病理生理学《肝功能不全》

肝脏是人体最大的代谢器官，由肝实质细胞（即肝细胞）和非实质细胞构成。肝非实质细胞包括∶肝巨噬细胞（即库普弗细胞）、肝星形细胞、肝脏相关淋巴细胞和肝窦内皮细胞。肝脏承担着多种生理功能，特别是胃肠道吸收的物质，几乎全部经肝脏处理后进入血液循环。各种致肝损伤因素损害肝脏细胞，使其合成、降解、解毒、贮存、分泌及免疫等功能障碍，机体可出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征，称为肝功能不全（hepatic insufficiency）。肝功能不全晚期一般称为肝功能衰竭（hepatic failure），主要临床表现为肝性脑病及肝肾综合征。

肝功能不全

• 概述
  • 概念和分类
    • 肝功能不全：各种病因严重损害肝细胞，导致其代谢、分泌、合成、解毒、免疫功能严重 障碍，机体出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征。
      • 晚期称为肝功能衰竭 (主要表现为肝性脑病和肝肾综合征)
    • 分类
      • (1)急性肝功能不全：起病急骤，发病数小时即出现黄疸，很快进入昏迷状态
      • (2)慢性肝功能不全：病程较长，呈迁延性过程
  • 常见病因
    • 1. 生物性因素 (感染)：肝炎病毒(最常见)、细菌、寄生虫
    • 2. 药物及肝毒性物质： 药物及其代谢产物、酒精及其衍生物、四氯化碳
    • 3. 遗传性因素：肝豆状核变性、原发性血色病
    • 4. 免疫性因素：自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化
    • 5. 其它： 胆汁淤积性肝病、血管损伤、肿瘤
• 机体的功能和代谢变化
  • 一、 物质代谢障碍 (最早症状)
    • 1. 糖代谢障碍
      • (1)低血糖
        • ①肝细胞大量死亡→肝糖原贮备明显 ↓ (最主要原因) ②受损肝细胞内质网葡 萄糖-6-磷酸酶活性 ↓ →肝糖原转变成葡萄糖过程障碍 ③肝细胞灭活胰岛素功能 ↓
      • (2)糖耐量↓
        • ①葡萄糖激酶活性↓ ②肝细胞灭活生长激素、胰高血糖素功能↓
    • 2. 蛋白质代谢障碍
      • ①血浆 AAA ↑、BCAA ↓ ②白蛋白合成↓→低蛋白血症 ③凝血因 子合成↓→出血倾向 ④急性期反应蛋白合成↓→机体防御功能↓
    • 3. 脂类代谢障碍
      • ①磷脂/脂蛋白合成↓→脂肪肝 ②胆固醇转化障碍→高胆固醇血症 ③ 胆汁酸生成↓→脂肪泻、维生素吸收↓
    • 4. 维生素代谢障碍
      • ①维生素 K↓→ 出血倾向 ②维生素 D ↓→骨质疏松 ③维生素 A ↓ → 夜盲症
  • 二、 水、电解质、酸碱平衡紊乱
    • 1. 肝性腹水
      • ①门脉高压 (结节/纤维组织压迫门脉、肝动脉- 门静脉异常吻合支形成) ② 血浆胶体渗透压降低 ③淋巴循环障碍 ④钠水潴留(GFR ↓、ADS/ADH 灭活↓)
    • 2. 低钾血症
      • ①食欲不振→钾摄入↓ ②ADS ↑
    • 3. 低钠血症
      • ①食欲不振→钠摄入↓ ②ADH ↑ →水多(稀释性) ③长期使用利尿剂/大量 放腹水→丢失↑
    • 4. 呼吸性碱中毒
