • VEGFR1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4（FGFR1-4）、PDGFR-a、RET以及KIT。
                • 一项仑伐替尼联合依维莫司治疗与单药仑伐替尼、单药依维莫司对照治疗既往抗VEGF治疗进展后转移性肾癌的Ⅱ期临床研究
                • 结果显示
                  • 联合治疗组中位无进展生存时间达到
                    • 14.6个月
                  • 中位总生存
                    • 25.5个月
                  • 显著优于对照组
                  • 为晚期肾癌二线治疗提供了新的选择
                • 【推荐用法】
                  • 仑伐替尼
                    • 18mg，每日1次
                  • 依维莫司
                    • 5mg，每日1次
              • 4）伏罗尼布联合依维莫司
                • 伏罗尼布
                  • 一个新型的TKI类药物
                  • 对于VEGFR2、PDGFRβ、RET和c-KIT有较强的抑制活性。
                • CONCEPT研究
                  • 伏罗尼布联合依维莫司对比伏罗尼布单药或者依维莫司单药治疗既往TKI类药物失败晚期肾癌的随机对照3期临床
                • 研究表明
                  • 伏罗尼布＋依维莫司、伏罗尼布单药、依维莫司单药三个组
                  • ORR分别为
                    • 24.8%、10.5%和8.3%；
                  • 中位PFS分别为
                    • 10.0个月、6.4个月和6.4个月
                  • 中位OS为
                    • 30.4个月、30.5个月和25.4个月39。
                • 【推荐用法】
                  • 伏罗尼布
                    • 200mg一日1次，口服
                  • 依维莫司
                    • 5mg一日1次，口服。
              • 5）依维莫司
                • RECORD-1
                  • 依维莫司用于转移性肾癌的临床数据主要来自于一项国际性多中心随机对照Ⅲ期临床研究
                  • 研究设计
                    • 将依维莫司与安慰剂对照用于治疗先前接受靶向药物治疗失败的转移性肾癌
                  • 结果显示
                    • 依维莫司较安慰剂对照组
                    • 显著延长中位PFS
                      • 达4.9个月
                    • 临床获益率为
                      • 64%
                    • 中位 OS为
                      • 14.8个月。
                    • 其中
                      • 一线使用索拉非尼或舒尼替尼治疗失败的患者
                        • 二线接受依维莫司治疗
                          • 中位PFS时间为
                            • 5.4个月
                          • 疾病进展风险
                            • 降低69%。
                • L2101研究
                  • 一项国内患者接受依维莫司治疗的多中心注册临床研究
                  • 证实
                    • 依维莫司作为TKI治疗失败后二线靶向治疗的疗效及安全性
                    • 疾病控制率
                      • 61%
                    • 中位PFS为
                      • 6.9个月
                    • 临床获益率为
                      • 66%
                    • 1年生存率为
                      • 56%
                    • 1年无进展生存率为
                      • 36%。
                • 【推荐用法】
                  • 依维莫司
                    • 10mg，每日1次，口服
              • 6）其他TKl类药物
                • 索拉非尼
                  • 两项前瞻性二线靶向治疗临床研究（INTORSECT研究、AXIS研究），对照组均为索拉非尼
                  • 入组患者
                    • 均为舒尼替尼治疗失败的患者
                  • INTORSECT研究
                    • 二线索拉非尼
