药理学

第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药：罗匹尼罗和普拉克索：均为非麦角生物碱类新型DA受体激动药，能选择性地激动D2类受体（特别是D2、D3受体），而对D1类受体几乎没有作用。

第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药

• 概念
  • 中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称
• 抗帕金森病药
  • 帕金森病发病机制简介
    • 帕金森病（PD）又称震颤麻痹，是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病，其典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和共济失调
    • 帕金森病发生的病生基础：黑质多巴胺神经元变性；路易小体形成
    • 帕金森病发病机制：脑内多巴胺系统功能不足
    • 脑内DA受体可分为D1~D5五个亚型，其中D1、D5为D1样受体，总体上起兴奋性作用；D2、D3、D4称为D2样受体，总体上起抑制性作用
    • 经典的抗帕金森病药主要包括拟多巴胺类药和抗胆碱药两类，前者通过直接补充DA前体物或抑制DA降解而产生作用；后者通过拮抗相对过高的胆碱能神经功能而缓解症状；其总体目标是恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态
  • 拟多巴胺类药
    • 多巴胺的前体药
      • 左旋多巴：由酪氨酸形成儿茶酚胺的中间产物，即DA的前体
        • 其作用特点为
          • 疗效与黑质-纹状体病损程度相关，轻症或较年轻患者疗效好，重症或年老体弱者疗效较差
          • 对肌肉僵直和运动困难的疗效好，对肌肉震颤的疗效差
          • 起效慢，用药2~3周出现体征改善，用药1~6月后疗效最强，随着用药时间的延长，本品的疗效逐渐下降，3~5年后疗效已不显著
        • 不良反应
          • 早期反应
            • 胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐，数周后能耐受，食欲减退
            • 心血管反应：出现直立性低血压
          • 长期反应
            • 运动多动症：异常动作舞蹈症的总称，也称运动障碍，出现手足、躯体和舌的不自主运动
            • 症状波动：出现症状快速波动，重则出现“开-关反应”
            • 精神症状：出现精神错乱
        • 药物相互作用：维生素B6、抗精神病药物、抗抑郁药
    • 左旋多巴的增效药
      • 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药
        • 卡比多巴：与L-DOPA组成的复方制剂称为心宁美，混合比例为1：4或1：10
        • 苄丝肼：又称羟苯丝肼、色拉肼，与L-DOPA组成的复方制剂美多巴，比例为1：4
      • MAO-B抑制药：司来吉兰
      • COMT抑制药：恩他卡朋、硝替卡朋、托卡朋
    • 多巴胺受体激动药
      • 溴隐亭：又称溴麦角隐亭、溴麦亭，与L-DOPA合用治疗PD取得较好疗效，能减少症状波动，不良反应较多，消化系统常见食欲减低、恶心、呕吐、便秘
      • 利舒脲
      • 罗匹尼罗和普拉克索：均为非麦角生物碱类新型DA受体激动药，能选择性地激动D2类受体（特别是D2、D3受体），而对D1类受体几乎没有作用
      • 阿扑吗啡
    • 促多巴胺释放药
      • 金刚烷胺：又称金刚烷，增加多巴胺合成、释放和减少多巴胺重摄取、较弱的抗胆碱作用等，表现出多巴胺受体激动药的作用
  • 抗胆碱药
    • 苯海索：通过拮抗胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中ACh的作用，临床上主要用于早期轻症患者、不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者、抗精神病药所致的帕金森综合征
    • 苯扎托品
• 治疗阿尔兹海默病药
  • 阿尔兹海默病发病机制
    • 阿尔兹海默病是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，表现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响，疾病主要累及前脑基底、海马及大脑皮质
    • AD的病理改变：AD的镜下病理改变是纤维斑块缠结、神经炎症、神经元丢失为主要特点
    • AD的发病机制假说：胆碱酯能学说（AD的经典假说）、Aβ假说（近25年的主要观点）、AD炎性假说（新兴理论，仍待验证）、神经毒性假说（谷氨酸的过度激活）
  • 胆碱酯酶抑制药
    • 他克林：美国FDA批准的第一个治疗AD的药物，为第一代可逆性中枢AChE抑制药，因有严重不良反应，特别是肝毒性，现已撤市
    • 多奈哌齐：为第二代可逆性中枢AChE抑制药，用于轻至中度AD患者
    • 利斯的明：卡巴拉汀，属于第二代AChE抑制药
    • 加兰他敏：属于第二代AChE抑制药
    • 石杉碱甲
  • NMDA受体非竞争性拮抗药
    • 美金刚：属于第三代药物，是使用依赖性的NMDA受体非竞争性拮抗药，用于中度至重度的老年痴呆症患者
  • AD治疗药物的新进展
    • 九期一：甘露特纳胶囊
      • 可明显改善轻、中AD患者认知功能障碍
      • 中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的AD治疗新药