      • 最常见的酸碱平衡紊乱
  • 三、 凝血功能障碍 (常表现为自发性出血)
    • 1. 凝血因子合成↓：尤其是维生素 K 依赖性(FⅡ、 FⅦ、 FⅨ、 FⅩ)
    • 2. 抗凝物质合成↓
    • 3. 纤溶系统功能障碍：α2 抗纤溶酶合成 ↓ 、单核吞噬系统清除纤维酶原激活物功能 ↓
    • 4. 血小板数量及功能异常
  • 四、 免疫功能障碍
    • 1.Kupffer 细胞功能障碍和补体水平↓
    • 2.易发生肠源性内毒素血症
      • (1)内毒素入血↑：①肠壁水肿→漏入腹腔的内毒素↑； ②肠黏膜屏障功能障碍→吸收入血 ↑ (2)内毒素清除↓：①侧支循环→ 内毒素绕过肝脏；②肝内胆汁酸、结合胆红素淤积→Kupffer 细胞功能障碍
  • 五、 生物转化功能障碍
    • 1. 药物代谢障碍
    • 2. 解毒功能障碍： 肠道毒物可直接进入体循环
    • 3. 激素灭活功能障碍： 水钠潴留、蜘蛛痣、肝掌
  • 六、 胆汁分泌和排泄障碍
    • 高胆红素血症/黄疸、胆汁酸代谢障碍引起体内毒物蓄积
• 肝性脑病
  • 概述
    • 定义
      • 肝性脑病(HE)是指在排除其它已知脑部疾病的前提下，由于严重急性/慢性肝功能障碍，使得大量毒性代谢产物在体内聚集，经血循环入脑，出现继发 于肝功能障碍的一系列严重的神经精神性综合征；表现为人格改变、智力减弱、意识障碍(可 逆)；晚期可发生肝昏迷
    • 临床分型
      • A 型：急性肝衰竭相关 HE
      • B 型：伴随门-体分流的 HE，但不伴有肝功能异常
      • C 型：伴随肝硬化的 HE，伴/不伴有门-体分流
    • 临床分期
      • Ⅰ期： 轻微的神经精神症状
      • Ⅱ期： 嗜睡、淡漠、言语不清、明显人格障碍和行为异常、明显扑翼样震颤
      • Ⅲ期： 明显精神错乱、昏睡 (但可唤醒)
      • Ⅳ期： 神志丧失、不能唤醒、无扑翼样震颤、病理反射阳性
      • 轻微肝性脑病(MHE)：是指肝性脑病的早期， 表现为注意 力下降、中等认知障碍、精神运动迟缓、双手协调功能障碍、视觉运动协调功能障碍； 但症状均不明显，必须通过体检才能被发现
  • 发病机制
    • 氨中毒学说 (中心学说)
      • 血氨的来源和去路
        • 正常人血氨不超过 59μmol/L
        • (1)来源： ①肠道细菌分解蛋白质(主要)；②肾脏； ③骨骼肌分解代谢 (2)去路： ①鸟氨酸循环；②生成 Glu/Gln；③肾脏泌氨；④肺呼出
      • 血氨增高的原因
        • (1)氨清除不足
          • ①肝脏疾患所致鸟氨酸循环障碍 (ATP ↓、酶↓、底物↓)(最主要原因) ②侧支循环形成→氨直接进入体循环
        • (2)氨产生增多
          • ①肠道产氨↑(最主要)：肠黏膜水肿/胆汁分泌↓使得肠道细菌活跃+未经消化的蛋白质在肠道潴留+合并上消化道出血+肾功能障碍引起弥散入肠道的尿素↑ ②肾脏产氨↑： 呼吸性碱中毒/碳酸酐酶抑制剂→ 肾小管腔内 H+ ↓ →NH3 弥散入血 ③肌肉产氨↑：烦躁不安、震颤→腺苷酸分解代谢↑ ④肠道 pH ↑ →氨吸收入血↑
      • 氨对脑的毒性作用
        • (1)脑内神经递质失衡(更强、更早；主要机制)：兴奋性递质(如 ACh) ↓、抑制性递质(如 GABA 、Gln)↑