                      • 中位PFS时间
                        • 3.9个月
                      • 中位总生存
                        • 16.6个月
                  • AXIS 研究
                    • 二线索拉非尼
                      • 中位 PFS 时间为
                        • 4.7 个月
                      • 中位OS为
                        • 19.2个月
                  • 而其中既往舒尼替尼治疗失败患者获得
                    • 中位PFS时间为
                      • 3.4个月。
                • 舒尼替尼
                  • 舒尼替尼作为二线靶向治疗方面
                  • SWITCH研究结果显示
                    • 索拉非尼进展后序贯舒尼替尼
                    • 中位PFS时间为
                      • 5.4个月 。
                • 培唑帕尼治疗
                  • 一项Ⅱ期临床研究显示
                    • 既往一线接受舒尼替尼或贝伐珠单抗治疗失败的转移性肾透明细胞癌患者
                    • 结果显示
                      • 客观有效率为
                        • 27%
                      • 疾病稳定为
                        • 49%
                      • 中位PFS时间
                        • 7.5个月
                      • 24 个月的生存率为
                        • 43%
                  • 另外一项回顾性研究显示
                    • 培唑帕尼二线治疗获得
                    • 客观有效率为
                      • 43%
                    • 中位PFS为
                      • 11个月
            • （2）免疫治疗
              • 1）纳武利尤单抗
                • CheckMate025研究
                  • 一项纳武利尤单抗与依维莫司对照治疗既往抗血管治疗失败的晚期肾癌的一项Ⅲ期临床研究
                  • 2015年9月底公布了该临床研究的最终结果
                    • 显示两组的
                      • 中位 OS分别为
                        • 25.0个月与19.6个月
                          • 纳武利尤单抗治疗显著改善了OS
                      • ORR分别为
                        • 25%与5%
                      • 中位PFS分别为
                        • 4.6个月与4.4个月。
                • 【推荐用法】
                  • 纳武利尤单抗
                    • 3mg/kg，每2周一次，静脉输注
              • 2）帕博利珠单抗联合仑伐替尼
                • 2019年9月底欧洲肿瘤内科年会ESMO会议发布了一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于晚期肾癌常规治疗失败后的Ⅱ期临床研究
                • 共入组了33例患者
                  • 这些受试者既往接受过一线或二线治疗
                  • 其中58%的患者
                    • 接受过纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或PD-1单抗联合抗血管靶向药物的治疗
                • 入组后接受仑伐替尼20mg每日一次+帕博利珠单抗200mg每3周一次治疗
                • 结果显示
                  • 客观有效率达到
                    • 64%
                  • 中位无进展生存时间为
                    • 11.3个月
                  • 疗效持续时间达到
                    • 9.1个月
                • 这显示
                  • 仑伐替尼联合帕博利珠单抗
                    • 用于晚期肾癌二线治疗
                      • 具有显著的疗效
                • 推荐用法∶
                  • 帕博利珠单抗
                    • 200mg，每3周一次，
                  • 仑伐替尼
                    • 20mg，每日一次。
                  • CSCO肾癌专家委员会建议
