药物代谢动力学

药物代谢动力学（Pharmacokinetic）是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。

药物代谢动力学

• 药物分子的跨膜转运
  • 药物通过细胞膜的方式
    • 被动转运
      • 滤过/水溶性扩散
      • 简单扩散/脂溶性扩散
        • 是大多数药物转运的主要方式
        • 药物的离子化程度越⬇️，极性越⬇️，脂溶性越⬆️，药物容易转运
    • 载体转运
      • 主动转运
      • 易化扩散
    • 膜动转运
      • 胞饮
      • 胞吐
  • 影响药物通透细胞膜的因素
    • 药物的解离度和体液的酸碱度
      • 分子型药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子型药物极性高，不易通过细胞膜脂质层—离子障
      • pKa表示药物的解离度，是指药物解离50%时所在体液的pH
      • 弱酸性药物，指数是pH-pKa；弱碱性药物，指数是pKa-pH
      • 弱酸性药在酸性环境中非解离型多，易扩散； 当膜两侧pH不等时，弱酸性药由较酸侧向碱侧转运； 当达平衡后，弱酸性药在较碱浓度大于较酸侧
    • 药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度
    • 血流量
    • 细胞膜转运蛋白的量和功能
• 药物的体内过程
  • 吸收
    • 定义
      • 指药物自用药部位进入血液循环的过程
    • 给药途径或方式
      • 口服给药
        • 小肠是口服时主要的吸收部位
        • 首过消除/首关消除
          • 指从胃肠道吸收的药物在到达全身血液循环前被肠壁和肝脏部分代谢，从而使进入全身血液循环内的有效药物量减少的现象
          • 为避免受过效应，常采用舌下及直肠下部给药
      • 注射给药
        • 肌内注射
          • 较皮下注射快
        • 皮下注射
          • 较口服快
      • 呼吸道吸入给药
        • 肺泡表面积很大，肺血流量丰富
      • 局部用药
        • 皮肤、眼、鼻、咽喉和阴道
      • 舌下给药
  • 分布
    • 定义
      • 指药物吸收后从血液循环到达机体各个器官和组织的过程
    • 影响因素
      • 组织器官血流量
        • 血流量丰富的组织和器官，药物的分布速度快而且转运量较多
        • 再分布
      • 血浆蛋白的结合率
        • 特性
          • 特异性低
          • 可逆性
          • 胞和性
          • 暂时储库
        • 弱酸性药物主要与清蛋白结合；弱碱性药物主要与a1-酸性糖蛋白结合；脂溶性强的药物主要与脂蛋白结合
        • 只有血浆蛋白结合率高、分布容积小、消除慢以及治疗指数低的药物在临床上这种互相作用才有意义
      • 组织细胞结合
        • 是药物在体内的一种贮存方式
      • 体液的pH和药物的解离度
        • 细胞内液pH为7.0，细胞外液pH为7.4
        • 酸性药物在较碱性的细胞外液中解离增多，因而细胞外液浓度高于细胞内液，升高血液pH可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运
        • 缺氧引起肺血管收缩，肺动脉压⬆️，肺毛细血管内压⬆️，血浆、蛋白和红细胞经肺泡-毛细血管壁漏出至间质或肺泡
      • 体内屏障
        • 血脑屏障
          • 血液与脑组织
          • 血液与脑脊液
          • 脑脊液与脑组织
        • 胎盘屏障
          • 无屏障作用
        • 血眼屏障
          • 血液与视网膜、房水、玻璃体之间的屏障
  • 代谢
    • 定义
      • 药物吸收后在体内经酶或其他作用发生一系列的化学反应，导致化学结构上的转变，又称生物转化
      • 反应了机体对外来性物质或者药物的处置能力
    • 重要意义
      • 代谢是药物在体内消除的重要途径
      • 肝脏是最主要的药物代谢器官
    • 前药需要经活化才产生药理效应的药物
    • 药物代谢时相
      • I相
        • 氧化、还原、水解
      • II相
        • 结合
    • 药物代谢酶
      • 细胞色素P450单加氧酶系
        • 参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢
        • 特征
          • 特异性低
          • 变异性大（遗传、年龄、饮食、疾病）
          • 该酶系统活性有限（易受外界因素！药物的诱导或抑制）
      • 含黄素单加氧酶系
        • 主要参与水溶性药物的代谢
      • 环氧化物水解酶系
      • 结合酶系
      • 脱氢酶系