          • ①氨可抑制 γ-氨基丁酸(GABA)转氨酶→GABA ↑ ②氨可抑制丙酮酸脱氢酶→ 乙酰 CoA ↓ →ATP ↓、ACh ↓ ③脑中的氨可与兴奋性递质 Glu 结合形成 Gln
      • 干扰脑细胞能量代谢
        • ①抑制丙酮酸脱氢酶的活性→ 乙酰辅酶 A/NADH 生成 ↓ →ATP 生 成 ↓ ②抑制 α-酮戊二酸脱氢酶活性→三羧酸循环障碍→ATP 生成 ↓ ③转氨基生成 Glu 的过程中消耗了大量 α-酮戊二酸和 NADH→ATP 生成 ↓ ④Glu 合成 Gln 时消耗大量 ATP； ⑤活化钠泵→消耗大量 ATP ⑥抑制天冬氨酸转氨酶/苹果酸脱氢酶活性→抑制苹果酸-天冬 氨酸穿梭作用→ATP 生成↓
      • 影响神经细胞膜的功能
        • ①干扰膜上钠泵活性→影响离子分布 ②NH4+与 K+竞争入胞→ 胞外 K+浓度高
      • 对星形胶质细胞的影响
        • 增多的氨在星形胶质细胞内合成 Gln 时引起该细胞水肿
    • 假性神经递质学说
      • 正常情况
        • (1)去甲肾上腺素和多巴胺在维持脑干网状结构上行激动系统的唤醒功能中具有重要作用
        • (2)肠道内生成的芳香族氨基酸——苯丙氨酸和酪氨酸经脱羧酶作用分解为苯乙胺和酪胺→ 入肝并经单胺氧化酶分解解毒
      • 异常情况
        • (1) 假性神经递质的来源：肝功能严重障碍时，解毒功能降低 (酶活性↓、侧支循环)，大量 苯乙胺和酪胺入血，在脑内经脑干网状结构神经细胞内的 β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和羟 苯乙醇胺
        • (2)假性神经递质：苯乙醇氨和羟苯乙醇胺在化学结构上和去甲肾上腺 素和多巴胺(真性神经递质) 类似，有竞争作用， 但生理效应极弱
          • ①被神经元摄取后不能 维持脑干网状结构上行激动系统的唤醒作用→ 昏迷 ②取代多巴胺→运动协调性↓→扑翼样震颤
    • 血浆氨基酸失衡学说
      • 正常情况
        • (1)芳香族氨基酸(AAA)在肝脏代谢；支链氨基酸(BCAA)被肌肉/脂肪组织摄取利用(胰岛素 可以促进这一过程)
        • (2)血浆 BCAA:AAA=3~3.5
      • 异常情况
        • (1)血浆 BCAA:AAA 下降至 0.6~1.2
          • ①血浆 AAA ↑： a.肝细胞灭活激素能力↓→胰高血糖素↑更为明显→分解代谢↑→大量 AAA 由肝/肌肉释放入血 b.AAA 在肝脏的降解能力↓ c.AAA 在肝脏糖异生作用↓
          • ②血浆 BCAA ↓： a.胰岛素↑→促进 BCAA 被肌肉/脂肪组织摄取利用(主要机制) b.BCAA 的氨基通过转氨基作用参与氨的解毒→消耗大量 BCAA
        • (2)AAA 与肝昏迷
          • ①AAA ↑导致竞争性(与 BCAA) 透过 BBB 能力↑→入脑的苯丙氨酸、 酪氨酸 ↑ ②入脑后，高水平苯丙氨酸抑制酪氨酸羟化酶活性→正常递质生成 ↓ ③苯丙氨 酸、酪氨酸依次经氨基酸脱羧酶、β-羟化酶作用生成苯乙醇胺、羟苯乙醇胺→假性神经递质 ↑
        • (3)色氨酸的作用