                    • 仑伐替尼可以根据耐受情况决定起始剂量
                    • 推荐12mg起始
                    • 并酌情进行仑伐替尼的剂量调整。
      • 三线
        • 【注释】
          • a 对于晚期肾癌的三线治疗
            • 尚缺乏针对三线治疗的循证医学证据
            • CSCO肾癌专家委员会一致推荐
              • 在任何情况首选参加临床研究。
      • 附
        • MSKCC评分体系
          • 2002年初
            • 基于细胞因子时代数据首次提出
              • 用于晚期肾癌的预后评估
          • 五个危险因素
            • 诊断至接受全身治疗的时间小于1年
            • 贫血
            • 高钙血症
            • KPS评分＜80分
            • LDH升高超过正常值上限1.5倍
          • 分层
            • 0个高危因素
              • 低危人群；
                • 30月
            • 1~2个危险因素
              • 中危组；
                • 14月
            • 超过两个以上
              • 高危组
                • 5个月。
        • IMDC评分
          • 2009年初
            • MSKCC评分所涉及的一些危险因素可能已经跟实际临床应用存在一些偏差。因此有学者将来自国际转移性肾细胞癌联合数据库（IMDC）的数据进行整理，重新提出了一个与MSKCC评分系统类似
          • 六个危险因素
            • 其中四项（同上）
              • 诊断至接受全身治疗的时间小于1年
              • 贫血
              • 高钙血症
              • KPS评分＜80分
            • 中性粒细胞绝对值超过正常值上限
            • 血小板绝对值正常值上限
          • 分层
            • 同上，分别为43.2、22.5以及7.8个月
    • 转移性或不可切除性非透明细胞型肾细胞癌的治疗
      • 【注释】
        • a CSCO肾癌专家委员会一致推荐在任何情况首选参加临床研究。
        • b
          • 主要是指除外集合管癌/髓样癌外其他类型的非透明细胞癌
          • 包括乳头状肾细胞癌、嫌色细胞癌、未分类肾细胞癌等。
      • 策略解析∶
        • 晚期非透明细胞癌患者
          • 样本量少
          • 缺乏相应的大宗随机对照临床试验。
          • 目前治疗参考透明细胞癌，但疗效不如透明细胞癌。
      • （1）靶向治疗
        • 卡博替尼
          • 一项国际多中心回顾性研究分析了
            • 卡博替尼用于晚期非透明细胞癌的疗效
          • 结果显示
            • 共112例接受了治疗，其中59%为乳头状肾细胞癌，15%为Xp11.2易位性肾细胞癌
            • 客观缓解率27%
            • 中位治疗失败时间为6.7个月
            • 中位无进展生存为7.0个月
            • 中位总生存为12.0个月。
        • 仑伐替尼联合依维莫司
          • 一项多中心单臂Ⅱ期临床研究评估了
            • 仑伐替尼联合依维莫司一线治疗晚期非透明细胞肾细胞癌的疗效
          • 研究入组了31例非透明细胞肾细胞癌患者
            • 包括乳头状肾细胞癌20例，嫌色细胞癌9例，未分类癌2例。
          • 结果显示
            • 总体客观缓解率为
              • 26%
            • 中位PFS时间达到了
              • 9.2个月
            • 中位OS时间为
              • 15.6个月
        • 厄洛替尼联合贝伐珠单抗
          • 2020年ASCO大会上公布了一项厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC）/散发性乳头状肾癌的Ⅱ期研究
          • 该研究入组83例患者
            • 既往应用VEGF通路抑制剂不超过两线
          • 总体客观有效率为
            • 54.2%
          • 中位PFS为
            • 14.3个月
          • IMDC分层各组均有缓解患者。
          • 在散发性乳头状肾癌患者中
            • 客观有效率
              • 35%
            • 中位PFS为
              • 8.8个月
          • 而在HLRCC患者中
            • ORR高达
              • 72.1%
            • 中位PFS为
              • 21.1月
          • 该方案可以为遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌提供选择。
        • 集合管癌是一特殊类型
          • 主要以化疗为主
          • 既往法国一项多中心临床研究显示吉西他滨联合顺铂可以取得26%的客观有效率
