思维导图 药理学

肾上腺素受体激动药化学结构均为胺类，且作用与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类（sympathomimetic amines）药物。肾上腺素受体激动药的基本化学结构为β-苯乙胺，由苯环、碳链和末端氨基三部分组成，当三部分结构不同位置上的氢被不同基团取代时，可人工合成多种肾上腺素受体激动药，这些不同的基团取代将影响药物对α、β受体的亲和力和作用强度。

第十章 肾上腺素受体激动药

• 定义
  • 肾上腺素受体激动药是一类化学结构及药理作用和肾上腺素、去甲肾上腺素相似的药物，与肾上腺素受体结合并激动受体，产生肾上腺素样作用，又称拟肾上腺素药，它们都是胺类，作用亦与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类
• 构效关系及分类
  • 构效关系
    • 肾上腺素受体激动药的基本化学结构是β-苯乙胺
    • 苯环上化学基团的不同
      • 肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等在苯环第3、4位碳上都有羟基，形成儿茶酚，故称儿茶酚胺类
        • 在外周产生明显的α、β受体激动作用，易被COMT灭活，作用时间短，对中枢作用弱
        • 如果去掉一个羟基，其外周作用将减弱，而作用时间延长，口服生物利用度增加
        • 去掉两个羟基，则外周作用减弱，中枢作用加强，如麻黄碱
    • 烷胺侧链α碳原子上氢被取代
      • 被甲基取代（间羟胺和麻黄碱），则不易被MAO代谢作用时间延长，促进肾上腺素释放
    • 氨基氢原子被取代
      • 药物对α、β受体选择性将发生变化
        • 去甲肾上腺素氨基末端的氢被甲基取代，则为肾上腺素，可增加对β1受体的活性
      • 取代基团从甲基到叔丁基，对α受体的作用逐渐减弱，对β受体的作用却逐渐增强
    • 光学异构体
  • 分类
    • 肾上腺素受体亚型特点
      • α受体
        • 突触后膜——α1受体
          • 血管收缩，瞳孔扩大，糖原分解
        • 突触前膜——α2受体
          • 抑制肾上腺素释放
      • β受体
        • β1受体
          • 心脏兴奋
        • β2受体
          • 支气管、冠脉、骨骼肌血管扩张，糖原分解
        • β3受体
          • 促进脂肪分解
      • 多巴胺受体
        • 肾、肠系膜血管、冠脉、脑血管舒张
    • 按其对不同肾上腺素受体类型的选择性而分为三大类
      • α肾上腺素受体激动药
        • 非选择性：去甲肾上腺素、间羟胺
        • α1受体激动药：去氧肾上腺素、甲氧明
        • α2受体激动药：阿可乐定、右美托咪定
      • α、β肾上腺素受体激动药
        • 肾上腺素、多巴胺、麻黄碱
      • β肾上腺素受体激动药
        • 非选择性：异丙肾上腺素
        • β1受体激动药：多巴酚丁胺
        • β2受体激动药：沙丁胺醇
• α肾上腺素受体激动药
  • 去甲肾上腺素
    • 定义
      • 肾上腺素是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要递质，肾上腺髓质亦少量分泌
    • 体内过程
      • 吸收
        • 在胃内可使胃黏膜血管收缩，在肠内易被碱性肠液破坏，余者又在肠黏膜和肝被代谢，故口服不能吸收，皮下注射时，因血管剧烈收缩，吸收很少，且易发生局部组织坏死，一般采用静脉滴注法给药
      • 分布
        • 静脉内注射去甲肾上腺素后，很快自血中消失，较多分布于受去甲肾上腺素能神经支配的心脏等脏器以及肾上腺髓质中，外源性去甲肾上腺素不易透过血脑屏障，很少到达脑组织
      • 代谢
        • 大多数被COMT和MAO代谢而失活，进入机体迅速被摄取和代谢，作用短暂
    • 药理作用
      • 激动α受体作用强大，对心脏β1受体作用较弱，对β2受体几乎无作用
      • 血管
        • 激动血管α1受体，使血管收缩，主要使小动脉和小静脉收缩
        • 皮肤黏膜血管收缩最明显，其次是肾脏血管，对脑、肝、肠系膜甚至骨骼肌血管也有收缩作用
        • 心脏的冠状动脉对NA是呈舒张反应，心脏供血增加
          • β1受体兴奋，心脏代谢产物增加，如腺苷等增多使冠状动脉舒张