          • 肝功能低下时游离色氨酸 ↑ →脑内 5-HT (抑制性递质)↑
    • γ-氨基丁酸(GABA)学说
      • 1. GABA ↑的原因：在肠道由 Glu 经脱羧酶作用生成的 GABA 不能在肝脏有效清除→血中 GABA ↑进而入脑(正常情况下 BBB 对 GABA 通透性小，但在某些情况下通透性↑)
      • 2. GABA 受体↑
      • 3. GABA 的毒性作用——既是突触后抑制递质， 又是突触前抑制递质
        • (1)GABA 通过使突触后膜 Cl－通透性 ↑→产生超极化→突触后抑制作用 (2)GABA 通过使突触前膜 Cl－通透性 ↑→产生去极化→突触前抑制作用
      • 4. 血氨↑可增强 GABA 能神经元的机制
        • (1)氨促进 GABA-A 受体复合物与配体的结合能力 (2)氨使星形胶质细胞对 GABA 的摄取↓、释放↑→突触间隙 GABA 水平↑ (3)上调线粒体外膜外周型苯二氮卓受体(PTBR)水平→促进线粒体孕烯醇酮合成→神经类固 醇类物质↑→GABA 的强激动剂
    • 其它神经毒物在肝性脑病发病中的作用
      • 神经毒质协同作用学说 ：锰、硫醇、脂肪酸、酚
    • 其它学说
      • 低钠血症、神经类固醇、氧化应激、炎症
  • 诱因
    • 1. 氮负荷增加
      • (1)外源性负荷过度：上消化道出血(门脉性肝硬化引起肝性脑病最常见诱因)、过量蛋白饮 食、输血 (2)内源性负荷过度：氮质血症、 碱中毒 (促进氨的生成和吸收)、便秘、感染 (最常见，可 加重肝损伤、分解代谢↑)
    • 2. 血脑屏障通透性增加：TNF-α 、IL-6 、高碳酸血症、脂肪酸、饮酒
    • 3. 脑的敏感性增高：使用镇静剂/止痛剂/麻醉剂、感染、缺氧、电解质紊乱
  • 防治的病理生理基础
    • 1. 防治诱因
    • 2. 降低肠道产氨： 如口服乳果糖、口服新霉素、限制高蛋白饮食
      • 口服乳果糖治疗肝性脑病的机制：在小肠内不被分解，大部分进入结肠，在细菌的作用下分解为乳酸、醋酸→ 降低肠腔 pH 值→减少氨的吸收、抑制细菌产氨；同时又可促进细菌 利用氨合成蛋白、促进排便(促进氨的排出)
    • 3. 促进氨的清除： 如服用左旋门冬氨酸鸟氨酸(LOLA)、锌等
    • 4. 服用影响神经传导的药物：如左旋多巴、氟马西尼
    • 5. 使用支链氨基酸制剂
    • 6. 肝移植
• 肝肾综合征
  • 概述
    • 定义
      • 肝肾综合征是肝脏疾病时的一种特殊肾损伤，是发展到后期患者全身和内脏动脉舒张而诱导肾脏血管收缩的结果
    • 特点
      • ①常发生于肝硬化合并腹水者，以血肌酐进行性升高为特点 ②48h 内给予抑制利 尿和白蛋白扩容处理后无效 ③不伴有休克、无肾毒性药物使用、无肾实质损伤 ④肾前性 氮质血症
    • 分型
      • 1 型——急性进展型：常伴多器官功能衰竭
      • 2 型——慢型： 病情稳定，但出现顽固性腹水
  • 发生机制
    • 1. 门脉高压/腹水/消化道出血→有效循环血量↓→肾小球有效滤过压↓
    • 2. 肾小管收缩和肾血流重分布： 交感神经张力↑ (门脉高压导致器官动脉扩张并降低全身血 管阻力)、RAAS 激活、 ADH 释放、激肽释放酶生成↓、内皮素↑、 假性神经递质