          • 国内一项索拉非尼与吉西他滨、顺铂联合一线治疗晚期肾集合管的国内多中心Ⅱ期临床研究，初步结果显示
            • 客观有效率为30.8%
            • 中位PFS为8.7个月
            • 中位OS为12.5个月521。
          • 2021年ASCO会议报道了一项卡博替尼一线治疗转移性肾集合管癌的Ⅱ期临床研究结果。
            • 卡博替尼为标准剂量60mg每日一次给药。
            • 初步结果显示客观缓解率为35%
            • 中位PFS为6个月，OS 数据未披露。
      • （2）免疫治疗
        • 2019年ASCO会议报告了一项帕博利珠单抗一线治疗转移性非透明细胞癌的Keynote 427研究，共纳入非透明细胞癌165例，其中乳头状肾癌占71%，嫌色细胞癌占13%，未分类癌占16%。68%为中高危患者。
          • 结果显示
            • ORR为24.8%
            • 如根据病理亚型
            • 乳头状肾细胞癌为25.4%，嫌色细胞癌9.5%，未分类肾癌34.6%。
            • 全组中位无进展生存期为4.1个月，1年生存率为72%
        • 2021年ASCO会议报道了一项纳武利尤单抗联合卡博替尼用于初治或既往一线治疗失败的转移性非透明细胞肾细胞癌的单臂Ⅱ期临床研究结果
          • 其队列1人组了40例患者
            • 包括了乳头状肾细胞癌、未分型或易位相关肾细胞癌。
          • 队列1的客观缓解率达到了47.5%
          • 中位PFS达到12.5个月
          • 中位OS为28.0个月。
  • 5.3 靶向与免疫治疗主要不良反应及其处理原则
    • 5.3.1 靶向药物
      • 高血压
        • Ⅰ度
          • 不需处理，监测血压
        • Ⅱ度
          • 单药降压治疗
        • Ⅲ度
          • 暂停服药、一种或多种降压药物联合
            • 直至该不良事件降至≤1级或恢复至基线水平。
          • 随后减量重新开始治疗
        • Ⅳ度
          • 需紧急处理，停用靶向治疗
      • 手足皮肤反应
        • Ⅰ度
          • 对症处理
        • Ⅱ度
          • 暂停药，对症处理
            • 直至良事件降至1级以下或恢基线水平。
          • 随后减量重新开始治疗
        • Ⅲ度
          • 暂停服药，对症处理
            • 直至该不良事件降至≤1级或恢复至基线水平。
          • 随后减量重新开始治疗。或终止治疗
      • 甲减
        • Ⅰ度
          • 不需处理
        • Ⅱ度
          • 甲状腺素片替代治疗
        • Ⅲ度
          • 暂停服药，对症处理
            • 直至该不良事件降至≤1级或恢复至基线水平。
          • 随后减量重新开始治疗。
      • 黏膜炎/口腔炎
        • Ⅰ度
          • 对症处理（漱口水、镇痛药及支持疗法）
            • 不需要调整剂量及停药对症处理
        • Ⅱ度
          • 同Ⅰ度
        • Ⅲ度
          • 暂停服药，对症处理
            • 直至该不良事件降至≤1级或恢复至基线水平。
          • 随后减量重新开始治疗。或终止治疗
        • Ⅳ度
          • 终止治疗，对症处理
      • 间质性肺炎
        • Ⅰ度
          • 对症处理，可继续靶向药物治疗，严密监测
        • Ⅱ度
          • 暂停治疗，给予皮质激素，对症处理
            • 直至不良事件降低至1级以下或恢复至基线水平。
          • 根据呼吸专科意见，是否需要终止治疗
        • Ⅲ度
          • 终止治疗、给予皮质激素对症处理
            • 必要时经验性抗感染治疗、请呼吸科或感染科会诊
          • 不再考虑恢复治疗
        • Ⅳ度
          • 终止治疗、给予皮质激素，对症处理。
            • 酌情通气治疗，经验性抗感染治疗。请呼吸科或感染科会诊。
          • 不再考虑恢复治疗
      • 蛋白尿
        • Ⅰ度
          • 密切监测
        • Ⅱ度
          • 密切监测，必要时予以暂停药物
        • Ⅲ度
          • 暂停服药，对症处理
            • 直至不良事件降低至1级以下或恢复至基线水平。
          • 随后减量重新开始治疗
      • 【注释】
        • a 以上不良反应分级根据通用毒性常见不良事件评价标准。
        • b 结合患者基础性疾病、ECOG个体化处理。
    • 5.3.2 免疫治疗
      • 【注释】
        • 以上处理原则适用于常见类型的免疫治疗相关不良反应处理，详见CSCO《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》。
        • 对于一些特殊类型的免疫治疗相关不良反应的处理
        • 建议咨询相关专业医师
          • 如免疫治疗相关性心肌炎、垂体炎、高血糖、重症肌无力、溶血性贫血和血小板减少等。