          • 血压升高，提高冠状动脉的灌注压力，故冠状动脉流量增加
      • 心脏
        • 较弱激动心脏的β1受体，使心肌收缩性加强，心率加快，传导加速，心排出量增加
        • 在整体情况下，心率可以因血压的升高而减慢，心排出量不变或下降
        • 剂量过大时，心脏自动节律性增加，可能引起心率失常，但较肾上腺素少见
      • 血压
        • 小剂量静脉滴注血管收缩作用尚不十分剧烈时，由于心脏兴奋使收缩压升高，而舒张压升高不明显，故脉压加大
        • 较大剂量时，因血管强烈收缩使外周阻力明显增高，故收缩压升高的同时舒张压也明显升高，脉压减小
      • 其他
        • 对机体代谢影响较弱，仅在大剂量时出现血糖升高
        • 对中枢神经系统作用较弱
        • 增加孕妇子宫收缩频率
    • 临床应用
      • 休克
        • 仅限于某些休克类型，如早期神经源性休克，用去甲肾上腺素静脉滴注，使收缩压维持在12kPa左右，以保证心、脑等重要器官的血液供应，长时间或大剂量应用可加重微循环障碍
      • 嗜铬细胞瘤切除或药物中毒引起的低血压
      • 上消化道出血
        • 取本品1~3mg，适当稀释后口服，在食道或胃内因局部作用收缩黏膜血管，产生止血效果
    • 不良反应
      • 局部组织缺血坏死
        • 发现外漏或注射部位苍白，应更换注射部位，进行热敷，并用普鲁卡因或α受体阻断药如酚妥拉明作局部浸润注射，以扩张血管
      • 急性肾衰竭
        • 滴注时间过长或剂量过大，可使肾脏血管剧烈收缩，产生少尿、无尿和肾实质损伤，故用药期间尿量应保持在每小时25ml以上
    • 禁忌证
      • 高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、严重微循环障碍者、孕妇
  • 间羟胺
    • 又称为阿拉明，化学性质稳定，主要作用于α受体，对β1受体的作用比较弱；可被肾上腺能神经末梢所摄取，通过置换作用促进NA释放，间接发挥作用
    • 主要特点
      • 收缩血管和升高血压的作用比NA持久而弱，对肾血管的收缩作用相对较小
      • 能缓慢地升高休克患者的血压，增加其心排出量，不易引起心律失常，并且心率变化不大
      • 反复应用，易产生快速耐受性
      • 可静滴也可肌注，临床上常用其替代NA，用于治疗各种休克的早期
  • α1受体激动剂
    • 去氧肾上腺素
      • 用于抗休克、扩瞳、阵发性室上性心动过速等
    • 甲氧明
      • 用于阵发性室上性心动过速、抗休克，以及麻醉引起的低血压等
  • α2受体激动药
    • 阿可乐定
      • 外周突触后膜α2受体激动药，通过负反馈机制，抑制交感神经
    • 右美托咪定
      • 对中枢α2肾上腺素受体激动的选择性强，通过激动突触后膜α2受体，抑制交感神经活性可引起血压和心率的下降
• α、β受体激动药
  • 肾上腺素
    • 肾上腺素是肾上腺髓质的主要激素，其生物合成主要是在髓质嗜铬细胞中首先形成去甲肾上腺素，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素
    • 体内过程
      • 口服后在碱性肠液及肠黏膜和肝内破坏，吸收很少，不能达到有效血药浓度，；皮下注射因能收缩血管，故吸收缓慢、作用维持时间长；肌肉注射的吸收较皮下注射为快
    • 药理作用
      • 肾上腺素主要激动α和β受体，产生较强的α型和β型作用
      • 心脏
        • 作用于心肌、传导系统和窦房结的β1及β2受体，加强心肌收缩性，加速传导，加速心率，提高心肌的兴奋性，心排出量增加
        • 舒张冠状动脉，改善心肌的血液供应，且作用迅速，是一个强效的心脏兴奋药
        • 不利的是，心肌耗氧量增加，心肌的兴奋性提高，易致心律失常，出现期前收缩，甚至引起心室纤维颤动
      • 血管
        • 激动血管平滑肌上的α受体，血管收缩；激动β受体，血管舒张
        • 主要作用于小动脉和毛细血管前括约肌，而对静脉和大动脉的作用较弱
          • 前者的肾上腺素受体密度较高，而后者的肾上腺素受体密度较低
          • 皮肤黏膜血管的收缩最为强烈，肾和胃肠血管次之，肺和大脑血管的作用微弱
        • 对冠状血管起扩张作用
          • β2受体兴奋所致的扩张冠状动脉作用
          • 心肌代谢产物，尤其是腺苷的作用
      • 血压