    • 影响药物代谢的因素
      • 遗传因素
        • 是药物代谢差异的决定因素
      • 药物代谢酶的诱导与抑制
        • 酶抑制剂
          • 能使药物代谢酶活性⬇️、药物代谢减慢的药物
          • 使药物作用⬆️
          • 如：酮康唑、氯霉素
        • 酶诱导剂
          • 能使药物代谢酶活性⬆️，药物代谢加快的药物
          • 使药物作用⬇️
          • 如：苯巴比妥、利福平
        • 自身诱导
          • 有些药物本身就是其所诱导的药物代谢酶的底物，因此在反复应用后，药物代谢酶的活性作用增强，药物自身代谢也加快
      • 肝血流的改变
      • 其他因素
  • 排泄
    • 定义
      • 药物以原形或代谢产物的形式经不同途径排出体外的过程。药物及其代谢产物主要经肾脏从尿液排出
    • 排泄途径
      • 肾脏排泄
        • 肾小球滤过
        • 肾小管分泌
          • 肾小管分泌需载体参与，载体有一定数量，若二药通过同一载体分泌可产生竞争性抑制分泌
        • 肾小管重吸收
          • 碱化或酸化尿液可分别使弱酸性药物、弱碱性药物的解离型增加，脂溶性减少，不易被肾小管重吸收
      • 消化道排泄
        • 肠肝循环
          • 定义
          • 意义
            • 延长药物的血浆半衰期和作用维持时间
      • 其他途径排泄
        • 汗液
        • 唾液
        • 乳汁
        • 泪液
        • 肺
• 房室模型
  • 一室模型
    • 药物在全身各组织部位的转运速率是相同或相似的，此时把整个机体看作一个房室
    • 要求机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发生变化
  • 二室模型
    • 药物吸收进入体内后，很快进入机体的某些部位，但在另一些部位，需要一段时间才能完成分布
    • 中央室—血流丰富以及药物分布能瞬时达到与血液平衡的部分
    • 周边室—血液供应少，药物分布达到与血液平衡时间较长的部分
• 药物消除动力学
  • 药物血药浓度-时间关系
    • 静脉注射形成的曲线由急速下降的以分布为主的分布相和缓慢下降的以消除为主的消除相两部分组成
    • 口服给药形成的曲线由迅速上升的以吸收为主的吸收相和缓慢下降的以消除为主的消除相两部分组成
  • 消除动力学类型
    • 一级动力学
      • 特点
        • 多数药物按一级动力学消除
        • 单位时间内按恒定比例消除
        • 半衰期稳定，与药物浓度无关
        • 时量曲线纵坐标为普通坐标时为曲线，为对数坐标时为直线
        • 单次给药，经过5个半衰期，药物基本从体内消除；多次给药，经过5个半衰期达到稳态血浓度
      • 公式
      • 半衰期
        • 指血浆浓度下降一半所需要的时间，其长短可反映体内药物消除速度
    • 零级消除动力学
      • 特点
        • 少数药物按零级消除动力学，仅当药物浓度超过机体清除能力时
        • 单位时间内按恒定数量消除
        • 半衰期不恒定，随药物浓度升高而延长，当药物浓度降至机体最大清除能力一下，可转为一级消除动力学
        • 时量曲线纵坐标为普通坐标时为直线
      • 公式
      • 半衰期
• 药物代谢动力学重要参数
  • 血浆峰浓度
    • 血管外给药时药-时曲线的最高点Cmax
  • 达峰时间
    • 达到峰浓度的时间Tmax
  • 曲线下面积AUC
    • 药-时曲线下所覆盖的面积
    • 大小反映药物吸收进入血液循环的相对量
  • 生物利用度F
    • 指药物经血管外途径给药后吸收进入全身血液循环的相对量和速度
    • 绝对利用度
      • 血管外给药的AUC：静脉注射的AUC
    • 相对利用度
      • 受试制剂AUC：标准制剂AUC
      • 是判定两种药物制剂是否具有生物等效性的依据
  • 表观分布容积Vd
    • 指当血浆和组织内药物分布达到平衡时，体内药物按血浆药物浓度在体内分布所需体液容积
    • 根据Vd大小可以推测药物在体内的分布情况
  • 清除率
    • 是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少体积血浆中所含药物基本被机体清除
• 药物剂量的设计和优化
  • 稳态血浆浓度Css
    • 体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物与进入体内的药物量相等，从而达到平衡，此时的血浆药物nong du
    • 多次给药达到稳态血浆浓度的时间仅取决于药物的消除半衰期
  • 负荷剂量
    • 指首次剂量加大，然然后再给予维持剂量，使稳态血药浓度提前产生
    • 口服间歇给药采取每隔一个半衰期给药一次，负荷剂量可采用首剂加倍
    • 持续静脉滴注时，负荷剂量可采用1.44倍第一个半衰期的静滴量静推