    • 5.3.3 免疫及联合治疗的相关不良反应概述
      • 抗PD-1抗体单药治疗
        • 最常见的治疗相关不良反应（TRAE）
          • 乏力、瘙痒、恶心、腹泻
        • ≥3度TRAE为
          • 乏力、贫血，发生率均不超过3%。
      • 抗PD-1抗体+抗CTLA-4抗体联合治疗
        • CheckMate214研究显示
          • 最常见的≥3度的TRAE为
            • 脂肪酶/淀粉酶/丙氨酸氨基转移酶增加。
          • 22%的患者因TRAE导致停药
          • 其中大多数患者在完成两药诱导期后停药。
        • 根据2020年ASCOGU更新随访报道显示
          • 联合治疗的治疗相关不良事件
            • 发生率在治疗初6个月内发生率最高
            • 随治疗时间延长逐渐降低。
          • 因此在联合治疗的治疗初6个月
            • 需密切关注治疗不良反应的发生。
          • 而对于因不良反应而停止双抗体用药的患者
            • 在没有MDT的支持下
            • 不建议再次使用该联合方案进行治疗。
      • 抗PD-I抗体联合小分子抗血管靶向治疗药物
        • 如CLEAR、KeyNote426、JAVELIN101研究中
        • 最常见的不良反应均为
          • 腹泻和高血压。
        • 三项研究中分别有9.7%、10.7%和7.6%的患者因TRAE 停止了双药治疗。
        • 因此该联合方案
          • 在治疗过程中需及时对症处理，
          • 避免出现高血压危象等不良事件
          • 从而使患者从联合治疗中获益，提高患者耐受性，
• 6 随访
  • 肾部分切除术后（T1-2期）
    • Ⅰ级推荐
      • 随访内容
        • a.病史
        • b.体格检查
        • c.实验室检查
          • （包括血生化和常规）
        • d.腹部CT或MRI(至少腹部B超)，胸部 CT
      • 频次
        • 开始前2年
          • 每6个月次
        • 然后每年一次
    • Ⅱ级推荐
      • 随访内容
        • 骨扫描
        • 头颅CT或MRI
        • 盆腔 CT或MRI
        • 全身PET/CT
      • 频次
        • 同Ⅰ级推荐或更频
  • 根治性肾切除（T3-T4期）
    • Ⅰ级推荐
      • 随访内容
        • 同
      • 频次
        • 开始前2年
          • 每3个月一次
        • 然后每6个月一次
          • 至术后5年
        • 然后每年一次
    • Ⅱ级推荐
      • 同
  • 消融治疗（TIa期））
    • Ⅰ级推荐
      • 随访内容
        • a.病史
        • b.体格检查
        • c.实验室检查
          • （包括血生化和常规）
        • d.腹部CT或MRI，胸部 CT
      • 频次
        • 开始前2年
          • 每3个月一次
        • 然后每6个月一次
        • 5年后每年一次
    • Ⅱ级推荐
      • 同
  • 密切监测（Tla期）
    • 同
  • 全身系统治疗（Ⅳ期）
    • Ⅰ级推荐
      • 随访内容
        • a.病史询问＋体格检查
        • b.实验室检查（包括血常规、血生化、尿常规、甲状腺功能）
        • c.可测量病灶部位CT或MRI
        • d.头颅增强 CT 或 MRI（脑转移患者）
        • e.骨扫描（骨转移患者）
        • f.心脏超声
      • 频次
        • 系统治疗前对所有可行影像学检查
        • 以后每6~12周
          • 进行复查评价疗效
    • Ⅱ级推荐
      • 随访内容
        • 其它部位CT或MRI
        • 全身PET/CT
      • 频次
        • 同
  • 【注释】
    • a 随访/监测的主要目的
      • 为发现尚可接受潜在根治为治疗目的的转移复发肾癌
      • 或更早发现肿瘤复发并及时干预处理
      • 以提高患者总生存期，改善生活质量。
      • 目前尚缺乏高级别循证医学证据支持最佳随访/监测策略。
    • b 随访应按照
      • 患者个体化和肿瘤分期的原则
      • 如果患者身体状况不允许
        • 接受一旦复发且需要的抗肿瘤治疗
      • 则不主张对患者进行常规肿瘤随访/监测。
    • c PET/CT
      • 仅推荐用于临床怀疑复发或转移。
      • 目前不推荐将其列为常规随访/监测手段。
    • d 服用小分子靶向药物的患者
      • 需监测心脏超声。
• 7 附录
  • 7.1 第 8版AJCC肾癌TNM分期系统
  • 7.2 第 8版AJCC肾癌临床分期
  • 7.3 2016年 WHO肾脏肿瘤病理组织学分类
    • 【注释】
      • a 多房囊性肾细胞癌
        • 由于其良好的生物学行为
        • 在2016年WHO分类中
          • 更名为“低度恶性潜能多房囊性肾细胞肿瘤”
          • 以更准确地反映其生物学行为。
  • 7.4 肾癌合并静脉瘤栓的 Mayo Clinic 瘤栓5级分类法