        • 治疗剂量
          • 心脏兴奋，心排出量增加，收缩压增加；由于骨骼肌血管舒张的影响，抵消了皮肤黏膜血管收缩作用的影响，故舒张压下降或不变
        • 大剂量
          • 皮肤黏膜、内脏血管的收缩作用较强，故收缩压和舒张压均升高
        • 肾上腺素的典型血压改变多为双相反应
          • 给药后迅速出现明显的升压作用，而后出现微弱的降压反应，后者持续时间较长
      • 支气管
        • 激动支气管平滑肌上的β2受体，发挥强大舒张支气管的作用
        • 抑制肥大细胞释放过敏物质
        • 收缩支气管黏膜上的血管，降低毛细血管的通透性，有利于消除支气管黏膜水肿
      • 平滑肌
        • 取决于器官组织上的肾上腺素受体类型
          • 支气管
            • 强大的舒张作用，抑制肥大细胞释放组胺等过敏性物质（β2受体）
            • 收缩支气管黏膜血管，降低毛细血管的通透性，有利于消除支气管黏膜水肿（α受体）
          • 胃肠道
            • 平滑肌张力降低（β2受体）
          • 膀胱
            • 逼尿肌舒张（β2受体）
            • 三角肌、括约肌收缩（α受体）
            • 由此引起排尿困难和尿潴留
          • 子宫
            • 妊娠末期抑制子宫张力和收缩
      • 代谢
        • 治疗剂量下，耗氧量增加20%~30%
        • 肝糖原分解，升高血糖
        • 加速脂肪分解，使血液中的游离脂肪酸升高
      • 中枢神经系统
        • 肾上腺素不易透过血脑屏障
        • 治疗剂量一般无明显的中枢兴奋现象
        • 大剂量时出现中枢兴奋症状，如激动、呕吐、肌强直，甚至惊厥等
    • 临床应用
      • 心脏骤停
        • 用于溺水、麻醉和手术过程中的意外，药物中毒、传染病和心脏传导阻滞等所致的心脏骤停
      • 过敏性疾病
        • 对于急性的、严重的过敏反应（变态反应）
          • 过敏性休克
            • 降低毛细血管的通透性；缓解支气管痉挛；减少过敏介质释放；扩张冠状动脉，可迅速缓解过敏性休克的临床症状，挽救患者的生命，为治疗过敏性休克的首选药
          • 支气管哮喘
            • 仅用于急性发作者
          • 血管神经性水肿及血清病
      • 局部应用
        • 肾上腺素与局麻药配伍
        • 可使微血管收缩，用于局部止血
      • 治疗青光眼
    • 不良反应
      • 主要不良反应为心悸、烦躁、头痛和血压升高等
      • 血压骤升有发生脑出血的危险，故老年人慎用
      • 可引起心肌缺血和心律失常，甚至心室纤颤，故应严格掌握剂量
    • 禁忌证
      • 禁用于高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病和甲状腺功能亢进症等
  • 多巴胺
    • 多巴胺是去甲肾上腺素生物合成的前体
    • 体内过程
      • 一般用静脉滴注给药，在体内迅速经MAO和COMT代谢失活，故作用时间短暂
      • 不易透过血脑屏障，中枢作用很弱
    • 药理作用
      • 多巴胺主要激动α、β和外周的多巴胺受体，并促进神经末梢释放NA
      • 心血管
        • 低浓度时主要与位于肾脏、肠系膜和冠脉的多巴胺受体（D1）结合，通过激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP水平提高而导致血管舒张，故舒张压无变化或稍增加
        • 高浓度的多巴胺激动心脏β1受体，使心肌收缩力增强，心排出量增加
      • 血压
        • 高剂量可增加收缩压，可激动血管的α受体，导致血管收缩
      • 肾脏
        • 在低浓度时作用于D1受体，舒张肾血管，使血流量增加，肾小球滤过率也增加
        • 大剂量时心房肾血管的α受体，可使肾血管明显收缩
    • 临床应用
      • 用于各种休克，尤其是伴有心功不全及尿量减少而血容量已补足的休克
      • 与利尿药联合应用于急性肾衰竭
      • 对于急性心功能不全，具有改善血流动力学的作用
    • 不良反应
      • 一般较轻，偶见恶心、呕吐
      • 嗜铬细胞瘤患者禁用
  • 麻黄碱
    • 又称麻黄素，是从中药麻黄中提取的生物碱，是肾上腺素的同类药
      • 中医把麻黄列为辛温解表药，有“发汗解表、宣肺平喘、利水消肿”三功效
    • 体内过程
      • 口服易吸收，可通过血脑屏障
    • 药理作用
      • 可直接和间接激动肾上腺素受体，可促进肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素而发挥间接作用
      • 特点
        • 化学性质稳定，口服有效
        • 拟肾上腺素作用弱而持久
        • 中枢兴奋作用较显著
        • 易产生快速耐受性
      • 心血管
        • 兴奋心脏，使心肌收缩力加强，心排出量增加
      • 支气管平滑肌
        • 松弛支气管平滑肌作用较肾上腺素弱，起效慢，作用持久
      • 中枢神经系统
        • 有较显著的中枢兴奋作用，较大剂量可兴奋大脑核皮质下中枢，引起精神兴奋、不安和失眠等
      • 快速耐受性
        • 短期内反复给药，作用逐渐减弱，称为快速耐受性，也称脱敏
        • 停药后可恢复
    • 临床应用
      • 用于预防支气管哮喘发作和轻症的治疗
      • 消除鼻黏膜充血所引起的鼻塞
      • 防治某些低血压状态，如用于麻醉所引起的低血压
      • 缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤黏膜症状
    • 不良反应
      • 出现中枢兴奋所致的不安、失眠等
  • 美芬丁胺
• β肾上腺素受体激动药
  • 异丙肾上腺素
    • 异丙肾上腺素是人工合成品
    • 体内过程
      • 口服易在肠黏膜与硫酸基结合而失效
    • 药理作用
      • 主要激动β受体，对β1和β2受体选择性很低，对α受体几乎无作用
      • 心脏
        • 对心脏β1受体具有强大的激动作用，表现为正性肌力和正性频率作用，缩短收缩期和舒张期
        • 与肾上腺素相比，异丙肾上腺素加快心率，加速传导的作用较强，心肌耗氧量明显增加，对窦房结有显著兴奋作用，也能引起心律失常，但较少产生心室颤动
      • 血管和血压
        • 对血管有舒张作用，主要是激动β2受体使骨骼肌血管舒张，对肾血管和肠系膜血管舒张作用较弱，对冠状动脉也有舒张作用
        • 增加组织血流量
        • 由于心脏兴奋和外周血管舒张，使收缩压升高而舒张压略下降
      • 支气管平滑肌
        • 可激动β2受体，舒张支气管平滑肌，作用比肾上腺素略强
        • 抑制过敏性物质释放，=
        • 对支气管黏膜的血管无收缩作用，故消除黏膜水肿的作用不如肾上腺素
        • 久用可产生耐受性
      • 其他
        • 能增加肝糖原、肌糖原分解，增加组织耗氧量
    • 临床应用
      • 心脏骤停
        • 适用于心室自身节律缓慢，高度房室传导阻滞或窦房结功能衰竭而并发的心脏骤停，常与去甲肾上腺素或间羟胺合用作心室内注射
      • 房室传导阻滞
        • 舌下含药或静脉滴注给药，治疗二、三度房室传导阻滞
      • 支气管哮喘
        • 用于控制支气管哮喘急性发作，舌下或喷雾给药，疗效快而强，易致心悸
      • 休克
        • 血容量补足，心排出量较低，外周阻力高的休克，以增加心排出量和扩张外周血管
    • 不良反应
      • 常见的是心悸、头晕，有时可致心律失常
      • 禁用于冠心病、心肌炎和甲状腺功能亢进症等
  • 多巴酚丁胺
    • 人工合成品，其化学结构和体内过程与多巴胺相似，口服无效，仅供静脉注射给药
    • 药理作用
      • 主要激动β1受体，对多巴胺受体无作用
      • 与异丙肾上腺素比较，多巴酚丁胺的正性肌力作用比正性频率作用显著
      • 增加心排出量和心肌收缩力，对心率影响较小
    • 临床应用
      • 主要用于治疗心肌梗死并发心力衰竭
    • β受体激动药还包括选择性激动β2受体的药物，常用的药物有沙丁胺醇、特步他林
      • 临床主要用于支气管哮喘的治疗
        • 对β2的作用大于β1的作用，舒张支气管
  • 米拉贝隆
    • 选择性β3肾上腺素受体激动药
    • 用于治疗膀胱过度活动症，伴有急迫性尿失禁、尿急和尿频者
    • 近年来选择性激动β3受体的药物开发主要集中在抗肥胖、抗糖尿病、解除胃肠道平滑肌痉挛及抗炎等方面